Азтреонам (Aztreonam)

Механизм действия. Азтреонам — синтетический моноциклический бета-лактамный антибиотик (монобактам) для парентерального применения. Структурно отличается от других бета-лактамных антибиотиков (пенициллинов, цефалоспоринов). Ядром молекулы является альфа-метил-3-амино-монобактамная кислота. Подавляет синтез клеточной стенки бактерий, действует бактерицидно. Связывается с транспептидазами (пенициллин-связывающими белками) чувствительных бактерий и нарушает завершающие этапы синтеза клеточной стенки, что сопровождается филаментацией и лизисом клеток. Обладает высоким сродством к пенициллин-связывающему белку 3 [1,2,3,4].

Фармакодинамические эффекты. Высокоустойчив к бета-лактамазам (в том числе к пенициллиназам и цефалоспориназам) грамотрицательных бактерий. Обладает мощной и специфической активностью in vitro в отношении грамотрицательных аэробных возбудителей, включая Pseudomonas aeruginosa. Бактерицидное действие проявляется в широком интервале значений pH и в анаэробных условиях [1,3,4]. Активен в отношении следующих микроорганизмов как in vitro, так и in vivo: Citrobacter spp., включая Citrobacter freundii; Enterobacter spp., включая Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Haemophilus influenzae (включая ампициллин-устойчивые и другие пенициллиназопродуцирующие штаммы); Klebsiella oxytoca; Klebsiella pneumoniae; Proteus mirabilis; Pseudomonas aeruginosa; Serratia spp., включая Serratia marcescens [1,3,4]. Следующие штаммы были чувствительны in vitro, однако клиническое значение этих данных неизвестно: Aeromonas hydrophila, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы), Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Yersinia enterocolitica [1,3,4]. Устойчивы к азтреонаму грамположительные аэробные кокки и бактерии, Acinetobacter spp., анаэробные микроорганизмы, микоплазмы и другие внутриклеточные патогены, Mycobacterium spp. [1,3,4]. При одновременном применении с пенициллинами, цефалоспоринами (кроме цефокситина), аминогликозидами и фторхинолонами в отношении некоторых энтеробактерий и P. aeruginosa наблюдается синергизм [1,3,4]. Механизмы резистентности. Потеря чувствительности P. aeruginosa к азтреонаму у пациентов с муковисцидозом происходит либо в результате отбора штаммов с мутациями генов, расположенных на хромосомах, либо, реже, опосредована плазмидами/интегронами. Известные механизмы резистентности, опосредованные мутацией хромосомных генов, включают гиперэкспрессию бета-лактамазы класса С AmpC и активацию эффлюксной помпы MexAB-OprM. Известный механизм устойчивости, опосредованный приобретением генов, включает гены бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС), которые гидролизуют четырехчленное азотсодержащее кольцо азтреонама. БЛРС классов A, B и D могут обладать активностью против азтреонама: бета-лактамазы класса А — тип VEB (в основном Юго-Восточная Азия), тип PER (Турция), типы GES и IBC (Франция, Греция, Южная Африка); металло-бета-лактамазы класса B — VIM-5, VIM-6, VIM-7 (редкие сообщения); бета-лактамазы класса D — OXA-11 (Турция) и OXA-45 (США) [2]. Микробиология при ингаляционном применении. Один образец мокроты пациента с муковисцидозом может содержать несколько изолятов P. aeruginosa, и каждый изолят может иметь различный уровень чувствительности in vitro к азтреонаму. Методы тестирования чувствительности к противомикробным препаратам in vitro, используемые при парентеральной терапии азтреонамом, могут использоваться для мониторинга чувствительности P. aeruginosa, выделенных от пациентов с муковисцидозом. В плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы локальные концентрации азтреонама в целом превышали значения минимальной ингибирующей концентрации азтреонама для P. aeruginosa независимо от уровня чувствительности возбудителя [2].

Всасывание. При парентеральном применении максимальные сывороточные концентрации (C_max) азтреонама наблюдались сразу после однократной 30-минутной внутривенной инфузии 0,5 г, 1 г и 2 г азтреонама здоровым добровольцам и составляли 54 мкг/мл, 90 мкг/мл и 240 мкг/мл соответственно. При внутривенной болюсной инъекции в течение 3 минут C_max составляли 58 мкг/мл, 125 мкг/мл и 242 мкг/мл соответственно через 5 минут после введения. После внутримышечной инъекции 0,5 г и 1 г C_max определяются через 1 час и составляют около 21 мкг/мл и 46 мкг/мл соответственно [1,3,4].

При ингаляционном применении концентрации азтреонама в мокроте и плазме у отдельных пациентов значительно различались. Через десять минут после однократного ингаляционного введения 75 мг азтреонама в дни 0, 14 и 28 средние концентрации в мокроте у 195 пациентов с муковисцидозом составили 726 мкг/г, 711 мкг/г и 715 мкг/г соответственно, что указывает на отсутствие кумуляции после повторного применения. Через один час после однократного ингаляционного введения 75 мг азтреонама средняя концентрация в плазме у пациентов с муковисцидозом составила 0,59 мкг/мл; средняя C_max в 0, 14 и 28 день курса ингаляционного введения 75 мг 3 раза в день составляла 0,55 мкг/мл, 0,67 мкг/мл и 0,65 мкг/мл соответственно. Для сравнения, концентрация азтреонама в плазме крови после парентерального введения в дозе 500 мг составляет примерно 54 мкг/мл [2].

Распределение. После внутримышечного и внутривенного введения азтреонам хорошо распределяется во многих органах и тканях. Терапевтически значимые концентрации, превышающие минимальные подавляющие концентрации (МПК) для чувствительных микроорганизмов, определяются в синовиальной жидкости, желчи, жидкости перикарда, бронхиальном секрете, интерстициальной жидкости, перитонеальном экссудате, почках, предстательной железе, легких, коже, костях, яичниках, эндометрии, миометрии, скелетных мышцах, ткани печени и стенке желчного пузыря, стенке тонкой и толстой кишки. Проходит через плаценту, в низких концентрациях проникает в грудное молоко. При введении в составе жидкости для перитонеального диализа быстро достигает терапевтических концентраций в сыворотке крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 13 литров, что приблизительно эквивалентно объему внеклеточной жидкости. Степень связывания с белками плазмы крови — 56 % [1,3,4]. При клинически значимых концентрациях в плазме после ингаляционного введения связывание с белками плазмы составляет примерно 77 % [2].

Биотрансформация. Азтреонам подвергается незначительному метаболизму. Менее 6 % от введенной дозы метаболизируется в печени. Основной неактивный метаболит (SQ26,992) представляет собой продукт гидролиза бета-лактамного кольца; данные восстановления показывают, что около 10 % от введенной дозы выводится в виде этого метаболита [1,2,3,4].

Элиминация. Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и тубулярной секреции. Сывороточный клиренс — около 91 мл/мин, почечный клиренс — около 56 мл/мин. Период полувыведения составляет в среднем 1,7 ч (в интервале 1,5–2,0 ч). 60–70 % выводится почками в неизмененном виде и в виде неактивного продукта гидролиза бета-лактамного кольца, 12 % — через кишечник [1,3,4]. При ингаляционном введении период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2,1 часа, аналогично парентеральному введению; приблизительно 10 % ингаляционной дозы выводится почками в неизмененном виде по сравнению с 60–65 % после внутривенного введения. Системно абсорбированный азтреонам выводится примерно в равной степени путем активной канальцевой секреции и клубочковой фильтрации [2].

Особые группы. У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения азтреонама из сыворотки крови увеличивается, что требует коррекции дозы. У пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения удлиняется незначительно, так как печень является второстепенным путем выведения. У пожилых пациентов средний период полувыведения увеличивался, а почечный клиренс уменьшался, что соответствует возрастному снижению клиренса креатинина. Фармакокинетические параметры азтреонама у взрослых и детей в возрасте от 9 месяцев аналогичны [1,3,4]. Для ингаляционной формы фармакокинетические исследования у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводились; клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику не наблюдалось; концентрации азтреонама в плазме у детей в возрасте от 3 месяцев до 6 лет сравнимы с таковыми у детей старше 6 лет, подростков и взрослых [2].

• Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные), включая пиелонефрит и цистит (в т.ч. рецидивирующий), вызванные чувствительными к азтреонаму аэробными грамотрицательными микроорганизмами (Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения [1,3,4])
• Инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию и бронхит (Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения [1,3,4])
• Септицемия (Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения [1,3,4])
• Инфекции кожи и мягких тканей (Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения [1,3,4])
• Интраабдоминальные инфекции, включая перитонит (Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения [1,3,4])
• Гинекологические инфекции, включая эндометрит и параметрит (Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения [1,3,4])
• Периоперационная антибиотикопрофилактика при хирургических вмешательствах для предупреждения инфекций, включая абсцессы, инфекционные осложнения при перфорации полых органов, инфекции кожи и серозных поверхностей (Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения [1,3,4])
• Супрессивная терапия хронических инфекций дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, у пациентов с муковисцидозом (взрослые и дети в возрасте от 6 до 18 лет) (Лиофилизат для приготовления раствора для ингаляций [2])

• Гиперчувствительность к азтреонаму [1,2,3,4].
• Беременность (порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения) [1,3,4].
• Детский возраст до 9 месяцев (порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения) [4].

• Наличие в анамнезе аллергических реакций на другие бета-лактамные антибактериальные препараты (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) [1,2,3,4].
• Хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) [1,3,4].
• Нарушение функции печени [1,3,4].
• Почечная недостаточность при концентрации креатинина сыворотки крови более чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ингаляционное применение) [2].
• Активное кровохарканье у пациентов с муковисцидозом (ингаляционное применение) [2].
• Одновременное применение аминогликозидов, особенно в высоких дозах или при длительной терапии [1,3,4].
• Одновременное применение пероральных антикоагулянтов [1,3,4].

Беременность. Азтреонам в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения противопоказан при беременности. Азтреонам проходит через плаценту и обнаруживается в кровотоке плода. Изучение действия азтреонама в доклинических исследованиях показало отсутствие эмбриотоксического, фетотоксического или тератогенного действия на плод. Однако адекватные и хорошо контролируемые испытания у беременных женщин не проводились. Поэтому азтреонам применяется при беременности только при угрожающих жизни состояниях [1,3,4]. Для ингаляционной формы: данных о применении азтреонама у беременных женщин нет; исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную токсичность; препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения азтреонамом [2].

Лактация. Азтреонам выделяется с грудным молоком в концентрациях, составляющих менее 1 % от концентрации, определяемой в одновременно полученной сыворотке крови от матери. При необходимости применения азтреонама в форме порошка для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения следует прекратить грудное вскармливание [1,3,4]. Системная концентрация азтреонама после ингаляционного введения составляет примерно 1 % от концентрации, наблюдаемой при инъекционном введении 500 мг азтреонама; с учетом этого и низкой пероральной абсорбции воздействие азтреонама на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, будет очень низким, и ингаляционная форма может применяться в период грудного вскармливания [2].

Доклинические данные о влиянии азтреонама для инъекций не указывают на какие-либо нежелательные реакции по отношению к фертильности [2]. В остальных источниках данные о влиянии азтреонама на фертильность не представлены.

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения (взрослые): инфекции мочевыводящих путей — 0,5–1 г (500–1000 мг) внутривенно или внутримышечно каждые 8–12 часов. Инфекции других локализаций средней степени тяжести — от 1 г (1000 мг) внутривенно или внутримышечно до 2 г (2000 мг) внутривенно каждые 8–12 часов. Тяжелые или жизнеугрожающие инфекции, а также инфекции, вызванные P. aeruginosa, — 2 г (2000 мг) внутривенно каждые 6–8 часов. Максимальная суточная доза — 8 г (8000 мг). Продолжительность антибактериальной терапии устанавливается индивидуально исходя из тяжести инфекции и выделенных возбудителей; введение препарата должно быть продолжено в течение как минимум 48 часов после исчезновения клинических симптомов инфекции [1,3,4].

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения (дети): детям старше 12 лет режим дозирования соответствует режиму дозирования для взрослых. Детям в возрасте от 9 месяцев до 12 лет: обычная доза — 30 мг/кг каждые 8 часов внутривенно; при тяжелых и жизнеугрожающих инфекциях — 30 мг/кг каждые 6–8 часов внутривенно. Максимальная суточная доза — 120 мг/кг. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 9 месяцев не установлены [1,3,4].

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения (нарушение функции почек): лечение начинают с нагрузочной (первой) дозы, которая зависит от локализации и тяжести инфекции. Коррекция доз требуется при клиренсе креатинина менее или равном 30 мл/мин: при клиренсе креатинина 10–30 мл/мин нагрузочная доза составляет 1–2 г (1000–2000 мг), затем 1/2 от нагрузочной дозы каждые 6, 8 или 12 часов; при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин, в том числе у пациентов на гемодиализе, нагрузочная доза составляет 0,5–1 г (500–1000 мг) или 2 г (2000 мг), затем 1/4 от нагрузочной дозы каждые 6, 8 или 12 часов; при тяжелых или жизнеугрожающих инфекциях дополнительно после каждого сеанса гемодиализа вводят 1/8 от нагрузочной дозы [1,3,4]. При печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется [4].

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения (пациенты пожилого возраста): состояние функции почек является основным фактором, определяющим дозу препарата у пожилых пациентов. Если клиренс креатинина менее 30 мл/мин, следует скорректировать режим дозирования [1,3,4].

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения (способ применения): препарат применяют внутривенно (струйно или инфузионно) и внутримышечно. Внутривенный путь введения рекомендуется у пациентов, которым требуются разовые дозы более 1 г (1000 мг), или при септицемии, перитоните и других тяжелых системных или жизнеугрожающих инфекциях. При внутривенном струйном введении препарат вводят медленно в течение 3–5 минут; внутривенное капельное введение проводится в течение 30–60 минут. При внутримышечном введении препарат вводят путем глубокой инъекции в верхний наружный квадрант большой ягодичной мышцы или латеральную часть бедра [1,3,4].

Лиофилизат для приготовления раствора для ингаляций, 75 мг: рекомендуемая доза у взрослых и детей в возрасте от 6 до 18 лет составляет 75 мг 3 раза в сутки (с интервалом не менее 4 часов) в течение 28 дней. Препарат можно применять повторяющимися циклами: 28 дней терапии с последующим 28-дневным перерывом. Перед каждой дозой пациентам следует использовать бронходилататор: бронходилататоры короткого действия — с промежутком от 15 минут до 4 часов, бронходилататоры длительного действия — с промежутком от 30 минут до 12 часов перед каждой дозой. Для пациентов, применяющих несколько ингаляционных препаратов, рекомендуется следующий порядок введения: бронходилататор, муколитики, азтреонам. Препарат применяют только с небулайзером, входящим в комплект. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста и при печеночной недостаточности не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 6 лет не установлены [2].

Инфекции и инвазии

Вагинит — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Вагинальный кандидоз — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Панцитопения — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Нейтропения — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Тромбоцитопения — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Тромбоцитемия — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Анемия — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Эозинофилия — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Лейкоцитоз — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Нарушения со стороны нервной системы

Судороги — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Парестезии — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Головокружение — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Головная боль — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Бессонница — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Спутанность сознания — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Дисгевзия — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Энцефалопатия (состояние спутанности сознания, измененное состояние сознания, эпилепсия, двигательные расстройства) — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Нарушения со стороны органа зрения

Диплопия — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Головокружение — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Шум в ушах — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Кровотечение — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Флебит — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Тромбофлебит — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

«Приливы» — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Очень часто (Лиофилизат для ингаляций [2])

Заложенность носа — Очень часто [2]; редко [1,3,4] [1,2,3,4]

Свистящее дыхание — Очень часто [2]; редко [1,3,4] [1,2,3,4]

Боль в глотке и гортани — Очень часто (Лиофилизат для ингаляций [2])

Одышка — Очень часто [2]; редко [1,3,4] [1,2,3,4]

Бронхоспазм — Часто [2]; частота неизвестна [1,3,4] [1,2,3,4]

Дискомфорт в грудной клетке — Часто (Лиофилизат для ингаляций [2])

Ринорея — Часто (Лиофилизат для ингаляций [2])

Кровохарканье — Часто (Лиофилизат для ингаляций [2])

Чихание — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Желудочно-кишечные нарушения

Желудочно-кишечные кровотечения — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Псевдомембранозный колит — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Запах изо рта — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Боли в животе — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Язвы во рту — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Тошнота — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Рвота — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Диарея — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Изменение вкуса — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Желтуха — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Повышение активности трансаминаз — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Повышение активности щелочной фосфатазы — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто [2]; частота неизвестна [1,3,4] [1,2,3,4]

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Ангионевротический отек — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Мультиформная эритема — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Эксфолиативный дерматит — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Гипергидроз — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Петехии — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Пурпура — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Крапивница — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Зуд — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто (Лиофилизат для ингаляций [2])

Припухлость суставов — Нечасто (Лиофилизат для ингаляций [2])

Боль в мышцах — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Болезненность в области молочных желез — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Очень часто [2]; редко [1,3,4] [1,2,3,4]

Боль в груди — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Астения — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Недомогание — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Дискомфорт в месте инъекции — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Слабость — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Потливость — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение функциональных показателей легких — Часто (Лиофилизат для ингаляций [2])

Изменения электрокардиограммы (ЭКГ) — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Удлинение протромбинового времени — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Удлинение активированного частичного тромбопластинового времени — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Положительная проба Кумбса — Редко (Порошок для инъекций [1,3,4])

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови — Частота неизвестна (Порошок для инъекций [1,3,4])

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Сведения о передозировке азтреонама отсутствуют [1,3,4]. Нежелательных реакций, конкретно связанных с передозировкой азтреонама при ингаляционном применении, не выявлено; поскольку концентрация азтреонама в плазме после ингаляционного введения в дозе 75 мг составляет примерно 0,6 мкг/мл по сравнению с концентрацией 54 мкг/мл после инъекционного введения 500 мг, проблем с безопасностью, связанных с передозировкой, не ожидается [2].

Лечение. При необходимости концентрации азтреонама в сыворотке крови могут быть снижены с помощью гемодиализа и перитонеального диализа [1,3,4].

Аминогликозиды

При применении азтреонама наблюдается синергизм с аминогликозидами в отношении некоторых энтеробактерий и P. aeruginosa. Пациентам с тяжелыми формами инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, азтреонам лучше назначать вместе с аминогликозидными антибиотиками. При одновременном применении аминогликозидов и азтреонама, особенно при использовании высоких доз или при длительной терапии, необходимо контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности, а также состояние слухового нерва и вестибулярного аппарата (потенциальная ототоксичность аминогликозидов). Как правило, при назначении антибиотиков аминогликозидного ряда следует определять концентрацию антибиотиков в плазме крови и оценивать функцию почек [1,3,4].

Пенициллины

При применении азтреонама наблюдается синергизм с пенициллинами в отношении некоторых энтеробактерий и P. aeruginosa [1,3,4].

Цефалоспорины (кроме цефокситина)

При применении азтреонама наблюдается синергизм с цефалоспоринами (кроме цефокситина) в отношении некоторых энтеробактерий и P. aeruginosa [1,3,4].

Фторхинолоны

При применении азтреонама наблюдается синергизм с фторхинолонами в отношении некоторых энтеробактерий и P. aeruginosa [1,3,4].

Пероральные антикоагулянты

У пациентов, получающих азтреонам, сообщалось об увеличении протромбинового времени. Кроме того, многочисленные случаи повышенной активности пероральных антикоагулянтов были зарегистрированы у пациентов, получающих антибиотики, в том числе бета-лактамные антибиотики. Тяжелая инфекция или воспаление, а также возраст и общее состояние пациента, по-видимому, являются факторами риска. При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами рекомендуется проводить мониторинг показателей свертываемости крови. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов [1,3,4].

Лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника

При установлении диагноза псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника [1,3,4].

Нафциллин, цефрадин и метронидазол

Азтреонам фармацевтически несовместим с нафциллином, цефрадином и метронидазолом. При одновременном применении их не следует смешивать в одном шприце или одной инфузионной среде. При внутривенном введении препараты вводят раздельно, соблюдая определенную последовательность с как можно большим временным интервалом между инъекциями/инфузиями, либо используют отдельные внутривенные катетеры. При внутримышечном способе применения следует вводить в разные участки тела [1,3,4].

Препараты для лечения муковисцидоза при ингаляционном применении

Исследования взаимодействия для ингаляционной формы не проводились. Однако нет доказательств каких-либо лекарственных взаимодействий по результатам клинических исследований, в которых азтреонам применялся одновременно с бронходилататорами, дорназой альфа, ферментами поджелудочной железы, азитромицином, тобрамицином, пероральными глюкокортикостероидами (менее 10 мг в день / 20 мг через день) и ингаляционными глюкокортикостероидами [2].

Реакции гиперчувствительности. Перед началом лечения необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие аллергены. Азтреонам, как и другие антибиотики, следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе аллергических реакций на другие бета-лактамные антибиотики. При появлении аллергической реакции рекомендуется прекратить применение препарата и назначить соответствующую терапию [1,3,4]. Появление сыпи может свидетельствовать об аллергической реакции на азтреонам. Перекрестные аллергические реакции могут возникать у пациентов с аллергией на бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) в анамнезе; данные исследований на животных и людях демонстрируют низкий риск перекрестных реакций между азтреонамом и бета-лактамными антибиотиками — азтреонам, представитель монобактамов, обладает слабой иммуногенностью [2].

Нарушение функции печени или почек. У пациентов с нарушенной функцией печени или почек рекомендуется во время терапии проведение мониторинга. При хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) препарат применять с осторожностью [1,3,4].

Серьезные реакции со стороны крови и кожи. В случае развития серьезных заболеваний крови (например, панцитопении) и кожных заболеваний (например, токсического эпидермального некролиза) рекомендуется прекратить применение азтреонама [1,3,4].

Судороги. Во время лечения азтреонамом сообщалось о появлении судорог [1,3,4].

Псевдомембранозный колит. Псевдомембранозный колит или диарея, ассоциированная с Clostridium difficile (CDAD), может появляться как на фоне применения азтреонама, так и более чем через два месяца после прекращения лечения, и может варьировать от легких форм до тяжелых, угрожающих жизни. При установлении диагноза псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, следует немедленно прекратить введение азтреонама и назначить соответствующее лечение. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника [1,3,4].

Сопутствующее применение с другими антибиотиками. Одновременная терапия с другими противомикробными препаратами и азтреонамом рекомендуется в качестве начальной терапии у пациентов, у которых нельзя исключить риск возникновения инфекции, связанной с микроорганизмами, которые невосприимчивы к азтреонаму. Поскольку азтреонам активен в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов, его не следует назначать в форме монотерапии на начальных этапах лечения, но он может применяться вместе с другими антибиотиками, активными в отношении грамположительных и анаэробных микроорганизмов, до получения результатов соответствующих тестов на чувствительность [1,3,4].

Развитие суперинфекции. Терапия азтреонамом может привести к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов, в том числе грамположительных микроорганизмов и грибов, и развитию суперинфекции. Если суперинфекция развивается во время терапии азтреонамом, должны быть приняты соответствующие меры [1,3,4].

Удлинение протромбинового времени и повышение активности пероральных антикоагулянтов. У пациентов, получающих азтреонам, сообщалось об увеличении протромбинового времени. При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами рекомендуется проводить мониторинг показателей свертываемости крови; может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов [1,3,4].

Влияние на результаты серологического тестирования. Во время применения азтреонама возможно выявление ложноположительной прямой или непрямой пробы Кумбса [1,3,4].

Бронхоспазм при ингаляционном применении. Бронхоспазм (острое снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) ≥ 15 %) является осложнением, связанным с ингаляционным применением с помощью небулайзера. Пациенты должны использовать бронходилататор перед каждой дозой. Если есть подозрение, что бронхоспазм является проявлением аллергической реакции, следует принять соответствующие меры [2].

Кровохарканье при ингаляционном применении. Ингаляция с помощью небулайзера может вызвать кашлевой рефлекс. Применение ингаляционного азтреонама у детей с муковисцидозом было связано с кровохарканьем во время циклов лечения и могло усугубить основное заболевание. Введение препарата пациентам с муковисцидозом и активным кровохарканьем следует проводить только в том случае, если ожидаемая польза от лечения превышает риск усиления кровотечения [2].

Резистентность при ингаляционном применении. Развитие устойчивой к антибиотикам P. aeruginosa и суперинфекция другими патогенами представляют собой потенциальные риски, связанные с антибактериальной терапией. Развитие резистентности во время ингаляционной терапии азтреонамом может ограничить возможности лечения во время обострений. В клинических исследованиях наблюдалось снижение чувствительности P. aeruginosa к азтреонаму и другим бета-лактамным антибиотикам, однако это не было предиктором клинической неэффективности. Со временем у пациентов, прошедших несколько курсов лечения, наблюдалась повышенная распространенность метициллин-резистентного S. aureus (MRSA), метициллин-чувствительного S. aureus (MSSA), видов Aspergillus и Candida [2].

Ограничения ингаляционного применения. Эффективность азтреонама для ингаляций не была установлена у пациентов с ОФВ₁ более 75 % от должного. Пациенты, у которых из мокроты высевали Burkholderia cepacia в течение предыдущих 2 лет, исключались из клинических исследований. Азтреонам для инъекций нельзя использовать в небулайзерах: он не предназначен для ингаляций и содержит аргинин — вещество, вызывающее воспаление в легких [2].

При развитии нежелательных эффектов со стороны нервной системы и органа зрения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1,3,4]. Ингаляционная форма азтреонама не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами [2].