Вилдаглиптин (Vildagliptin)

Механизм действия. Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), улучшающим гликемический контроль. Ингибирование вилдаглиптином ДПП-4 приводит к увеличению базального и постпрандиального эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид 1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид).

Фармакодинамические эффекты. При применении вилдаглиптина в дозе 50–100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа отмечается улучшение функции β-клеток поджелудочной железы. Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения; так у лиц без СД 2 типа (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы. Повышая концентрацию эндогенного ГПП-1, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности. Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови. Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечается снижение концентрации липидов в плазме крови после приема пищи; этот эффект не связан с его действием на ГПП-1 или ГИП и улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы. Известно, что повышение концентрации ГПП-1 может приводить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

Клинические данные. При применении вилдаглиптина у 5795 пациентов с СД 2 типа в течение 52 недель в монотерапии или в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионом или инсулином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы крови натощак. При применении комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве начальной терапии у пациентов с СД 2 типа в течение 24 недель отмечалось дозозависимое снижение концентрации HbA1c в сравнении с монотерапией данными препаратами. Случаи развития гипогликемии были минимальны в обеих группах терапии. При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 6 месяцев у пациентов с СД 2 типа с нарушением функции почек средней (СКФ ≥30, <50 мл/мин/1,73 м²) или тяжелой (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) степени отмечалось клинически значимое снижение концентрации HbA1c по сравнению с плацебо. При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с/без метформина и инсулином (средняя доза 41 ЕД/сут) было продемонстрировано снижение показателя HbA1c на 0,77% от исходного среднего значения 8,8% со статистически достоверной разницей с плацебо 0,72%. Частота гипогликемии в группе вилдаглиптина сравнима с таковой в группе плацебо. При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином (≥1500 мг/сут) и глимепиридом (≥4 мг/сут) было показано статистически значимое снижение уровня HbA1c на 0,76% от исходного среднего значения 8,8%.

Фармакотерапевтическая группа: гипогликемическое средство для перорального применения, ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). [1][2]

Всасывание. При приеме внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, его максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,75 часа после приема. При одновременном приеме с пищей скорость абсорбции вилдаглиптина снижается незначительно: отмечается уменьшение Cmax на 19% и увеличение времени её достижения до 2,5 часов. Однако прием пищи не оказывает влияния на степень абсорбции и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Вилдаглиптин быстро всасывается, абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет 85%. Cmax и AUC в терапевтическом диапазоне доз увеличиваются примерно пропорционально дозе.

Распределение. Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкая (9,3%). Вилдаглиптин распределяется равномерно между плазмой крови и эритроцитами. Распределение вилдаглиптина происходит, предположительно, экстраваскулярно; объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения (Vss) составляет 71 л.

Биотрансформация. Основным путем выведения вилдаглиптина является биотрансформация. В организме человека 69% дозы препарата подвергается биотрансформации. Основной метаболит — LAY151 (57% дозы) — фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-компонента. Около 4% дозы препарата подвергаются амидному гидролизу. В доклинических исследованиях отмечается положительное влияние ДПП-4 на гидролиз вилдаглиптина. Вилдаглиптин метаболизируется без участия изоферментов цитохрома Р450. Вилдаглиптин не является субстратом изоферментов CYP, не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. При одновременном применении вилдаглиптин также не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.

Выведение. После приема препарата внутрь около 85% дозы выводится почками и 15% — через кишечник. Почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23%. При внутривенном введении средний период полувыведения достигает 2 часов; общий плазменный клиренс и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Период полувыведения (T½) после приема внутрь составляет около 3 часов, независимо от дозы.

Фармакокинетика в особых случаях

• Пол, индекс массы тела и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.
• Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести (6–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного применения препарата отмечается снижение биодоступности вилдаглиптина на 20% и 8% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (10–12 баллов по шкале Чайлд-Пью) биодоступность вилдаглиптина повышается на 22%. Увеличение или уменьшение максимальной биодоступности вилдаглиптина, не превышающее 30%, не является клинически значимым. Корреляции между степенью тяжести нарушений функции печени и биодоступностью препарата не выявлено.
• Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению со здоровыми добровольцами в 1,4; 1,7 и 2 раза соответственно. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1,6; 3,2 и 7,3 раза, а метаболита BQS867 — в 1,4; 2,7 и 7,3 раза у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степеней соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией ХБП указывают на то, что показатели данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Концентрация метаболита LAY151 у пациентов с терминальной стадией ХБП увеличивалась в 2–3 раза по сравнению с концентрацией у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (через 4 часа после однократного приема составляет 3% при длительности процедуры более 3–4 часов).
• Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). У здоровых пожилых людей (≥70 лет) общее воздействие вилдаглиптина (100 мг один раз в сутки) увеличивалось на 32%, при этом пиковая концентрация в плазме крови увеличивалась на 18% по сравнению с молодыми здоровыми людьми (18–40 лет). Тем не менее эти изменения не считаются клинически значимыми. Ингибирование ДПП-4 вилдаглиптином не зависит от возраста пациента в пределах исследованных возрастных групп.
• Дети. Фармакокинетические особенности вилдаглиптина у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Все показания — у взрослых пациентов, в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями.

• Гиперчувствительность к вилдаглиптину.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз с комой или без таковой; лактоацидоз (в том числе в анамнезе). Диабетический кетоацидоз должен корректироваться инсулинотерапией.
• Нарушения функции печени, включая пациентов с повышенной активностью «печеночных» ферментов (АЛТ или АСТ в 3 и более раз выше верхней границы нормы — 3×ВГН).
• Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA (ввиду отсутствия данных клинических исследований).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет. [1][2]

• ХСН III ФК по классификации NYHA (ограниченные данные, окончательный вывод не сделан).
• Терминальная стадия хронической болезни почек у пациентов на гемодиализе (ограниченный опыт применения).
• Острый панкреатит в анамнезе.
• Совместное применение с производными сульфонилмочевины (риск гипогликемии; при необходимости — снижение дозы сульфонилмочевины).

Беременность. Достаточных данных по применению вилдаглиптина у беременных нет, в связи с чем препарат противопоказан во время беременности. В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность при применении в высоких дозах; потенциальный риск для человека неизвестен. [1][2]

Лактация. Вилдаглиптин противопоказан в период грудного вскармливания, поскольку неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко у человека. [1][2]

В доклинических исследованиях при применении в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые для человека, препарат не вызывал нарушений фертильности. [2]

Клинические данные о влиянии вилдаглиптина на фертильность человека в источниках не представлены.

Общие принципы

• Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости. Максимальная суточная доза — 100 мг.
• Вилдаглиптин принимают внутрь независимо от приема пищи.
• Дозу 50 мг/сут следует принимать 1 раз в день утром; дозу 100 мг/сут следует делить на 2 приема — по 50 мг утром и вечером. В случае пропуска приема препарата следует принять пропущенную дозу как можно скорее; следует избегать приема удвоенной дозы в один день.
• Таблетки: линия разлома (риска) не предназначена для разделения таблетки. [2]

Капсулы 50 мг, таблетки 50 мг (взрослые старше 18 лет)

• Монотерапия или комбинация с метформином, тиазолидиндионом или инсулином (с метформином или без): рекомендуемая доза — 50 мг или 100 мг в сутки.
• Двойная комбинированная терапия с производными сульфонилмочевины: рекомендуемая доза — 50 мг 1 раз в сутки утром. Эффективность дозы 100 мг в сутки в данной популяции сходна с дозой 50 мг в сутки.
• Тройная комбинированная терапия (вилдаглиптин + производные сульфонилмочевины + метформин): рекомендуемая доза — 100 мг в сутки.
• Если цели гликемического контроля не достигнуты на фоне максимальной суточной дозы 100 мг, следует рассмотреть возможность добавления к терапии других гипогликемических препаратов (метформин, производные сульфонилмочевины, тиазолидиндион или инсулин).

Особые режимы дозирования

• Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²) и средней степени с СКФ 50–60 мл/мин/1,73 м² коррекции дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней степени (СКФ 30–50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), включая терминальную стадию ХБП у пациентов на гемодиализе, препарат следует применять в дозе 50 мг 1 раз в сутки.
• Нарушение функции печени. Вилдаглиптин противопоказан при нарушениях функции печени (см. раздел 14).
• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекция дозы не требуется.
• Дети и подростки до 18 лет. Применение противопоказано (капсулы) [1]; эффективность и безопасность не установлены (таблетки) [2].

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Большинство нежелательных реакций при монотерапии или комбинированной терапии были слабо выражены, имели временный характер и не требовали отмены терапии. Корреляции между частотой НР и возрастом, полом, этнической принадлежностью, продолжительностью применения или режимом дозирования не выявлено. Ангионевротический отек: частота ≥1/10000, <1/1000 (редко); чаще при комбинации с ингибиторами АПФ; в большинстве случаев — средней степени тяжести, разрешался самостоятельно в ходе продолжения терапии. Нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения — редко; в большинстве случаев разрешались самостоятельно после прекращения терапии.

Симптомы. Вилдаглиптин хорошо переносится при применении в дозе до 200 мг/сут. При применении в дозе 400 мг/сут может наблюдаться боль в мышцах, редко — легкие и транзиторные парестезии, лихорадка, отёки и транзиторное повышение активности липазы (выше ВГН в 2 раза). При увеличении дозы вилдаглиптина до 600 мг/сут возможно развитие отёков конечностей, сопровождающихся парестезиями и повышением активности креатинфосфокиназы, С-реактивного белка и миоглобина, активности АСТ. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей обратимы после прекращения применения препарата.

Лечение. Специфический антидот не известен. Выведение препарата из организма с помощью диализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.

Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов CYP450, а также не ингибирует и не индуцирует их, взаимодействие вилдаглиптина с препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами CYP450, маловероятно.

Производные сульфонилмочевины. Совместное применение вилдаглиптина и производных сульфонилмочевины повышает риск развития гипогликемии. Рекомендация: при необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы производных сульфонилмочевины с целью минимизировать риск развития гипогликемии.

Ингибиторы АПФ. Частота развития ангионевротического отека была выше при одновременном применении вилдаглиптина с ингибиторами АПФ (при этом сходна с таковой в контрольной группе). В большинстве случаев ангионевротический отёк был средней степени тяжести и разрешался самостоятельно. Рекомендация: применять с осторожностью; при развитии ангионевротического отёка — оценить возможность отмены одного из препаратов.

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики, глюкокортикостероиды, препараты гормонов щитовидной железы, симпатомиметики. Данные препараты могут снижать гипогликемическое действие вилдаглиптина, как и других пероральных противодиабетических препаратов. Рекомендация: при совместном применении — усиленный мониторинг гликемии; при необходимости — коррекция дозы вилдаглиптина.

Препараты с узким терапевтическим диапазоном: амлодипин, дигоксин, рамиприл, симвастатин, валсартан, варфарин. Клинически значимого взаимодействия вилдаглиптина с данными препаратами не установлено.

Гипогликемические препараты — метформин, глибенкламид, пиоглитазон. Клинически значимого взаимодействия не установлено.

Инсулинотерапия. При необходимости инсулинотерапии вилдаглиптин применяют только в комбинации с инсулином. Препарат противопоказан у пациентов с СД 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Сердечная недостаточность. Данные о применении вилдаглиптина у пациентов с ХСН III ФК по классификации NYHA ограничены и не позволяют сделать окончательный вывод; рекомендуется применять с осторожностью. Не рекомендуется применение у пациентов с ХСН IV ФК.

Нарушение функции почек. Опыт применения у пациентов с терминальной стадией ХБП на гемодиализе ограничен; рекомендуется применять с осторожностью. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени — снижение дозы до 50 мг 1 раз в сутки.

Нарушения функции печени. В редких случаях при применении вилдаглиптина отмечалось повышение активности аминотрансфераз (как правило, без клинических проявлений). Перед применением, а также регулярно в ходе первого года применения (1 раз в 3 месяца) рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. При выявлении повышения активности аминотрансфераз — провести повторное исследование для подтверждения результата, затем регулярно — до нормализации. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено повторным исследованием — препарат отменить. При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени — немедленно прекратить терапию; после нормализации показателей функции печени лечение возобновлять нельзя.

Гипогликемия. Известно, что производные сульфонилмочевины могут провоцировать развитие гипогликемии. При совместном применении вилдаглиптина с производными сульфонилмочевины существует риск гипогликемии. При необходимости — снижение дозы сульфонилмочевины.

Острый панкреатит. Применение вилдаглиптина связано с риском развития острого панкреатита. Следует проинформировать пациента о симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит — отменить вилдаглиптин. Не возобновлять терапию при подтвержденном панкреатите. У пациентов с острым панкреатитом в анамнезе — применять с осторожностью.

Исследования влияния вилдаглиптина на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводились. При развитии головокружения на фоне применения препарата пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами. [1][2]

Таблетки (Вилдаглитаб): вследствие возможного развития головокружения препарат может оказать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. [2]