Азацитидин (Azacitidine)

Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки сравнительно нечувствительны к азацитидину. Азацитидин является ингибитором ДНК-метилтрансферазы и эпигенетическим модификатором. Азацитидин встраивается в ДНК и РНК после клеточного поглощения и ферментативной биотрансформации в нуклеотидтрифосфаты. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, вовлеченных в регуляцию нормального клеточного цикла, включая клеточную дифференциацию и смерть клетки, может вызывать ре-экспрессию гена и восстановление функций подавления опухолевого роста в клетках злокачественных опухолей. Это приводит к изменению экспрессии генов, включая повторную экспрессию генов, регулирующих подавление опухоли, иммунные пути, клеточный цикл и дифференцировку клеток. Встраивание азацитидина в РНК клеток ингибирует РНК-метилтрансферазу, снижает метилирование РНК, уменьшает стабильность РНК и снижает синтез белка. Относительная клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина в настоящее время не установлена. [1,2] Фармакодинамические эффекты Эпигенетический регулирующий эффект азацитидина на снижение общего метилирования ДНК в крови поддерживался длительной экспозицией вещества. Положительная корреляция наблюдалась между экспозицией азацитидина в плазме крови и фармакодинамическим эффектом относительно снижения глобального метилирования ДНК в крови. [2]

Всасывание. После однократного подкожного введения в дозе 75 мг/м² азацитидин быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации (Cmax) 750 ± 403 нг/мл через 0,5 часа после введения. Абсолютная биодоступность азацитидина при подкожном введении составляет 89 % по отношению к данному показателю при внутривенном введении на основании результатов определения AUC. При подкожном введении в дозах от 25 до 100 мг/м² AUC и Cmax изменялись практически пропорционально. При приеме внутрь экспозиция была линейной с дозопропорциональным увеличением системной экспозиции; среднее геометрическое значений Cmax и AUC после приема внутрь однократной дозы 300 мг составляло 145,1 нг/мл и 241,6 нг/мл соответственно. Абсорбция была быстрой, с медианой Tmax 1 час после приема дозы. Пероральная биодоступность по сравнению с подкожным введением составляла в среднем примерно 11 %. Влияние пищи на экспозицию препарата при приеме внутрь было минимальным.

Распределение. После внутривенного введения среднее значение объема распределения составило 76 ± 26 л, системный клиренс — 147 ± 47 л/час. После приема внутрь среднее геометрическое кажущегося объема распределения составляло 12,6 л/кг для человека с массой тела 70 кг. Связывание азацитидина с белками плазмы составляло от 6 до 12 %.

Биотрансформация. Результаты исследований in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза. Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой.

Элиминация. Азацитидин быстро выводится из организма; после подкожного введения период полувыведения составляет 41 ± 8 мин, после приема внутрь — приблизительно 0,5 часа. Большая часть азацитидина (50–85 %) и/или его метаболитов выводится почками. После внутривенного и подкожного введения ¹⁴C-азацитидина в моче определялось 85 и 50 % введенных радиоизотопов соответственно. Через кишечник выводится менее 1 % препарата.

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетические показатели экспозиции; при тяжелой почечной недостаточности экспозиция увеличивается, но абсолютные значения остаются в пределах нормы, коррекция стартовой дозы не требуется. Влияние нарушения функции печени, а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры азацитидина существенно не изменяет ФК; поскольку азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и дезаминированию, маловероятно, что печеночная недостаточность влияет на ФК в клинически значимой степени. У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. [1,2]

• Лечение взрослых пациентов, которым не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), имеющих миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска по шкале IPSS (D46) (Лиофилизат [1])
• Лечение взрослых пациентов, которым не может быть выполнена ТГСК, имеющих острый миелоидный лейкоз (C92.0) (Лиофилизат [1])
• Лечение взрослых пациентов, которым не может быть выполнена ТГСК, имеющих хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10–29 % бластных клеток в костном мозге без признаков миелопролиферативных нарушений (C93.1) (Лиофилизат [1])
• Поддерживающая терапия у взрослых пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в полной ремиссии (ПР) или полной ремиссии с неполным восстановлением показателей периферической крови (ПРн) после индукционной терапии с проведением курса консолидирующей терапии или без него, не являющихся кандидатами на ТГСК (C92.0) (Таблетки [2])

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;
• Распространенные злокачественные опухоли печени (для лиофилизата) [1];
• Период грудного вскармливания (лактация). [1,2]

• Пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным заболеванием сердца или заболеваниями легких (повышенная частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений);
• Пациенты с большой опухолевой массой (риск синдрома лизиса опухоли);
• Пациенты с нарушением функции почек (тщательный мониторинг функции почек, особенно у пожилых);
• Пациенты со средним и тяжелым нарушением функции печени (более частый контроль нежелательных реакций);
• Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией (таблетки содержат лактозу). [1,2]

Беременность. Не имеется достаточного объема данных о применении азацитидина у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную и онтогенетическую токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен. С учетом механизма действия препарат не рекомендуется применять во время беременности (особенно в первом триместре, если это не представляется безусловно необходимым). Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после его окончания. Мужчинам следует применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Лактация. Неизвестно, проникает ли азацитидин или его метаболиты в грудное молоко. Учитывая возможные серьезные нежелательные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, применение азацитидина в период грудного вскармливания противопоказано; женщины, которым показано лечение, должны прекратить кормление грудью. [1,2]

Данные о влиянии азацитидина на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных показана способность азацитидина снижать репродуктивную функцию у самцов (снижение массы яичек и придатков яичка, уменьшение количества сперматозоидов, снижение частоты беременностей). Мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия детей на фоне терапии и применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 месяцев после его завершения. Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации (криоконсервации) спермы. [1,2]

Лиофилизат для приготовления суспензии для подкожного введения (взрослые): Рекомендуемая начальная доза при проведении первого цикла терапии для всех пациентов, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м² поверхности тела. Препарат вводится подкожно ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл). Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания. Восстановленную суспензию вводят подкожно в область плеча, бедра или живота с чередованием мест инъекции (не менее 2,5 см от предыдущего). Дозу корректируют при гематологической токсичности, нарушении функции почек (снижение бикарбонатов <20 ммоль/л или повышение креатинина/мочевины в 2 раза — снижение дозы на 50 % или отсрочка цикла). [1]

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые): Рекомендуемая доза составляет 300 мг азацитидина внутрь один раз в сутки. Каждый повторный курс состоит из периода лечения продолжительностью 14 дней, за которым следует период без лечения продолжительностью 14 дней (28-дневный курс лечения). Лечение продолжают до тех пор, пока в периферической крови или костном мозге сохраняется уровень бластов ниже 15 %, или до развития неприемлемой токсичности. В случае рецидива (5–15 % бластов) график приема может быть продлен с 14 до 21 дня (не более 21 дня в рамках 28-дневного курса). Таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день, вне зависимости от приема пищи; делить, измельчать, растворять или разжевывать таблетки нельзя. При нежелательных реакциях дозу снижают до 200 мг или сокращают длительность курса. Пероральная форма не является взаимозаменяемой с инъекционной формой азацитидина. [2]

Инфекции и инвазии

Пневмония (включая бактериальную, вирусную и грибковую), назофарингит, инфекция дыхательных путей — Очень часто

Сепсис (включая бактериальный, вирусный и грибковый), сепсис на фоне нейтропении, инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, дивертикулит, грибковое поражение слизистой полости рта, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, кожные инфекции, грипп, бронхит — Часто

Некротизирующий фасциит — Редко

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования

Дифференцировочный синдром — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия — Очень часто

Панцитопения, недостаточность костного мозга — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Анорексия, гипокалиемия, дегидратация — Часто

Синдром лизиса опухоли — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница, тревожность — Часто

Нарушение сознания — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль — Часто

Внутричерепное кровотечение, обморок, сонливость, летаргия — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Внутриглазное кровотечение, кровоизлияние в конъюнктиву — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Выпот в полость перикарда — Нечасто

Перикардит — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, гематома — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, носовое кровотечение — Очень часто

Плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, боль в глотке и гортани — Часто

Интерстициальное заболевание легких — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, рвота, запор, тошнота, боль в животе — Очень часто

Желудочно-кишечное кровотечение (включая кровотечения в полости рта), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Печеночная недостаточность, прогрессирующая печеночная кома — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Петехии, зуд, сыпь, экхимоз — Очень часто

Пурпура, алопеция, крапивница, эритема, пятнистая сыпь — Часто

Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия — Нечасто

Кожный васкулит — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, мышечно-скелетная боль (включая боли в спине, костях и конечностях) — Очень часто

Мышечные спазмы, миалгия — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность, гематурия, повышение концентрации креатинина — Часто

Почечный канальцевый ацидоз — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия, утомляемость/астения, боль в области грудной клетки; покраснение, боль и реакции в месте введения, кровоточивость в месте установки катетера — Очень часто

Кровоизлияние, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и кровоточивость (в месте инъекции), недомогание, озноб — Часто

Некроз в месте инъекции — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Уменьшение массы тела — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Сообщалось об одном случае передозировки азацитидином: у пациента возникли диарея, тошнота и рвота после получения однократной дозы примерно 290 мг/м², что почти в 4 раза выше рекомендованной начальной дозы.

Лечение. В случае передозировки за пациентом следует наблюдать, выполнять необходимые анализы крови и при необходимости проводить поддерживающее (симптоматическое) лечение. Специфического антидота при передозировке нет. [1,2]

Противоопухолевые (химиотерапевтические) препараты

В случае одновременного применения с другими противоопухолевыми препаратами рекомендуется соблюдать осторожность и следить за состоянием пациентов, поскольку нельзя исключить вероятность развития антагонистического, аддитивного или синергетического фармакодинамического эффекта от такой комбинации. Эти эффекты могут зависеть от дозы, последовательности и графика введения препаратов. [2]

Ингибиторы протонной помпы

При совместном применении с ингибитором протонной помпы (омепразолом) влияние на действие азацитидина было минимальным. При одновременном применении с ингибиторами протонной помпы или другими модификаторами уровня pH коррекция дозы не требуется. [2]

Лабораторный контроль. До начала терапии и перед началом каждого цикла лечения необходимо оценивать активность печеночных ферментов, концентрацию креатинина и бикарбонатов (натрия бикарбоната) в плазме крови. Развернутый клинический анализ крови выполняют до начала лечения и как минимум перед каждым циклом для контроля эффективности терапии и токсических реакций. Для пероральной формы показатели периферической крови отслеживают каждые две недели в течение первых двух курсов, далее — реже.

Гематологическая токсичность. Наиболее частыми побочными эффектами являются тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения, преимущественно в течение первых двух циклов. Может потребоваться отсрочка цикла, снижение дозы или отмена терапии. Пациентам рекомендуют немедленно сообщать о повышении температуры тела и о признаках кровотечения.

Сердечно-сосудистые и легочные заболевания. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями легких в анамнезе частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений выше; препарат назначают с осторожностью с оценкой функционального состояния сердечно-сосудистой и легочной системы.

Некротизирующий фасциит. При диагностировании некротизирующего фасциита терапию азацитидином следует прекратить и незамедлительно начать соответствующее лечение.

Синдром лизиса опухоли. Возможно развитие, особенно у пациентов с большой опухолевой массой; необходимо соответствующее наблюдение и профилактические меры.

Синдром дифференциации. Может приводить к летальному исходу (респираторный дистресс-синдром, легочные инфильтраты, лихорадка, сыпь, отеки, гипотензия, нарушение функции почек). При первых признаках рассматривают терапию высокими дозами кортикостероидов внутривенно и мониторинг гемодинамики.

Нарушения функции печени и почек. Применение противопоказано у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени (лиофилизат). При нарушении функции почек состояние пациентов тщательно мониторируют, так как азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками.

Особенности таблетированной формы. Препарат содержит лактозу (не применять при наследственной непереносимости галактозы, дефиците лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции) и менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке. Пероральная форма не является взаимозаменяемой с инъекционной формой. [1,2]

Азацитидин оказывает незначительное (несущественное) или умеренно выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая возможность развития слабости/утомляемости на фоне лечения, при выполнении этих видов деятельности следует соблюдать особую осторожность. [1,2]