Бримонидин (Brimonidine)

• 1.2.2 Альфа-адреномиметики
• 11.3 Офтальмологические средства

Механизм действия. Бримонидин — агонист альфа₂-адренергических рецепторов. Его сродство к альфа₂-адренергическим рецепторам в 1000 раз превышает сродство к альфа₁-адренергическим рецепторам, что определяет высокую селективность действия [1]. В офтальмологических лекарственных формах бримонидин характеризуется как селективный (относительно селективный) альфа₂-адреномиметик, оказывающий стимулирующее действие на альфа₂-адренорецепторы [2,3,4,5,6].

• Офтальмологическое действие. Гипотензивное действие бримонидина в отношении внутриглазного давления (ВГД) обеспечивается двойным механизмом: снижением образования (синтеза) внутриглазной жидкости и повышением её оттока по увеосклеральному пути [2,3,4,5,6]. Максимальное снижение ВГД достигается через 2 часа после инстилляции [2,3,4,5,6]. При инстилляции раствора бримонидина 2 мг/мл снижение внутриглазного давления составляет 10–12 мм рт. ст., длительность действия — 12 часов [6].
• Дерматологическое действие. Нанесение на кожу лица высокоселективного агониста альфа₂-адренергических рецепторов приводит к уменьшению эритемы за счёт прямой вазоконстрикции мелких кровеносных сосудов дермы [1].

Клиническая эффективность и безопасность у детей. В 3-месячном исследовании фазы III у детей в возрасте 2–7 лет с глаукомой и недостаточным контролем заболевания при применении β-адреноблокаторов отмечали высокую частоту возникновения сонливости (55 %) при применении 0,2 % бримонидина в качестве дополнительной терапии. Сонливость была сильно выражена у 8 % детей и являлась причиной прекращения лечения в 13 % случаев. Частота сонливости снижалась с увеличением возраста и была минимальной у 7-летних детей (25 %), но в большей степени определялась массой тела: сонливость чаще отмечалась у детей с массой тела ≤ 20 кг (63 %) по сравнению с детьми с массой > 20 кг (25 %) [2,3,4,5].

Системное действие. У некоторых пациентов бримонидин способен вызывать клинически незначимое снижение артериального давления [1]; препараты группы альфа₂-адреномиметиков способны снижать артериальное давление и частоту сердечных сокращений [2,3,4,5]. В клинических исследованиях 0,2 % бримонидин оказывал минимальное влияние на артериальное давление и частоту сердечных сокращений [3,5].

Всасывание. После глазного применения 0,1 % или 0,2 % раствора максимальные концентрации в плазме крови достигались в течение 0,5–2,5 часов и снижались с периодом системного полувыведения приблизительно в 2 часа [2,4,5]. При инстилляции глазных капель максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 0,5–2,5 ч, период полувыведения (T₁/₂) составляет около 2 ч [3,6]. После применения 2 мг/мл раствора глазных капель дважды в сутки на протяжении 10 дней среднее значение максимальной концентрации в плазме крови остаётся низким (в среднем 0,06 нг/мл) [6]. Системное всасывание бримонидина при местном применении замедлено [2,4,6]. При ежедневном однократном нанесении геля на кожу лица в течение 29 дней у 24 взрослых пациентов с эритемой лица при розацеа накопления препарата в плазме крови не наблюдалось [1].

Распределение. Связывание бримонидина с белками не изучалось [2,4,5]. Связь с белками плазмы крови при местном применении составляет 29 %; бримонидин обратимо связывается с меланином [6]. Концентрации бримонидина в радужной оболочке, ресничном теле и сетчатке после двух недель закапывания в глаза в 3–17 раз превышали данные показатели после закапывания одной дозы препарата [2,4,6]. Бримонидин проникает через плацентарный барьер и в незначительном количестве содержится в плазме крови плода [2,3,4,5].

Биотрансформация. У человека бримонидин экстенсивно (обширно) метаболизируется печенью [1,2,3,4,5,6].

Элиминация. Выведение с мочой является основным способом выведения бримонидина и его метаболитов [2,4,5]. Около 87 % принятой перорально радиоактивной дозы бримонидина выводилось в течение 120 часов; 74 % дозы обнаруживалось в моче [2,4,5]. Бримонидин и его метаболиты выводятся преимущественно через почки [1,3,6].

Особые группы пациентов.

• Максимальная концентрация и период полувыведения бримонидина были сходными у пожилых пациентов (65 лет и старше) и более молодых пациентов взрослой популяции, что демонстрирует отсутствие значимого влияния возраста на системное всасывание и выведение бримонидина [2,3,4,5,6].
• Фармакокинетику бримонидина у пациентов с нарушением функции печени или почек не изучали [2,3,4,5,6].

• Гиперчувствительность к бримонидину [1,2,3,4,5,6].
• Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), например селегилином или моклобемидом [1,2,3,4,5,6].
• Одновременное применение с трициклическими (имипрамин) и тетрациклическими (мапротилин, миансерин, миртазапин) антидепрессантами, оказывающими влияние на норадренергическую передачу [1,2,4,6].
• Детский возраст до 2 лет [1,2,3,5,6].
• Детский возраст от 2 до 18 лет — для геля для наружного применения (безопасность и эффективность для данной возрастной категории не установлены) [1].
• Период грудного вскармливания (лактация) [2,3,4,5].

• Беременность [1].
• Нарушение функции печени и почек [1,2,3,4,5,6]; почечная недостаточность с клиренсом креатинина ниже 40 мл/мин [2,4,6].
• Одновременная терапия гипотензивными препаратами и (или) сердечными гликозидами [2,4,6].
• Депрессия [2,3,4,5,6].
• Ортостатическая артериальная гипотензия [2,3,4,5,6].
• Сердечная недостаточность [2,3,4,5,6].
• Недостаточность мозгового кровообращения [2,3,4,5,6].
• Синдром Рейно [2,3,4,5,6].
• Облитерирующий тромбангиит [2,3,4,5,6].
• Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания, нестабильное и неконтролируемое течение сосудистых заболеваний [3,5].
• Дети в возрасте от 2 до 7 лет [2,4,6].

Беременность. Данные о применении бримонидина при беременности ограничены или отсутствуют. В доклинических исследованиях не выявлено влияния на репродуктивную функцию; в исследованиях на животных местное применение бримонидина не приводило к нарушению внутриутробного развития [2,3,4,5,6]. Установлено, что бримонидин проникает через плацентарный барьер и в незначительном количестве содержится в плазме крови плода; повреждающего действия на плод не установлено [2,3,4,5]. Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось; безопасность применения в период беременности у человека не определена [2,3,4,5,6]. В период беременности бримонидин следует использовать крайне осторожно, только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода [2,3,4,5,6]. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения геля для наружного применения во время беременности [1].

Лактация. В исследованиях на животных установлено, что бримонидина тартрат проникает в грудное молоко [2,3,4,5]. Точных данных о проникновении бримонидина в грудное молоко при местном применении нет, однако риск не может быть исключён полностью [2,4,6]. Неизвестно, проникают ли бримонидин и его метаболиты в грудное молоко; в связи с этим невозможно исключить риск для новорождённых и грудных детей [1]. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить [2,3,4,6]; применение противопоказано в период грудного вскармливания [5]. Решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата должно быть принято с учётом важности применения препарата для матери [1].

В доклинических исследованиях влияния бримонидина на репродуктивную функцию не выявлено [2,3,4,5]. Исследования репродуктивной токсичности на животных не выявили прямых или косвенных неблагоприятных эффектов [1]. Данные о влиянии бримонидина на фертильность у человека в источниках отсутствуют.

Гель для наружного применения 0,5 % (взрослые) [1]: небольшое количество геля тонким слоем наносят на кожу каждой из 5 зон лица (лоб, подбородок, нос, щёки) 1 раз в сутки при наличии эритемы. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 1 г (что примерно соответствует размеру 5 спичечных головок). Лечение следует начинать с небольшого количества геля (меньше максимальной суточной дозы) продолжительностью не менее одной недели; далее количество наносимого препарата может постепенно увеличиваться в зависимости от переносимости и эффективности лечения. Только для наружного применения; гель следует наносить только на лицо, распределяя равномерно тонким слоем, избегая попадания препарата в глаза, на веки, губы, рот и слизистую оболочку носа. После применения препарата необходимо вымыть руки.

Капли глазные 1 мг/мл и 1,5 мг/мл (взрослые и дети с 2 лет) [2,3,4,5]: в конъюнктивальный мешок поражённого глаза по 1 капле 3 раза в сутки с интервалом между введениями около 8 часов. Режим дозирования у детей в возрасте от 2 лет аналогичен таковому у взрослых.

Капли глазные 2 мг/мл (взрослые и дети от 2 до 18 лет) [6]: по 1 капле 2 раза в сутки с интервалом между введениями 12 часов. Режим дозирования для детей от 2 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых. Продолжительность лечения определяется врачом.

Способ применения глазных капель [2,3,4,5,6]: для местного применения в виде инстилляций в конъюнктивальный мешок (конъюнктивальную полость) поражённого глаза. Для снижения системной экспозиции сразу после закапывания рекомендуется надавить на область слёзного мешка у внутреннего угла глаза (закрывая слёзную точку) в течение 1 минуты. Бримонидин можно применять с другими офтальмологическими препаратами с целью снижения внутриглазного давления; при использовании двух и более препаратов необходимо делать 5-минутный перерыв между инстилляциями. При применении препарата совместно с мазями мази необходимо применять в последнюю очередь [3,5,6].

Особые группы пациентов.

• Коррекции дозы при лечении пациентов пожилого возраста не требуется [2,4,6].
• Применение у пациентов с нарушением функции печени или почек не изучали; лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью [2,3,4,5,6].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Дети. У детей (в том числе у новорождённых и грудных детей) при применении глазных капель бримонидина отмечены: апноэ, брадикардия, снижение артериального давления, гипотермия, мышечная гипотония, бледность, сонливость, снижение внимания [2,3,4,5,6]. Отдельные серьёзные нежелательные реакции — кома, летаргия и угнетение дыхания у новорождённого и грудного ребёнка, то есть в возрасте, в котором использование препарата не одобрено, — отмечались при применении препарата в концентрации 0,2 % [2,4].

Профиль безопасности геля для наружного применения. Наиболее частые нежелательные реакции — покраснение, зуд, приливы и ощущение жжения кожи — были отмечены у пациентов в 1,2–3,3 % случаев при проведении клинических исследований; как правило, это были реакции лёгкой или средней степени тяжести, не приводившие к прекращению лечения. Случаи обострения симптомов розацеа отмечены у 16 % пациентов [1].

Профиль безопасности глазных капель. Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции со стороны органа зрения — аллергический конъюнктивит, гиперемия конъюнктивы, зуд слизистой оболочки глаз и кожи век. Большинство нежелательных реакций имели быстропроходящий характер и лёгкую степень тяжести. По данным клинических исследований симптомы аллергических реакций со стороны глаз наблюдались в 12,7 % случаев (являясь причиной прекращения лечения в 11,5 % случаев), при этом у большинства пациентов они проявлялись через 3–6 месяцев применения препарата [2,3,4,5,6].

Симптомы. Симптомы передозировки при местном применении представлены ранее отмеченными нежелательными реакциями [2,3,4,5,6]. Информация о передозировке бримонидином при наружном применении геля у взрослых пациентов отсутствует [1].

Сообщений о случаях передозировки у взрослых при случайном проглатывании достаточно мало; зарегистрирована одна нежелательная реакция, связанная со снижением артериального давления, при этом при развитии артериальной гипотензии впоследствии отмечалась рикошетная гипертензия [2,3,4,5,6].

При случайном приёме препарата внутрь возможны следующие симптомы: угнетение центральной нервной системы, сонливость, угнетение и потеря сознания, снижение артериального давления (гипотензия), брадикардия, снижение температуры тела (гипотермия), цианоз кожных покровов, апноэ, астения, рвота, судороги, аритмия, миоз [2,3,4,5,6]; слабость, заторможенность, гипотония, угнетение дыхания [1].

Дети. Симптомы передозировки бримонидином наблюдались при лечении врождённой глаукомы или случайном приёме внутрь у детей младшего возраста (2–7 лет): потеря сознания, заторможенность, сонливость, гипотензия, гипотония, брадикардия, гипотермия, цианоз, бледность, угнетение дыхания и апноэ [2,4,5,6]. В ходе клинического исследования геля отмечено 2 случая серьёзных нежелательных явлений, вызванных случайным проглатыванием препарата детьми младшего возраста; наблюдаемые симптомы соответствовали известным симптомам передозировки агонистов альфа₂-адренорецепторов и в течение 24 часов полностью исчезли [1].

Лечение. При выявлении симптомов передозировки при случайном проглатывании необходимо проведение симптоматической и поддерживающей терапии, контроль проходимости дыхательных путей [1,2,3,4,5,6]. В случае развития передозировки у детей может быть необходима интенсивная терапия с применением интубации [2,3,4,5,6]. Полное купирование симптомов передозировки бримонидином во всех сообщённых случаях происходило в течение 6–24 часов [2,3,4,5,6].

Специальных исследований по изучению взаимодействия бримонидина с другими лекарственными препаратами не проводилось [1,2,3,4,5,6].

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). Бримонидин противопоказан пациентам, принимающим ингибиторы МАО [1,2,3,4,5,6]. Ингибиторы МАО могут теоретически препятствовать усвоению бримонидина и потенциально приводить к увеличению системных побочных действий, таких как гипотензия, а также оказывать влияние на метаболический процесс и усвоение циркулирующих аминов [1]. Рекомендация: не назначать бримонидин пациентам, получающим ингибиторы МАО. При необходимости назначения бримонидина терапию ингибитором МАО следует завершить с соблюдением рекомендованного периода отмены.

Трициклические и тетрациклические антидепрессанты. Бримонидин противопоказан пациентам, принимающим трициклические или тетрациклические антидепрессанты (в том числе миансерин) [1,2,4,6]. В связи с известным уменьшением выраженности гипотензивного эффекта клонидина (альфа₂-адреномиметик) при совместном применении с трициклическими антидепрессантами нельзя исключить возможного снижения эффективности бримонидина при сопутствующем лечении трициклическими антидепрессантами. С осторожностью следует применять бримонидин с трициклическими антидепрессантами, которые могут оказывать влияние на метаболизм аминов и их распределение в сосудистом русле [2,3,4,5].

Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему. При одновременном применении следует учитывать возможность усиления эффекта лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему (алкоголь, барбитураты, производные опия, седативные препараты, общие анестетики) [2,3,4,5]. Необходимо учитывать возможность добавочного или потенцирующего действия при совместном применении бримонидина с веществами, угнетающими центральную нервную систему [1]. Бримонидин в концентрации 2 мг/мл может усиливать действие веществ, влияющих на центральную нервную систему (алкоголь, барбитураты, опиоиды, седативные препараты и анестетики) [6]. Рекомендация: при совместном назначении предупредить пациента о возможном усилении сонливости и заторможенности, воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами; при необходимости рассмотреть снижение дозы средства, угнетающего центральную нервную систему.

Антигипертензивные лекарственные средства и сердечные гликозиды. Учитывая способность препаратов группы альфа-адреномиметиков снижать артериальное давление и частоту сердечных сокращений, с осторожностью следует одновременно применять гипотензивные лекарственные препараты и сердечные гликозиды [2,3,4,5,6]. У некоторых пациентов бримонидин способен вызывать клинически незначимое снижение артериального давления, поэтому следует соблюдать осторожность при применении гипотензивных средств и/или сердечных гликозидов одновременно с препаратом [1].

Лекарственные средства, влияющие на метаболизм и захват биогенных аминов. Следует проявлять осторожность в случае приёма препаратов, способных воздействовать на всасывание в кровь и метаболизм адреналина, норадреналина и других так называемых биогенных аминов (хлорпромазин, метилфенидат, резерпин) [1,2,4,6].

Агонисты и антагонисты адренорецепторов системного действия. При одновременном системном введении агонистов или антагонистов адренорецепторов (например, изопреналина или празозина) в первый раз, а также при изменении дозы этих одновременно вводимых системных препаратов (независимо от способа их введения) могут возникать взаимодействия с агонистами альфа-адренорецепторов или воздействия на их эффекты [1,2,4,6]. Одновременное применение с системными агонистами альфа-адренергических рецепторов может усиливать побочные эффекты данного класса лекарственных препаратов у пациентов с тяжёлыми или неконтролируемыми, или нестабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также у пациентов с депрессией, недостаточностью мозгового или коронарного кровообращения, болезнью Рейно, ортостатической гипотензией, облитерирующими тромбоангиитами, склеродермией или синдромом Шегрена [1]. Рекомендация: соблюдать осторожность в начале лечения и при изменении дозы совместно назначаемых системных препаратов; у пациентов групп риска оценивать гемодинамические показатели.

Другие офтальмологические препараты, снижающие внутриглазное давление. Бримонидин можно применять с другими офтальмологическими препаратами с целью снижения внутриглазного давления; при использовании двух и более препаратов необходимо делать 5-минутный перерыв между инстилляциями [2,3,4,5,6]. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бримонидина или изменении его дозы при лечении офтальмологических заболеваний [1].

Применение геля на изменённой коже. Гель не следует наносить на раздражённую кожу (в том числе после проведения лазерной терапии) или открытые раны, на область вокруг глаз. В случае выраженного раздражения или аллергии необходимо прервать лечение [1].

Совместное применение с другими средствами при розацеа. Гель возможно использовать совместно с другими лекарственными препаратами, применяемыми для лечения воспалительных элементов при розацеа, и косметическими средствами; они могут быть нанесены на кожу только после высыхания геля, а не непосредственно перед ним [1].

Эритема и приливы. Действие геля начинает ослабевать через несколько часов после нанесения. У некоторых пациентов было описано возобновление эритемы и приливов в более тяжёлой форме, чем наблюдалось до лечения; большинство таких случаев отмечалось в течение первых 2 недель после начала лечения. Время начала развития приливов варьировало от 30 минут до нескольких часов после нанесения геля. В большинстве случаев эритема и приливы проходили после отмены препарата. В случае усугубления эритемы применение геля следует приостановить; симптоматические меры (охлаждающие примочки, приём нестероидных противовоспалительных и антигистаминных препаратов) могут облегчить симптомы. После временного перерыва возобновление применения необходимо начинать с пробного нанесения препарата на небольшой участок кожи лица не менее чем за 1 день до перехода к лечению с нанесением на всю поверхность кожи лица [1].

Соблюдение дозы и частоты нанесения геля. Следует строго соблюдать рекомендованную дозу и частоту нанесения — один раз в день, очень тонким слоем. Необходимо избегать увеличения максимальной суточной дозы и/или частоты применения, так как безопасность повышенных суточных доз или многократного ежедневного применения не установлена [1].

Заболевания, обусловленные сосудистой недостаточностью. Бримонидин может усиливать тяжесть течения заболеваний, обусловленных сосудистой недостаточностью. Его следует с осторожностью применять у пациентов с депрессией, ортостатической гипотензией, сердечной недостаточностью и недостаточностью мозгового кровообращения, синдромом Рейно, облитерирующим тромбангиитом [3,5]. Хотя 0,2 % бримонидин в клинических исследованиях оказывал минимальное влияние на артериальное давление и частоту сердечных сокращений, при лечении пациентов с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также пациентов с нестабильным и неконтролируемым течением сосудистых заболеваний необходимо соблюдать осторожность [3,5].

Аллергические реакции и внутриглазное давление. При развитии аллергических реакций необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу [3,5]. Возможно повышение внутриглазного давления в случае развития реакций замедленной гиперчувствительности [2,3,4,5,6].

Риск бактериального кератита и контаминации флакона. Сообщалось о случаях бактериального кератита при использовании непреднамеренно контаминированных многодозовых флаконов офтальмологических средств для местного применения у пациентов с сопутствующим заболеванием роговицы или сопутствующим поражением роговицы и конъюнктивы. При неправильном обращении или если наконечник флакона соприкасается с глазом или окружающими глаз структурами, офтальмологические препараты могут инфицироваться бактериями, вызывающими глазные инфекции; использование инфицированного раствора может привести к серьёзному повреждению глаза с последующей потерей зрения. Не использовать раствор после истечения срока годности, указанного на флаконе. Если была перенесена офтальмологическая операция или возникло сопутствующее глазное заболевание (например, травма или инфекция), следует немедленно проконсультироваться с врачом относительно продолжения использования данного многодозового флакона [2,3,4,5,6].

Применение у детей. У детей в возрасте от 2 до 7 лет при применении бримонидина возможно возникновение сонливости, что может явиться причиной прекращения лечения. Следует осуществлять тщательный контроль состояния пациента в связи с высокой частотой случаев сонливости. Частота сонливости может снижаться с увеличением возраста, но в большей степени определяется массой тела: у детей с массой ≤ 20 кг сонливость может чаще отмечаться по сравнению с детьми с массой > 20 кг. Необходимы тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациентов в возрасте от 2 до 7 лет, особенно с массой тела до 20 кг [2,3,4,5,6].

Капли глазные. Бримонидин в лекарственной форме капли глазные оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: препарат может вызывать состояние усталости или сонливость, снижение чёткости зрения, особенно ночью или в условиях недостаточной освещённости, поэтому в период лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами [2,4,6]. Применение препарата может сопровождаться эпизодами слабости и сонливости у некоторых пациентов; если работа пациента связана с потенциально опасными видами деятельности, вождением автотранспортных средств, его необходимо заранее предупредить о возможном снижении концентрации внимания и скорости психомоторных реакций и рекомендовать воздержаться от этих видов деятельности [3,5].

Гель для наружного применения не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортом или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1].