Фампридин (Dalfampridine)

Механизм действия. Фампридин является блокатором калиевых каналов. Проникает через гематоэнцефалический барьер, в демиелинизированных нейронах блокирует калиевые каналы и препятствует выходу ионов калия из клетки, тем самым продлевая реполяризацию и усиливая формирование потенциала действия нервного импульса [1].

Фармакодинамические эффекты. Улучшает проведение нервного импульса по демиелинизированным волокнам [1].

Всасывание. При приеме внутрь фампридин полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику фампридина. Исследование фармакокинетики препарата после приема пищи показало сопоставимость фармакокинетических профилей препарата при его приеме натощак или после завтрака [1].

Распределение. Фампридин является жирорастворимым лекарственным средством и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Фампридин не является субстратом для P-гликопротеина. Степень связи фампридина с белками плазмы у человека составляет 3–7 %. Объем распределения (Vd/F) = 332,167 ± 59,696 л [1].

Биотрансформация. У человека фампридин метаболизируется путем окисления до 3-гидрокси-4-аминопиридина, далее конъюгируется до 3-гидрокси-4-аминопиридина сульфата. Активность метаболитов фампридина в исследованиях in vitro в отношении калиевых каналов не обнаружена. 3-гидроксилирование фампридина до 3-гидрокси-4-аминопиридина микросомами печени человека, по-видимому, катализируется цитохромом P450 2E1 (CYP2E1) без признаков значимого ингибирования CYP2E1. Имеются сведения о прямом ингибировании CYP2E1 фампридином в концентрации 30 μM (примерно на 12 %), что примерно в 100 раз превышает среднюю концентрацию фампридина в плазме при использовании дозировки 10 мг. Обработка культивируемых гепатоцитов человека фампридином практически не влияла на индукцию ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 или CYP3A4/5 [1].

Элиминация. Фампридин обладает линейной фармакокинетикой. Период полувыведения составляет около 6 часов. Cmax и, в меньшей степени AUC, увеличивается пропорционально принятой дозе. Основным методом элиминации фампридина является почечная экскреция, причем приблизительно 90 % дозы выделяется в неизмененном виде в течение 24 часов. Почечный клиренс значительно выше, чем скорость клубочковой фильтрации, благодаря активному участию транспортера органического катиона 2 (OCT2). С фекалиями выводится менее 1 % от вводимой дозы [1].

Особые группы.

• Пациенты с нарушением функции почек. Нет данных о клинически значимом накоплении фампридина при приеме в рекомендуемой дозе у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью происходит накопление фампридина пропорционально степени тяжести почечной недостаточности [1].

• Гиперчувствительность к фампридину.
• Одновременный прием других лекарственных форм фампридина.
• Судороги в анамнезе.
• Почечная недостаточность (клиренс креатинина < 80 мл/мин).
• Одновременный прием с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами OCT2, например, циметидином.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

• При наличии любых факторов, которые могут снизить судорожный порог.
• При одновременном назначении с лекарственными средствами, являющимися субстратами OCT2 (карведилол, пропранолол, метформин).
• У пациентов с предшествующей историей аллергических реакций.
• У пациентов с симптомами нарушения ритма сердца, синоатриальной или атриовентрикулярной аритмиями.
• У пациентов пожилого возраста (необходим контроль функции почек до начала и в процессе лечения).

Беременность. Данных о применении фампридина у беременных женщин недостаточно. Существует ограниченное количество данных о применении фампридина у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Рекомендуется избегать применения фампридина при беременности [1].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли фампридин с молоком человека или животного. Применение фампридина не рекомендуется во время кормления грудью [1].

В исследованиях на животных не было обнаружено никакого влияния на фертильность [1].

Способ применения. Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая [1].

Рекомендуемая доза — одна таблетка (10 мг) два раза в день с интервалом в 12 часов (одна таблетка утром и одна таблетка вечером). Не следует принимать препарат чаще или в более высоких дозах. При пропуске дозы не следует принимать двойную дозу препарата. Первоначальное назначение препарата должно быть ограничено 2–4 неделями; при отсутствии эффекта от лечения через 2–4 недели применения препарат должен быть отменен [1].

Особые группы пациентов

• Пациенты с нарушением функции почек. Препарат противопоказан пациентам с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80 мл/мин) [1].
• Пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы не требуется [1].
• Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и проводить оценку функции почек в процессе лечения [1].
• Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. При передозировке фампридином описаны симптомы со стороны нервной системы: спутанность сознания, дрожь, потливость, судороги, амнезия. При высоких дозах 4-аминопиридина описаны следующие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы: спутанность сознания, судороги, эпилептический статус, непроизвольные и хореоатетоидные движения. Другие описанные побочные эффекты в высоких дозах включают случаи гипертонии, сердечной аритмии (например, наджелудочковой тахикардии и брадикардии), а также желудочковой тахикардии [1].

Лечение. Симптоматическая терапия. Пациентам с повторяющимися припадками назначают бензодиазепины, фенитоин или другие препараты, применяемые в качестве средств противоэпилептической терапии [1].

Лекарственные средства, содержащие фампридин . Одновременное лечение другими лекарственными средствами, содержащими фампридин (4-аминопиридин), ввиду возможного усиления побочных эффектов противопоказано [1]. Рекомендация: одновременное применение противопоказано. Не назначать фампридин в комбинации с любыми другими лекарственными средствами, содержащими фампридин или 4-аминопиридин.

Ингибиторы транспортера органических катионов OCT2. OCT2 является транспортером, ответственным за активную секрецию фампридина почками. Поэтому одновременное применение фампридина с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами OCT2, например, циметидином, противопоказано [1].

Субстраты транспортера органических катионов OCT2. Совместный прием фампридина с лекарственными средствами, которые являются субстратами OCT2, например, карведилолом, пропранололом и метформином, требует осторожности [1].

Интерферон-бета. Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия при совместном применении фампридина с препаратами интерферона-бета [1]. Рекомендация: коррекция дозы не требуется; совместное применение возможно.

Баклофен. Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия при совместном применении фампридина с баклофеном [1]. Рекомендация: коррекция дозы не требуется; совместное применение возможно.

Почечная недостаточность. Фампридин выводится в основном почками в неизмененном виде. У пациентов с недостаточностью функции почек могут наблюдаться более высокие концентрации фампридина в плазме крови, что ассоциируется с более высоким риском побочных эффектов, особенно со стороны нервной системы. Определение функции почек до лечения и ее регулярный мониторинг в течение лечения рекомендуется у всех пациентов (особенно у пожилых пациентов). Необходимо соблюдать осторожность при назначении фампридина одновременно с лекарственными средствами, которые являются субстратами OCT2 (карведилол, пропранолол, метформин) [1].

Судороги. Лечение фампридином увеличивает риск возникновения судорог. Имеются сведения о повышенном риске развития судорожных припадков при приеме фампридина в дозах, превышающих рекомендованные. Фампридин следует назначать с осторожностью при наличии любых факторов, которые могут снизить судорожный порог. При появлении судорог во время лечения препарат следует отменить [1].

Реакции гиперчувствительности. Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности на фампридин (включая анафилактический шок), большинство из которых наблюдались в течение первой недели лечения. Особое внимание следует уделить пациентам с предшествующей историей аллергических реакций. При развитии анафилаксии или других серьезных аллергических реакций прием фампридина следует прекратить [1].

Нарушения ритма сердца. Фампридин следует назначать с осторожностью пациентам с симптомами нарушения ритма сердца, синоатриальной или атриовентрикулярной аритмиями (поскольку эти эффекты были отмечены при передозировке фампридина) [1].

Падения. Головокружения и нарушения равновесия, наблюдаемые на фоне приема фампридина, могут приводить к увеличению риска падений. Пациенты должны использовать средства помощи для ходьбы при необходимости [1].

Показатели крови. В клинических исследованиях наблюдалось снижение числа лейкоцитов у пациентов, принимавших фампридин, на 2,1 %, в группе с пациентами, принимавшими плацебо, на 1,9 %. Возникновение инфекционных заболеваний и нарушение иммунного ответа не может быть исключено [1].

Учитывая возможность возникновения головокружения и других побочных эффектов, в период лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, в том числе от управления транспортными средствами и работы с механизмами [1].