Лоноктоког альфа (Lonoctocog alfa)

Действующее вещество препарата (лоноктоког альфа) представляет собой фактор свертывания крови VIII человеческий одноцепочечный, полученный методом генной инженерии в клетках СНО, необходимый для эффективного гемостаза при гемофилии А.

Лоноктоког альфа представляет собой полипептидную цепь с усеченным В-доменом, обеспечивающим ковалентную связь между тяжелой и легкой цепями фактора свертывания крови VIII. Он обладает более высокой аффинностью к фактору фон Виллебранда, чем полноразмерный фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный. Фактор фон Виллебранда стабилизирует фактор свертывания крови VIII и защищает его от разрушения. Функциональные характеристики фактора свертывания крови VIII человеческого одноцепочечного сходны с таковыми эндогенного фактора свертывания крови VIII, активность которого значительно снижена у пациентов с гемофилией А, что требует проведения заместительной терапии.

Механизм действия. Гемофилия А — это сцепленное с полом наследственное нарушение свёртывания крови в связи с пониженной активностью фактора свёртывания крови VIII, приводящее к массивным кровоизлияниям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанно, так и в результате травм и оперативных вмешательств. При проведении заместительной терапии активность фактора свёртывания крови VIII в плазме повышается, в результате чего происходит временная коррекция дефицита фактора в плазме крови и снижается тенденция к повышенной кровоточивости.

Действующее вещество препарата Афстила (лоноктоког альфа) представляет собой фактор свёртывания крови VIII человеческий одноцепочечный, полученный методом генной инженерии в клетках яичника китайского хомячка (СНО), необходимый для эффективного гемостаза при гемофилии А. Лоноктоког альфа представляет собой полипептидную цепь с усечённым B-доменом, обеспечивающим ковалентную связь между тяжёлой и лёгкой цепями фактора свёртывания крови VIII. Он обладает более высокой аффинностью к фактору фон Виллебранда, чем полноразмерный фактор свёртывания крови VIII человеческий рекомбинантный. Фактор фон Виллебранда стабилизирует фактор свёртывания крови VIII и защищает его от разрушения. Функциональные характеристики фактора свёртывания крови VIII человеческого одноцепочечного сходны с таковыми эндогенного фактора свёртывания крови VIII, активность которого значительно снижена у пациентов с гемофилией А, что требует проведения заместительной терапии. Комплекс фактор свёртывания крови VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор свёртывания крови VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями. При внутривенном введении пациентам с гемофилией фактор свёртывания крови VIII связывается с эндогенным фактором Виллебранда в системе кровообращения пациента. Активированный фактор свёртывания крови VIII действует как ко-фактор для активированного фактора свёртывания крови IX, ускоряя преобразование фактора свёртывания крови X в активированный фактор свёртывания крови X. Активированный фактор свёртывания крови X способствует переходу протромбина в тромбин. Тромбин в свою очередь способствует переходу фибриногена в фибрин, что приводит к образованию тромба. Клиническая эффективность и безопасность. Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 65 лет. Было проведено клиническое исследование 1001 эффективности и безопасности применения препарата Афстила в режиме профилактики в течение 14 306 дней экспозиции (ДЭ) с целью предотвращения кровотечений, оценки эффективности гемостаза при введении с целью контроля кровотечений и в периоперационном периоде у 175 пациентов с тяжёлой гемофилией A, ранее получавших лечение. Ни у одного пациента не наблюдали образования ингибиторов или развития анафилактических реакций. Профилактика: 146 пациентов получали препарат в режиме профилактики (медиана среднегодовой частоты кровотечений (СГЧК) 1,14), из которых 79 (54 %) получали препарат 3 раза в неделю, а 47 (32 %) — 2 раза в неделю. При профилактическом лечении 2 и 3 раза в неделю пациенты получали дозы с медианой 35 и 30 МЕ/кг на инфузию соответственно, а медиана годового потребления при всех профилактических режимах составила 4283 МЕ/кг в год. Лечение кровотечений: из 848 эпизодов кровотечений, наблюдавшихся в исследовании 1001, 93,5 % были купированы 1–2 инфузиями препарата. Медиана дозы для лечения кровотечения составила 34,7 МЕ/кг. Периоперационный контроль (хирургическая профилактика): в рамках клинического исследования 1001 у 13 пациентов было проведено 16 обширных хирургических вмешательств. Гемостатическая эффективность лоноктокога альфа при хирургической профилактике была оценена как отличная или хорошая при всех хирургических вмешательствах. Эффективность в периоперационном контроле не оценивалась у детей младше 18 лет. Дети. В клиническом исследовании с участием 84 пациентов в возрасте младше 12 лет, ранее получавших лечение, ни у одного пациента не наблюдали образования ингибиторов или развития анафилактических реакций. Индивидуализированная профилактика: из 81 пациента, получавшего лечение в профилактическом режиме (средняя СГЧК 3,69), 43 (53 %) получали терапию 2 раза в неделю и 25 (31 %) — 3 раза в неделю. Пациенты, получавшие лечение в профилактическом режиме 2 и 3 раза в неделю, получали дозы с медианой 35 и 32 МЕ/кг на инфузию соответственно, и медиана годового потребления при всех профилактических режимах составила 4109 МЕ/кг в год. Лечение кровотечений: из 347 эпизодов кровотечений, наблюдавшихся в исследовании 3002, 95,7 % были купированы 1–2 инфузиями. Медиана дозы для лечения кровотечения составила 27,6 МЕ/кг. В продлённое исследование 3001 было включено 222 ранее получавших лечение пациента (67 пациентов в возрасте до 12 лет). Среднее (SD) количество ДЭ для РЛП в данном исследовании составило 341,9 (135,48) дней. В общей сложности у 212 пациентов (95,5 %) было достигнуто > 100 ДЭ. По результатам данного продлённого исследования не было выявлено новых сигналов или проблем со стороны безопасности. Ранее не получавшие лечения пациенты (РНП). В исследование 3001 было включено в общей сложности 24 РНП с медианой возраста 1,0 год (диапазон: от 0 до 5 лет). У участников исследования было накоплено в общей сложности 5909 ДЭ при применении лоноктокога альфа. В общей сложности 23 РНП получали профилактический режим во время исследования (11 перешли с режима лечения «по требованию»). При профилактике медиана годовой частоты кровотечений (ГЧК) составила 1,84 случая, медиана годовой частоты тяжёлых кровотечений составила 0,88 случая. Из 315 наблюдавшихся случаев кровотечения (в том числе одно обширное кровотечение) 88,9 % были купированы с помощью 1 или 2 инфузий. Данные по индукции иммунной толерантности (ИИТ) были собраны у пациентов с гемофилией А, у которых образовались ингибиторы фактора свёртывания крови VIII. Следует отметить, что годовая частота кровотечений (ГЧК) не может напрямую сопоставляться между различными концентратами факторов и между различными клиническими исследованиями.

Всасывание. Препарат вводится только внутривенно, что обеспечивает непосредственное поступление лоноктокога альфа в системный кровоток. Скорректированное нарастание восстановления (СН) в среднем составляет 2,00 (МЕ/дл)/(МЕ/кг) у взрослых пациентов после однократного внутривенного введения дозы 50 МЕ/кг (оценка на основе анализа с использованием хромогенного субстрата; при использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности результат следует умножить на коэффициент пересчёта 2).

Распределение. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) у взрослых пациентов составляет в среднем 55,2 мл/кг. Комплекс фактор свёртывания крови VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул с различными физиологическими функциями; при внутривенном введении лоноктоког альфа связывается с эндогенным фактором Виллебранда в системе кровообращения пациента, что обеспечивает более высокую аффинность к фактору фон Виллебранда по сравнению с полноразмерным рекомбинантным фактором свёртывания крови VIII человеческим.

Элиминация. У взрослых пациентов (N=81, доза 50 МЕ/кг): период полувыведения (t½) — в среднем 14,2 ч (медиана 13,7 ч); клиренс — в среднем 2,90 мл/ч/кг; среднее время циркуляции в плазме — в среднем 20,4 ч; максимальная концентрация (Cmax) — в среднем 106 МЕ/дл; AUC0-inf — в среднем 1960 МЕ*ч/дл. Фармакокинетический профиль, полученный через 3–6 месяцев многократного введения препарата Афстила, был сопоставим с фармакокинетическим профилем, полученным после введения первой дозы.

Особые группы. Фармакокинетику препарата Афстила оценивали у 10 ранее получавших лечение подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) и у 39 ранее получавших лечение детей (в возрасте от 0 до 12 лет) после внутривенного введения однократной дозы 50 МЕ/кг. По возрастным подгруппам (среднее значение):

• от 0 до <6 лет (N=20): СН 1,60 (МЕ/дл)/(МЕ/кг); Cmax 80,2 МЕ/дл; t½ 10,4 ч; клиренс 5,07 мл/ч/кг; Vss 71,0 мл/кг.
• от 6 до <12 лет (N=19): СН 1,66 (МЕ/дл)/(МЕ/кг); Cmax 83,5 МЕ/дл; t½ 10,2 ч; клиренс 4,63 мл/ч/кг; Vss 67,1 мл/кг.
• от 12 до <18 лет (N=10): СН 1,69 (МЕ/дл)/(МЕ/кг); Cmax 89,7 МЕ/дл; t½ 14,3 ч; клиренс 3,80 мл/ч/кг; Vss 68,5 мл/кг.

По сравнению с подростками и взрослыми у детей в возрасте до 12 лет может быть более высокий клиренс и более короткий период полувыведения, что согласуется с данными по другим препаратам факторов свёртывания. Следует принимать во внимание эти различия при дозировании препарата.

• Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врождённой недостаточностью фактора свёртывания крови VIII), ранее получавших заместительную терапию (D66). Препарат показан к применению во всех возрастных группах (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)

• Гиперчувствительность к лоноктокогу альфа, входящих в состав препарата
• Гиперчувствительность к белкам животного происхождения в анамнезе

• Пациенты в возрасте старше 65 лет (клинические исследования эффективности и безопасности препарата Афстила у пациентов данной возрастной группы не проводились)

Беременность. Учитывая, что гемофилия типа А очень редко наблюдается у женщин, отсутствуют данные об опыте применения препаратов фактора свёртывания крови VIII во время беременности. В связи с этим препарат Афстила следует применять в период беременности только при наличии строгих показаний.

Лактация. Отсутствуют данные об опыте применения препаратов фактора свёртывания крови VIII в период грудного вскармливания. В связи с этим препарат Афстила следует применять в период грудного вскармливания только при наличии строгих показаний.

Доклинические исследования репродуктивной токсичности фактора свёртывания крови VIII не проводились.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 250–3000 МЕ: только для внутривенного введения. Терапию препаратом Афстила должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией. Препарат вводят внутривенно в течение нескольких минут после восстановления лиофилизата прилагаемым растворителем. Восстановленный препарат следует вводить медленно со скоростью, приемлемой для пациента, не превышающей 10 мл/мин.

Контроль лечения. В ходе лечения рекомендуется определять активность фактора свёртывания крови VIII для коррекции вводимой дозы и частоты повторных инъекций. В случае обширных хирургических вмешательств тщательный контроль заместительной терапии посредством анализа свёртываемости крови является обязательным. У пациентов, получающих препарат Афстила, для контроля вводимой дозы и частоты повторных инъекций необходимо определять активность фактора свёртывания крови VIII в плазме крови с использованием хромогенного анализа либо одноступенчатого теста коагуляционной активности; заявляемая активность препарата Афстила основана на результатах хромогенного теста. Результаты хромогенного теста, как правило, выше, чем при использовании одноэтапного анализа коагуляционной активности (примерно на 45 %); для коррекции этого расхождения результаты одноэтапного коагуляционного теста следует умножить на 2.

Режим дозирования. Количество вводимых единиц фактора свёртывания крови VIII измеряется в международных единицах (МЕ) в соответствии с действующим стандартом ВОЗ. Расчёт необходимой дозы основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора свёртывания крови VIII на кг массы тела повышает активность этого фактора в плазме крови на 2 МЕ/дл:

Доза (МЕ) = масса тела (кг) × требуемое повышение фактора свёртывания крови VIII (МЕ/дл или % от нормы) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл).

Лечение по требованию. Таблица 1. Требуемая активность фактора VIII для лечения по требованию при кровотечениях и хирургических вмешательствах:

Профилактика. Рекомендованный начальный режим составляет от 20 до 50 МЕ/кг препарата Афстила 2–3 раза в неделю. Режим можно корректировать в зависимости от клинического ответа пациента.

Дети. Дети в возрасте до 12 лет: рекомендованный начальный режим составляет от 30 до 50 МЕ/кг препарата Афстила 2–3 раза в неделю; у детей в возрасте <12 лет может потребоваться более частое введение или более высокие дозы с целью восполнения высокого клиренса, характерного для данной возрастной группы. Дети старше 12 лет: рекомендации по дозированию аналогичны рекомендациям для взрослых пациентов.

Пожилые. Клинические исследования препарата Афстила не проводились у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Приготовление и введение раствора. Приготовление восстановленного раствора проводят в асептических условиях непосредственно перед применением с использованием только прилагаемых в комплекте растворителя и устройства для добавления растворителя со встроенным фильтром (Mix2Vial). Восстановленный раствор следует проверить визуально на наличие механических включений и изменение цвета перед введением; не использовать раствор в случае его помутнения, изменения цвета или наличия механических включений. Восстановленный раствор дальнейшему разведению не подлежит и должен вводиться в виде отдельной инъекции/инфузии внутривенно медленно. При проведении инъекции не допускать попадания крови в шприц с препаратом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Образование ингибиторов фактора VIII — нечасто (РЛП); очень часто (РНП)

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, парестезия — часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — часто

Эритема, зуд — нечасто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Повышение температуры тела — часто

Боль в месте инъекции, озноб, чувство жара — нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Симптомы. В завершённом клиническом исследовании пациент, получивший дозу, вдвое превышающую назначенную дозу препарата Афстила (111 МЕ/кг), испытывал головокружение, чувство жара и зуд, расценённые как «не связанные с препаратом» Афстила; более вероятной причиной названо сопутствующее применение анальгетика. Другие случаи передозировки не описаны.

Лечение. Специфическое лечение случаев передозировки лоноктокогом альфа в источниках не описано.

Исследования взаимодействия препарата Афстила с другими лекарственными средствами не проводились. Данные о лекарственном взаимодействии препарата Афстила с другими лекарственными средствами отсутствуют.

Отдельно указана фармацевтическая несовместимость: в связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Для приготовления и введения препарата Афстила следует использовать только прилагаемые в комплекте растворитель и устройство для добавления растворителя Mix2Vial. Не следует смешивать препарат Афстила с другими лекарственными средствами в одном шприце или инфузионной системе.

Использование прилагаемого растворителя и устройства. Для приготовления и введения препарата Афстила следует использовать только прилагаемые в комплекте растворитель и устройство для разведения. При проведении инъекции не допускать попадания крови в шприц с препаратом, так как это может вызвать коагуляцию крови в шприце и попадания сгустков в кровоток пациента.

Гиперчувствительность. При применении препарата Афстила возможно развитие аллергических реакций гиперчувствительности немедленного типа. При появлении симптомов гиперчувствительности применение препарата следует немедленно прекратить и обратиться за медицинской помощью. Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как локализованная крапивница, генерализованная крапивница, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, гипотония и анафилаксия. У пациентов с предшествующими реакциями гиперчувствительности следует провести соответствующую премедикацию. В случае развития шока должна быть проведена стандартная противошоковая терапия.

Ингибиторы фактора свёртывания крови VIII. У пациентов, получающих терапию препаратом Афстила, необходимо проводить мониторинг образования нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свёртывания крови VIII, используя лабораторные и клинические методы. Обычно эти ингибиторы представляют собой иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора свёртывания крови VIII, количественно определяемые в единицах Бетесда (БЕ) на мл плазмы крови с использованием модифицированного анализа. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания и экспозицией фактора свёртывания крови VIII и наиболее высок в течение первых 50 дней введения, но сохраняется на протяжении всей жизни, несмотря на то что данный риск встречается нечасто. Клиническая значимость образования ингибиторов зависит от титра ингибитора: низкий титр связан с меньшим риском недостаточного клинического ответа по сравнению с высоким титром ингибиторов. Следует контролировать появление ингибиторов также при переводе пациентов с одного препарата фактора свёртывания крови VIII на другой. Если не удалось достичь ожидаемой активности фактора свёртывания крови VIII, или если кровотечение не остановилось после введения соответствующей дозы препарата, следует провести обследование пациента на наличие ингибиторов фактора свёртывания крови VIII. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов терапия фактором свёртывания крови VIII может быть неэффективной; в таких случаях следует рассмотреть вопрос о других вариантах лечения. Терапию таких пациентов должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией и ингибиторами фактора свёртывания крови VIII.

Контроль лабораторных показателей. Если для определения активности фактора свёртывания крови VIII у пациента используется одноступенчатый коагуляционный тест, его результат следует умножить на коэффициент пересчёта 2. Для определения активности фактора свёртывания крови VIII у пациента настоятельно рекомендуется использовать хромогенный анализ.

Сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми факторами риска применение препаратов фактора свёртывания крови VIII может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Осложнения, связанные с катетеризацией. При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Документация при терапии препаратом. Настоятельно рекомендуется каждый раз при применении препарата Афстила записывать наименование и номер серии препарата, чтобы обеспечить возможность отслеживания связи между пациентом и использованной серией лекарственного препарата.

Пациенты детского возраста. Перечисленные особые указания и меры предосторожности применимы как у взрослых, так и у детей.

Препарат Афстила не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако некоторые нежелательные реакции, связанные с действием препарата, могут оказывать влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций. Пациентам с подобными нарушениями следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.