Нирматрелвир+Ритонавир (Nirmatrelvirum+Ritonavirum)

Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3C-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации. Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A. В комбинированном лекарственном препарате ритонавир, выступая в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира.

После однократного перорального приёма нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей Cmax и AUCinf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2,21 мкг/мл и 23,01 мкгч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

После однократного перорального приёма нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей Cmax и AUCinf ритонавира составили 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг × ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации Cmax (Tmax) составила 3,98 часа. Среднеарифметическое значение терминального периода полувыведения составило 6,1 часа.

Величина максимальной концентрации (Cmax) ритонавира после однократного приёма в дозе 100 мг составляет 0,84 мкг/мл, при этом период полувыведения (t½) составляет 5 часов. При этом величина (Cmax) ритонавира при приёме 100 мг 2 раза в день составляет 0,89 мкг/мл, при этом период полувыведения (t½) составляет 5 часов.

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69 %.

Кажущийся объём распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20–40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98–99 % и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0–100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3А и, в меньшей степени, CYP2D6. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

При совместном приёме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путём выведения нирматрелвира была почечная экскреция интактного (не прошедшего метаболизм) препарата. Около 49,6 % и 35,3 % от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и с калом, соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом, в плазме крови единственным количественно определяемым лекарственным препаратом был неизменённый нирматрелвир.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) лёгкого или среднетяжёлого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжёлого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

- Гиперчувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата

- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

- Тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью)

- Тяжёлая степень почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин)

- Беременность или планирование беременности

- Период грудного вскармливания

- Детский возраст до 18 лет

- Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьёзными и/или опасными для жизни реакциями

- Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности

- Приём препарата нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отменённого препарата (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

- Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приёма с препаратом. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:

• альфа1-адреноблокаторы — алфузозин;

• анальгетики — петидин, пироксикам, пропоксифен,

• антиангинальные средства — ранолазин;

• противоопухолевые средства — нератиниб, венетоклакс;

• антиаритмические средства — амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;

• антибиотики — фузидовая кислота, рифампицин;

• противосудорожные средства — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;

• противоподагрические средства — колхицин;

• антигистаминные средства — астемизол, терфенадин;

• антипсихотические средства/нейролептики — луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;

• производные алкалоидов спорыньи — дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;

• стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта — цизаприд;

• растительные лекарственные средства — зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);

• агенты, модифицирующие липиды:

— Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — ловастатин, симвастатин;

— Ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов — ломитапид;

• Ингибиторы ФДЭ5: аванафил, силденафил, варденафил;

• Седативные/снотворные средства — клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам.

- Повышение печёночных трансаминаз

- Гепатит

- Печёночная недостаточность средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью)

- Средняя степень почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин);

- Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5 дневной терапии препаратом и в дозировке 100 мг 2 раза сутки)

Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира, при этом две таблетки нирматрелвира и одну таблетку ритонавира принимают вместе перорально два раза в сутки в течение 5 дней. Завершение полного 5-дневного курса лечения и продолжение изоляции в соответствии с рекомендациями общественного здравоохранения имеют важное значение с целью достижения максимального выведения вируса и минимальной передачи SARS-CoV-2. 5-дневный курс лечения препаратом следует начинать как можно скорее после установления диагноза COVID-19 и в течение 5 дней после появления симптомов. Если пациенту требуется госпитализация в связи с тяжёлым или критическим течением COVID-19 после начала лечения препаратом, пациент должен завершить полный 5-дневный курс по усмотрению лечащего врача.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения нирматрелвиром/ритонавиром в дозировке 300 мг/100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приёма последней дозы препарата были дисгевзия (5,6 %), диарея (3,1 %), головная боль (1,4 %) и рвота (1,1 %).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: снижение числа лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отёк

Нарушения питания и обмена веществ: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отёки, в том числе периферические, обезвоживание (обычно связано с симптомами со стороны пищеварительной системы)

Нарушения со стороны нервной системы: дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная боль, головокружение, периферическая нейропатия, бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, синкопальные состояния, эпилептические припадки

Нарушения со стороны органа зрения: нечёткость зрения

Нарушения со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, включая ортостатическую артериальную гипотензию, периферическая гипотермия

Респираторные, торакальные и медиастенальные нарушения: фарингит, боль в ротоглотке, кашель

Нарушения со стороны пищеварительной системы: боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжёлую форму с электролитными нарушениями), рвота, расстройства пищеварения, анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, кровотечение из органов желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (включая повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации билирубина в крови (включая желтуху)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь (включая эритематозную и макулопапулёзную сыпь), акне

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боли в спине, миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышенное содержание креатинфосфокиназы (КФК)

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: учащённое мочеиспускание, нарушение функции почек (например, олигурия, повышение концентрации креатинина)

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: меноррагия

Системные нарушения и осложнения в месте введения: слабость, включая астенический синдром, «приливы», чувство жара, лихорадка, потеря веса

Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных и инструментальных исследованиях: повышение активности амилазы, снижение концентрации свободного и общего тироксина

Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, включающие мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфический антидот при передозировке препаратом отсутствует.

Препарат (нирматрелвир/ритонавир) является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A.

Лекарственные препараты, которые экстенсивно метаболизируются цитохромом CYP3A и имеют высокий метаболизм при первом прохождении, являются наиболее чувствительными к значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром.

Таким образом, одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от цитохрома CYP3A, и повышенные концентрации в плазме связаны с серьёзными и/или угрожающими жизни событиями, противопоказано (см. Таблицу 3).

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке CYP3A4→CYP2D6.

Ритонавир также имеет высокое сродство к Р-гликопротеин (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.

Ритонавир может индуцировать цитохромы CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию по средствам глюкуронизации и окисления некоторых лекарственных средств, которые метаболизируются этими путями, что может привести к снижению системного воздействия данных лекарственных средств, и уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которые могут привести к потенциально значимому взаимодействию с ним, следует рассматривать только в том случае, если преимущества перевешивают риски.

Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и терапевтический эффект препарата.

В качестве консервативной меры, для препарата следует применять лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при хронической ВИЧ-инфекции (600 мг два раза в день, когда он первоначально использовался в качестве антиретровирусного средства, и 100 мг два раза в день, который в настоящее время используется в качестве усилителя фармакокинетики с антиретровирусными средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации, касающиеся лекарственного взаимодействия, с учётом 5-дневной продолжительности лечения препаратом.

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжёлого течения, в том числе: возраст ≥60 лет, ожирение (ИМТ 30 кг/м2), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь лёгких, активные злокачественные новообразования.

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приёма препарата.

Тяжёлая почечная недостаточность

Клинические данные о пациентах с тяжёлой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных (см. «Фармакологические свойства»)), применение препарата у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендаций в отношении корректировки дозы до проведения специального расследования. Поэтому препарат не следует применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе).

Тяжёлая печёночная недостаточность

Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат не следует применять пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровня печёночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом.

Риск развития резистентности к ВИЧ-1

Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.

Вспомогательные вещества

Таблетки нирматрелвира содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.