Албутрепенонаког альфа (Albutrepenonacogum alpha)

Албутрепенонаког альфа представляет собой очищенный белок, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК посредством слияния рекомбинантного альбумина с рекомбинантным фактором свертывания крови IX. Слияние кДНК (комплементарная ДНК) альбумина человека с кДНК фактора свертывания крови IX человека позволяет получать белок в виде отдельного рекомбинантного белка с гарантированной однородностью продукта, избегая химической конъюгации. Фрагмент, соответствующий рекомбинантному фактору свертывания крови IX, идентичен аллельной форме Thr148 фактора свертывания крови IX, полученного из плазмы. Расщепляемый линкер между молекулами рекомбинантного фактора свертывания крови IX и альбумина получают из эндогенного нативного «активационного пептида» в факторе свертывания крови IX. Гемофилия В — сцепленное с полом наследственное нарушение свертывания крови, вызванное сниженной активностью фактора свертывания крови IX, приводящее к массивным кровоизлияниям в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанным, так и в результате травм и оперативных вмешательств. При заместительной терапии уровень фактора свертывания крови IX в плазме крови повышается, обеспечивая временную коррекцию дефицита фактора и снижая риск развития кровотечений. Фактор свертывания крови IX активируется под влиянием комплекса фактора свертывания крови VII/тканевого фактора во внешнем пути активации свертывания крови, также, как и фактора свертывания крови XIa во внутреннем пути коагуляции. Активированный фактор свертывания крови IX совместно с активированным фактором свертывания крови VIII активируют фактор свертывания крови Х. Это в итоге способствует превращению протромбина в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин и формируется тромб. У пациентов с гемофилией В активность фактора свертывания крови IX отсутствует или значительно снижена, поэтому таким пациентам может потребоваться заместительная терапия. Клиническая эффективность и безопасность. С целью оценки эффективности лечения и профилактики развития эпизодов кровотечений было проведено клиническое исследование (КИ) фазы 1/2 препарата Идельвион у 17 пациентов (в возрасте от 13 до 46 лет). 13 пациентов получали препарат еженедельно в режиме профилактики приблизительно в течение 11 месяцев, 4 пациента в группе лечения по требованию получали препарат при возникновении эпизодов кровотечения. Все 85 случаев кровотечения были успешно устранены с помощью 1–2 доз препарата. Эффективность препарата оценивали в открытой, неконтролируемой части КИ фазы 2/3, в которой ранее получавшие лечение 63 пациента мужского пола в возрасте от 12 лет до 61 года получали препарат в режиме профилактики каждые 7, 10 и/или 14 дней и/или в режиме по требованию для лечения эпизодов кровотечений. У всех пациентов была гемофилия В тяжелой (активность фактора свертывания крови IX <1 %) или умеренной степени (активность фактора свертывания крови IX ≤2 %). Ранее получавшие лечение 40 пациентов получали препарат в режиме профилактики, начиная терапию с дозы 35–50 МЕ/кг один раз в неделю; подгруппа была переведена на удлиненные интервалы (каждые 10 или 14 дней) в дозе 75 МЕ/кг. Ранее получавший лечение 21 пациент продолжал получать профилактическое лечение с удлиненными 14-дневными интервалами дополнительно в течение 98–575 дней (медиана: 386 дней); из них 8 (38 %) имели как минимум один эпизод кровотечения за период с интервалами введения в 14 дней, тогда как при введении с недельными интервалами случаев кровотечений не отмечалось. Медиана среднегодовой частоты кровотечений при профилактическом лечении с недельными интервалами составила 0,0 (диапазон 0–6), а при интервале введения в 14 дней — 1,08 (диапазон 0–9,1). Долгосрочная эффективность и безопасность профилактического лечения препаратом была подтверждена в открытом продленном КИ продолжительностью до 5 лет с участием 59 ранее получавших лечение пациентов в возрасте ≥12 лет (54 взрослых и 5 подростков). Расчетная медиана среднегодовой частоты кровотечений (все кровотечения) при профилактическом лечении с 7-, 14- и 21-дневными интервалами составляла 1,3 случая (диапазон: 0–8 случаев), 0,9 случаев (диапазон: 0–13 случаев) и 0,3 случая (диапазон: 0–5 случаев) соответственно. Профилактика и контроль кровотечений у пациентов младше 12 лет, ранее получавших лечение, изучались в КИ фазы 3 с участием 27 пациентов (мальчиков в возрасте 1–10 лет; медиана 6,0 лет; 12 из них в возрасте <6 лет), получавших еженедельное профилактическое лечение в среднем в течение 13,1 месяцев. Из 106 эпизодов кровотечений большинство (94; 88,7 %) были купированы с помощью одной инъекции; 103 (97,2 %) — с помощью 1–2 инъекций. Гемостатическая эффективность при остановке кровотечения была оценена как «отличная» или «хорошая» в 96 % всех эпизодов кровотечений. Долгосрочная эффективность и безопасность были подтверждены в открытом продленном КИ продолжительностью до 5 лет с участием 24 ранее получавших лечение пациентов в возрасте <12 лет. Безопасность и эффективность в периоперационном контроле кровотечений оценивали в двух базовых КИ фазы 3 и в долгосрочном расширенном КИ: анализ эффективности включал 30 операций у 21 пациента в возрасте от 5 до 58 лет (обширные и малые хирургические вмешательства, стоматологические и другие инвазивные процедуры). При 96,7 % (n=29) хирургических вмешательств препарат вводили однократно струйно в дозе от 14 до 163 МЕ/кг; гемостатическая эффективность была оценена как «отличная» или «хорошая» при всех выполненных процедурах. Безопасность и эффективность у ранее не получавших лечение пациентов (PUP) детского возраста с гемофилией В оценивались в многоцентровом открытом КИ с участием 12 пациентов (11 из них в возрасте от 0 до 1 года); медиана количества дней экспозиции составила 50 дней (диапазон: 22–146). Все 12 пациентов получали обычное профилактическое лечение; у 9 пациентов, достигших длительности лечения >6 месяцев, медианная годовая частота кровотечений составила 1,16 эпизодов (от 0 до 3,1 эпизодов), у 5 из них — 0 эпизодов. Из 37 эпизодов кровотечения, наблюдавшихся у 10 ранее не получавших лечение пациентов, 94 % были успешно купированы с помощью 1 или 2 инфузий препарата.

Особые группы (взрослые пациенты). Фармакокинетику препарата оценивали после внутривенного введения однократной дозы 50 МЕ/кг. Фармакокинетические (ФК) параметры основаны на активности фактора свертывания крови IX в плазме, измеренной с помощью одноступенчатого анализа коагуляционной активности. Средняя величина активности фактора свертывания крови IX после однократной дозы 50 МЕ/кг на 7 и 14 день составила 13,76 % и 6,10 % соответственно. Повторная оценка ФК параметров на протяжении до 30 недель показала стабильный профиль фармакокинетики, а постепенное восстановление активности в динамике было стабильным. Минимальная активность фактора свертывания крови IX от 5–10 % была проанализирована в КИ с целью обеспечения контроля кровотечений в режиме профилактики. Время до достижения 5 % активности фактора свертывания крови IX в плазме крови после однократной инъекции 50 МЕ/кг составляет 12,5 дней у взрослых пациентов.

Параметры (медиана (мин, макс)) при дозе 50 МЕ/кг (n = 22): показатель повышения активности (ППА) — 1,18 (0,86; 1,86) (МЕ/дл)/(МЕ/кг); Cmax — 62,7 (40,5; 87,0) МЕ/дл; AUC0-inf — 6638 (2810; 9921) ч*МЕ/дл; t½ — 95,3 (51,5; 135,7) ч; клиренс — 0,875 (0,748; 1,294) мл/ч/кг.

Элиминация. Период полувыведения фактора свертывания крови IX после слияния с альбумином значительно удлинён по сравнению с эндогенным альбумином (около 20 дней) за счёт удержания в кровотоке рекомбинантного белка слияния; после активации фактора IX альбуминовая часть отщепляется.

Особые группы (пациенты детского возраста). Фармакокинетику препарата у новорожденных, детей и подростков (в возрасте от 1 года до 18 лет) оценивали после внутривенного введения однократной дозы 50 МЕ/кг. Параметры (медиана (мин, макс)): возраст от 1 до 6 лет (n=12) — ППА 0,968 (0,660; 1,280) (МЕ/дл)/(МЕ/кг), Cmax 48,2 (33,0; 64,0) МЕ/дл, AUC0-inf 4301 (2900; 8263) ч*МЕ/дл, t½ 86,2 (72,6; 105,8) ч, клиренс 1,16 (0,61; 1,72) мл/ч/кг; возраст от 6 до 12 лет (n=15) — ППА 1,07 (0,70; 1,47), Cmax 50,5 (34,9; 73,6), AUC0-inf 4718 (3212; 7720), t½ 89,0 (62,1; 123,0), клиренс 1,06 (0,65; 1,56); возраст от 12 до 18 лет (n=5) — ППА 1,11 (0,84; 1,61), Cmax 55,3 (40,5; 80,3), AUC0-inf 4804 (2810; 9595), t½ 88,8 (51,5; 130,0), клиренс 1,04 (0,52; 1,67).

Время до достижения 5 % активности фактора свертывания крови IX в плазме крови после однократной инъекции 50 МЕ/кг составляет 7 дней у детей в возрасте от 1 до <6 лет, 9 дней для детей от 6 до <12 лет и 11 дней для детей в возрасте от 12 до <18 лет.

• Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией В (врожденный дефицит фактора свертывания крови IX) (D67). Препарат показан к применению во всех возрастных группах. (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 250, 500, 1000, 2000 МЕ)

• Гиперчувствительность к албутрепенонакогу альфа, белкам хомяка.

• Заболевания печени
• Послеоперационный период
• Пациенты с риском развития тромбозов или диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдром)
• Возраст до 1 года и более 65 лет (отсутствие данных об эффективности и безопасности)

Беременность. Доклинические исследования репродуктивной токсичности фактора свертывания крови IX не проводили. Учитывая, что гемофилия типа В очень редко наблюдается у женщин, отсутствуют данные об опыте применения препаратов фактора свертывания крови IX во время беременности.

Лактация. Отсутствуют данные об опыте применения препаратов фактора свертывания крови IX в период грудного вскармливания. В связи с этим во время беременности и в период грудного вскармливания препарат рекомендуется применять при наличии четких клинических показаний.

Доклинические исследования репродуктивной токсичности фактора свертывания крови IX не проводили. Отсутствуют данные о влиянии препаратов фактора свертывания крови IX на фертильность.

Только для внутривенного введения! Терапию препаратом должны проводить врачи, имеющие опыт лечения пациентов с гемофилией В. Безопасность и эффективность препарата у пациентов, ранее не получавших лечения, на сегодняшний день окончательно не установлены.

Контроль лечения. В ходе лечения рекомендуется определять активность фактора свертывания крови IX для регулирования дозы и частоты повторных инфузий. Реакции на введение фактора свертывания крови IX у разных пациентов могут варьироваться, демонстрируя различные периоды полувыведения и восстановления. Доза, рассчитанная исходя из массы тела, может потребовать корректировки у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела. В случае обширных хирургических вмешательств тщательный контроль заместительной терапии посредством анализа свертываемости крови (активность фактора свертывания крови IX в плазме крови) является обязательным. При использовании активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на основе in vitro одноступенчатого анализа коагуляционной активности для определения активности фактора свертывания крови IX результаты могут в значительной степени изменяться под влиянием типа АЧТВ-реагента и стандартного образца; измерение с использованием АЧТВ-реагента на основе каолина или Актина FS, скорее всего, приведет к заниженному результату. Это имеет особое значение при смене лаборатории и/или реагентов.

Режим дозирования (все дозировки, лечение по требованию). Расчет необходимой дозы фактора свертывания крови IX основывается на закономерности, согласно которой 1 МЕ фактора свертывания крови IX на килограмм массы тела повышает активность фактора свертывания крови IX в крови в среднем примерно на 1,3 МЕ/дл (1,3 % от исходной активности) у пациентов от 12 лет и старше и на 1,0 МЕ/дл (1,0 % от исходной активности) у пациентов до 12 лет. Необходимая доза (МЕ) = масса тела (кг) × желаемый уровень повышения фактора свертывания крови IX (% от нормальной активности или МЕ/дл) × (обратная величина наблюдаемого восстановления (МЕ/кг на МЕ/дл)).

Требуемая активность фактора IX и частота введения по типу кровотечения/вмешательства: слабовыраженный или умеренный гемартроз, внутримышечное кровотечение (кроме подвздошно-поясничной мышцы) или кровотечение в полости рта — 30–60 % (обычно однократная доза, повторное введение через 24–72 часа при продолжающемся кровотечении); массивные кровотечения, угрожающие жизни, кровотечения в глубоких мышцах, включая подвздошно-поясничную — 60–100 % (повторные инфузии каждые 24–72 часа в течение первой недели, затем поддерживающая доза еженедельно до заживления); малые хирургические вмешательства, включая неосложненное удаление зубов — 50–80 % (обычно однократная доза, при необходимости повтор через 24–72 часа); большие хирургические вмешательства — 60–100 % (повторные инфузии каждые 24–72 часа в течение первой недели, затем поддерживающая доза 1–2 раза в неделю до заживления).

Профилактическое лечение (все дозировки). После эпизода кровотечения следует строго соблюдать профилактический режим путем введения 2 доз с интервалом не менее 24 часов между ними. При долгосрочной профилактике кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии В препарат обычно применяют в дозе от 35 до 50 МЕ/кг один раз в неделю. Пациенты с хорошим контролем над кровотечениями при введении один раз в неделю могут быть переведены на режим 75 МЕ/кг с интервалом в 10 или 14 дней. Пациенты старше 18 лет с хорошим контролем над кровотечениями в течение не менее 6 месяцев при введении с интервалом в 14 дней могут быть переведены на режим 100 МЕ/кг с интервалом 21 день. В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, могут потребоваться более короткие интервалы или более высокие дозы.

Особые группы пациентов. Безопасность и эффективность препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет не установлены, данные отсутствуют. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 1 года не установлены, данные отсутствуют.

Дети до 12 лет (лечение по требованию). Доза (МЕ) = масса тела (кг) × желаемый уровень повышения фактора свертывания крови IX (МЕ/дл) × 1 дл/кг. Пример: максимальный уровень 50 % от нормальной активности пациенту с массой тела 20 кг — доза составит 20 кг × 50 МЕ/дл × 1 дл/кг = 1000 МЕ.

Дети от 12 лет и старше (лечение по требованию). Доза (МЕ) = масса тела (кг) × желаемый уровень повышения фактора свертывания крови IX (МЕ/дл) × 0,77 дл/кг. Пример: максимальный уровень 50 % от нормальной активности пациенту с массой тела 80 кг — доза составит 80 кг × 50 МЕ/дл × 0,77 дл/кг = 3080 МЕ.

Дети до 12 лет (профилактическое лечение). Рекомендованный режим дозирования составляет от 35 до 50 МЕ/кг один раз в неделю.

Дети от 12 лет и старше (профилактическое лечение). Режим дозирования не отличается от взрослых.

Способ применения (все дозировки). Восстановленный раствор вводят внутривенно медленно, со скоростью не более 5 мл/минуту. Приготовление восстановленного раствора проводят в асептических условиях, используя только прилагаемые в комплекте растворитель и устройство для добавления растворителя Mix2Vial (из-за адсорбции фактора свертывания крови IX на внутренней поверхности некоторых устройств для введения). Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или желтоватым; его следует проверить визуально на наличие механических включений и изменение цвета перед введением и не применять при помутнении, изменении цвета или наличии включений. Раствор готовят непосредственно перед применением; неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Дальнейшему разведению восстановленный раствор не подлежит. После восстановления химическая и физическая стабильность раствора сохраняется в течение 8 часов при температуре от 20 до 25 °С, однако с микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно; если это невозможно — время и условия хранения до применения не должны превышать 4 часов при температуре не выше 25 °C.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Ингибирование фактора IX/образование ингибиторов — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Кожная сыпь — Часто

Экзема — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. О случаях передозировки препаратом не сообщали.

Лечение. Специфические сведения о лечении передозировки в источниках не приведены.

Исследования лекарственного взаимодействия препарата не проводились. Для приготовления и введения препарата следует использовать только прилагаемые в комплекте растворитель и устройство для добавления растворителя Mix2Vial. Не следует смешивать препарат с другими лекарственными средствами в одном шприце.

Прослеживаемость. С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо отчетливо указывать наименование и номер серии вводимого препарата.

Гиперчувствительность. Как и в случае внутривенного введения любого препарата, содержащего белок, при применении препарата возможно развитие аллергических реакций гиперчувствительности немедленного типа. Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как кожная сыпь, генерализованная крапивница, ощущение сдавления в грудной клетке, свистящее дыхание, артериальная гипотензия и анафилаксия. В случае возникновения симптомов аллергической реакции (в том числе анафилаксии) введение препарата следует немедленно прекратить и обеспечить соответствующие меры по оказанию медицинской помощи.

Ингибиторы фактора свертывания крови IX. У пациентов, получающих терапию препаратом, необходимо проводить мониторинг образования нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свертывания крови IX, используя лабораторные и клинические методы. Отмечена корреляция между возникновением ингибиторов к фактору свертывания крови IX и аллергическими реакциями; пациенты с аллергическими реакциями должны быть обследованы на наличие ингибиторов. Пациенты с ингибиторами к фактору свертывания крови IX подвержены повышенному риску развития анафилаксии при последующем введении фактора свертывания крови IX. В связи с этим первоначальное введение фактора свертывания крови IX должно осуществляться под медицинским наблюдением и при обеспечении соответствующих мер в случае развития аллергических реакций. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов к фактору свертывания крови IX применение препарата может оказаться неэффективным.

Тромбоэмболия. В связи с потенциальным риском развития тромботических осложнений необходимо проводить клиническое наблюдение за ранними симптомами возникновения тромбоэмболии и коагулопатии потребления и необходимую лабораторную диагностику у пациентов, подверженных риску возникновения тромбоза или ДВС, включая пациентов с заболеванием печени, пациентов после оперативных вмешательств и новорожденных.

Сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов из группы риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний применение препаратов фактора свертывания крови IX может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Осложнения, связанные с катетеризацией. При необходимости центрального венозного доступа (ЦВД) следует учитывать риск развития осложнений, связанных с ЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Индукция иммунной толерантности. Безопасность и эффективность применения препарата для индукции иммунной толерантности не установлены.

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.