Кеторолак + Левофлоксацин - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

НПВС - Производные уксусной кислоты и родственные соединения

Хинолоны/фторхинолоны

Входит в состав препаратов

Сигницеф® Плюс

капли д/глаз

СЕНТИСС ФАРМА ПВТ ЛТД Индия

АТХ:

S01CC Нестероидные противовоспалительные и противомикробные средства в комбинации

Фармакодинамика:

Кеторолак

Кеторолак - НПВП, обладающий анальгезирующей и противовоспалительной активностью. Он ингибирует циклооксигеназу, необходимую для биосинтеза простагландинов, участвующих в реакции воспаления и возникновении болевого синдрома. После местного офтальмологического применения кеторолак снижает содержание простагландинов в водянистой влаге.

При системном применении кеторолак не вызывает сужение зрачка. Согласно результатам клинических исследований кеторолак не оказывает значимого влияния на внутриглазное давление.

Левофлоксацин

Синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов. В качестве активного вещества содержит левофлоксацин - левовращающий изомер офлоксацина.

Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток. Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов in vitro и in vivo.

Механизм развития резистентности

Резистентность к левофлоксацину может развиваться, в первую очередь, по 2 основным механизмам, а именно: снижение внутриклеточной концентрации левофлоксацина или изменения в мишенях действия левофлоксацина. Изменение мишеней - двух бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV является результатом мутаций в хромосомных генах, кодирующих ДНК-гиразу (gyrA и gyrB) и топоизомеразу IV (parC и parE; grlA и grlB у Staphylococcus aureus). Устойчивость к левофлоксацину вследствие низкой внутриклеточной концентрации развивается в результате изменения системы пориновых каналов наружной мембраны клетки, что приводит к уменьшению поступления фторхинолона в грамотрицательные бактерии, или от эффлюксных насосов. Эффлюкс-опосредованная устойчивость описана в отношении pneumococci (PmrA), staphylococci (NorА), анаэробных и грамотрицательных бактерий. Плазмид-опосредованная устойчивость к хинолонам (определенная на основе гена qnr) была обнаружена в отношении Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli. Возможно развитие перекрестной резистентности между фторхинолонами. Единичные мутации могут не приводить к клинической устойчивости, но множественные мутации вызывают клиническую устойчивость ко всем препаратам, входящим в класс фторхинолонов. Подверженные изменениям порины внешних мембран и системы эффлюкса могут иметь широкую субстратную специфичность, затрагивая несколько классов антибактериальных агентов и приводя к множественной резистентности.

Установлена in vitro и подтверждена в клинических исследованиях эффективность в отношении грамположительных аэробов - Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллин-чувствительные мультирезистентные штаммы - MDRSP), Streptococcus pyogenes; грамотрицательных аэробов - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxell acatarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и других микроорганизмов - Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. В отношении большинства (>90%) штаммов следующих микроорганизмов in vitro установлены минимальные подавляющие концентрации левофлоксацина (2 мкг/мл и менее), однако эффективность и безопасность клинического применения левофлоксацина в терапии инфекций, вызванных этими возбудителями, не установлена в качественных и хорошо контролируемых исследованиях: грамположительные аэробы - Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (группа C/F), Streptococcus (группа G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus viridans; грамотрицательные аэробы - Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Citrobacter (diversus) koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens; грамположительные анаэробы - Clostridium perfringens.

Чувствительные микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы - Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus spp., в т.ч. Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные метициллин-чувствительные/лейкотоксинсодержащие/умеренно чувствительные штаммы), в т.ч. Staphylococcus aureus(метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus spp. групп С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные/умеренно чувствительные/резистентные штаммы), Streptococcus spp. группы viridans(пенициллин-чувствительные/резистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Acinetobacter spp., в т.ч. Acinetobacter baumannii, Acinetobacillus actinomycetecomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., в т.ч. Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (ампициллин-чувствительные/резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp., в т.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу штаммы), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., в т.ч. Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia spp., в т.ч. Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp., в т.ч. Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., в т.ч. Serratia marcescens, Salmonella spp.; анаэробные микроорганизмы - Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veillonella spp.; другие микроорганизмы - Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.

Умеренно чувствительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация (МПК) >4 мг/л): аэробные грамположительные микроорганизмы - Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis (метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus (метициллин-резистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Burkhoideria cepacia, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli; анаэробные микроорганизмы - Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus, Prevotella spp., Porphyromonas spp.

Резистентные микроорганизмы (МПК >8 мг/мл): аэробные грамположительные микроорганизмы - Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus aureus (метициллин-резистентные штаммы), прочие Staphylococcus spp.(коагулазоотрицательные метициллин-резистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Alcaligenes xylosoxidane; другие микроорганизмы - Mycobacterium avium.

Минимальные подавляющие концентрации левофлоксацина для некоторых микроорганизмов

Микроорганизм	Чувствительные, мг/мл	Резистентные, мг/мл
Pseudomonas spp.	< 1	> 2
Staphylococcus spp.	< 1	> 2
Streptococcus	< 1	> 2
Streptococcus pneumoniae	< 1	> 2
Haemophilus influenzae	< 1	> 1
Moraxella catarrhalis	< 1	> 2

Активность левофлоксацина in vitro примерно в 2 раза выше, чем активность офлоксацина в отношении представителей Pseudomonas aeruginosa и грамположительных микроорганизмов. В случае применения левофлоксацина в терапии хламидийных заболеваний органов зрения, требуется проведение сопутствующей терапии.

Степень чувствительности микроорганизмов к левофлоксацину может иметь значительные географические различия.

Максимальная концентрация левофлоксацина, достигаемая при применении глазных капель 0.5%, более чем в 100 раз превосходит значение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) левофлоксацина для чувствительных микроорганизмов.

Фармакокинетика:

Кеторолак

Всасывание

Растворы кеторолака трометамола (0.1 и 0.5%) или плацебо инстиллировали пациентам за 12 и 1 ч до операции. При применении 0.1% раствора концентрация кеторолака в водянистой влаге в момент операции у одного пациента находилась на нижнем пределе обнаружения (40 нг/мл), у 7 пациентов - ниже предела обнаружения. При применении 0.5% раствора среднее содержание кеторолака трометамола в водянистой влаге пациентов составило 95 нг/мл. Концентрации простагландина Е₂ (ПГЕ₂) в водянистой влаге составляли: 80, 40 и 28 пг/мл при введении пациентам плацебо, 0.1 и 0.5% растворов кеторолака трометамола соответственно.

В 21-дневном исследовании переносимости с многократным введением (3 раза/сут) у здоровых добровольцев лишь у 1 из 13 субъектов перед введением очередной дозы кеторолак обнаруживался в плазме (0.021 мкг/мл). В другой группе из 13 человек лишь у 4 субъектов через 15 мин после инсталляции обнаруживалась очень низкая плазменная концентрация кеторолака (0.011-0.023 мкг/мл).

Таким образом, более высокое содержание кеторолака в водянистой влаге и очень низкая концентрация или вовсе не обнаруживаемое плазменное содержание после офтальмологического применения предполагает, что применение кеторолака трометамола при офтальмологическом пути введения для лечения заболеваний глаз проявляется в достаточно низкой системной абсорбции у пациентов.

Левофлоксацин

Всасывание

После инсталляции в глаз левофлоксацин хорошо сохраняется в слезной пленке.

Концентрация левофлоксацина в слезной жидкости после однократной дозы (1 капля) быстро достигает высоких значений и удерживается на уровне выше минимальной ингибирующей концентрации для большинства чувствительных глазных патогенов (≤ 2 мкг/мл) в течение, по крайней мере, 6 ч. В исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что средние концентрации левофлоксацина в слезной пленке, измеренные через 4 и 6 ч после местного применения, составили 17 мкг/мл и 6.6 мкг/мл соответственно. У 5 из 6 добровольцев концентрации левофлоксацина составляли 2 мкг/мл и выше через 4 ч после инстилляции.

У 4 из 6 добровольцев эта концентрация сохранилась через 6 ч после инстилляции. Средняя концентрация левофлоксацина в плазме крови через 1 ч после применения - от 0.86 нг/мл в первые сутки до 2.05 нг/мл. C_max левофлоксацина в плазме, равная 2.25 нг/мл, выявлена на 4-е сутки после 2 дней применения препарата каждые 2 ч до 8 раз/сут. Максимальные концентрации левофлоксацина, достигавшиеся на 15-й день при инстилляции в глаз, более чем в 1000 раз ниже тех концентраций, которые отмечаются после приема внутрь стандартных доз левофлоксацина.

Данные доклинической безопасности

В ходе исследования токсичности при повторном введении в течение 14 дней не выявлено существенных отличий профиля токсичности комбинации кеторолак + левофлоксацин от такового для референтных монопрепаратов.

Кеторолак

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен.

Исследования острой, подострой и хронической токсичности кеторолака у экспериментальных животных подтвердили безопасность препарата. Кеторолак не оказывал раздражающего действия, местноанестезирующего действия, не влиял на заживление ран роговицы у кроликов, не способствовал развитию инфекций, вызываемых Candida albicans, вирусом простого герпеса 1 типа или Pseudomonas aeruginosa, у кроликов. Кеторолак не повышал внутриглазное давление у здоровых кроликов.

Левофлоксацин

В исследованиях на животных было показано, что ингибиторы гиразы вызывают нарушения роста опорных суставов. Как и другие фторхинолоны, левофлоксацин может вызывать повреждение хрящей (образование полостей) у крыс и собак после приема внутрь высоких доз. Левофлоксацин не влияет на фертильность, но вызывает нарушения эмбриофетального развития у животных при экспозициях, значительно превышающих дозы, достигаемые у человека при инстилляции в конъюнктивальный мешок.

Показана фототоксическая активность левофлоксацина при приеме внутрь и в/в введении мышам очень высоких доз.

Показания:

Профилактика и лечение инфекционных осложнений, боли и воспаления в послеоперационном периоде факоэмульсификации катаракты и рефракционных операций.

МКБ-10

H57.1 Глазная боль

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к кеторолаку, левофлоксацину, другим хинолонам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;

- повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, другим салицилатам и/или другим нестероидным противовоспалительным препаратам;

- приступы бронхиальной астмы в анамнезе в ответ на применение ацетилсалициловой кислоты или других НПВП;

- беременность (III триместр);

- детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Беременность и лактация:

Беременность

Категория действия на плод по FDA - N (для кеторолака - C, для левофлоксацина - C).

Применение противопоказано в III триместре беременности (срок беременности более 28 недель).

Применение в I и II триместре беременности возможно, если ожидаемая польза превышает риск.

Лактация

Применение препарата в период грудного вскармливания возможно, если ожидаемая польза превышает риск.

Способ применения и дозы:

Местно, инстилляция в конъюнктивальный мешок.

Режим применения: 4 раза/сут. Лечение начинают за 1 день до хирургического вмешательства и продолжают в течение 5 дней.

Передозировка:

Симптомы передозировки могут представлять собой более выраженные клинически нежелательные явления.

Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие:

Исследования взаимодействия не проводились.

Кеторолак

Кеторолак можно применять одновременно с другими офтальмологическими препаратами и препаратами для системного применения: антибиотиками, седативными препаратами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами карбоангидразы, миотическими и мидриатическими препаратами, местными анестетиками и циклоплегическими препаратами.

Кеторолак может замедлять заживление ран в послеоперационном периоде. Также известно, что ГКС для местного применения замедляют или пролонгируют заживление. Совместное применение офтальмологических НПВП и ГКС может в большей степени удлинять период заживления ран.

Левофлоксацин

Специальных исследований по взаимодействию левофлоксацина с другими лекарственными препаратами не проводилось. C_maxлевофлоксацина в плазме после инсталляции в глаз минимум в 1000 раз ниже, чем после приема стандартных доз внутрь, в связи с чем взаимодействие с другими лекарственными средствами маловероятно.

Особые указания:

Кеторолак

Ввиду наличия у некоторых НПВП влияния на агрегацию тромбоцитов, что может увеличивать время кровотечения, применение НПВП в форме глазных капель после офтальмологических хирургических вмешательств может повышать риск кровотечения в тканях глаза (включая гифему). Кеторолак следует использовать с осторожностью у пациентов, в анамнезе которых зафиксирована склонность к кровотечению, или если пациенты получают другие лекарственные препараты, которые могут повышать время свертываемости крови.

Как и другие НПВП, кеторолак может маскировать симптомы инфекционных заболеваний глаз. Применение НПВП для местного применения может замедлять процесс заживления ран. Также известно, что ГКС для местного применения замедляют заживление. Одновременное местное применение НПВП и ГКС может замедлять процесс заживления ран. Одновременное применение офтальмологических ГКС с НПВП может привести к повышенному риску нежелательных реакций со стороны роговицы у восприимчивых пациентов. При длительном местном применении НПВП возможно развитие кератита, истончение и разрушение эпителия роговицы, эрозии роговицы, язвенного поражения роговицы или ее перфорации. Перечисленные явления могут угрожать потерей зрения. У пациентов с признаками разрушения эпителия роговицы следует немедленно прекратить применение препарата и тщательно контролировать состояние роговицы.

Опыт применения НПВП для местного применения предполагает, что пациенты с осложнениями после хирургических офтальмологических вмешательств, денервацией роговицы, дефектами эпителия роговицы, сахарным диабетом, поверхностными заболеваниями глаз (например, синдромом "сухого глаза"), ревматоидным артритом или повторными хирургическими вмешательствами, проведенными в течение короткого промежутка времени, могут иметь повышенный риск развития нежелательных реакций со стороны роговицы, что может создать угрозу для зрения. НПВП для местного применения должны использоваться с осторожностью при лечении таких пациентов. Длительное применение может увеличить риск возникновения и степень тяжести нежелательных реакций со стороны роговицы. Пострегистрационный опыт свидетельствует о том, что применение местных НПВП в течение 24 ч и более перед хирургической операцией на роговице и более 14 дней после нее может повышать риск осложнений со стороны роговицы и их тяжесть.

У пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе) кеторолак может спровоцировать развитие бронхоспазма или приступа бронхиальной астмы. При развитии аллергической реакции применение препарата следует прекратить.

Левофлоксацин

Длительное применение левофлоксацина может привести к развитию антибиотикорезистентности в результате чрезмерного роста устойчивых микроорганизмов, включая грибы. В случае развития инфекции следует отменить препарат и назначить терапию другими лекарственными препаратами. При наличии клинических показаний пациент должен быть обследован с помощью дополнительных средств, таких как биомикроскопия со щелевой лампой, а при необходимости с помощью окрашивания флуоресцеином.

Фторхинолоны для системного применения могут вызывать реакции гиперчувствительности даже после однократного применения. При появлении аллергической реакции на левофлоксацин следует прекратить применение препарата.

Фторхинолоны для системной терапии, включая левофлоксацин, могут вызывать тендинит и разрыв сухожилий, особенно у пожилых пациентов и тех, кто дополнительно применял ГКС. В данных случаях следует проявлять осторожность, и лечение левофлоксацином следует прекратить при первых признаках тендинита.

Инструкции

Кеторолак + Левофлоксацин (Ketorolac + Levofloxacin)