Беклометазон (Beclometasone)

Беклометазона дипропионат — синтетический глюкокортикостероид (ГКС) для местного применения, оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие. Обладает мощной противовоспалительной активностью и ограниченной минералокортикоидной активностью.

Механизм действия. Беклометазона дипропионат является пролекарством и обладает слабой тропностью к ГКС-рецепторам. Под действием эстераз он превращается в активный метаболит — беклометазона-17-монопропионат (Б-17-МП), который оказывает выраженный местный противовоспалительный эффект. Активность Б-17-МП примерно в 30 раз выше таковой исходного соединения [3]. Повышает продукцию липомодулина, являющегося ингибитором фосфолипазы А, тормозит освобождение арахидоновой кислоты. Уменьшает воспаление за счет снижения образования субстанции хемотаксиса (влияние на «поздние» реакции аллергии), тормозит развитие «немедленной» аллергической реакции (обусловлено торможением продукции метаболитов арахидоновой кислоты и снижением высвобождения из тучных клеток медиаторов воспаления). Предупреждает краевое скопление нейтрофилов, уменьшает воспалительную экссудацию и продукцию лимфокинов, тормозит миграцию макрофагов, снижает интенсивность процессов инфильтрации и грануляции. Под действием беклометазона снижается количество тучных клеток в слизистой оболочке бронхов, уменьшается отек эпителия, секреция слизи бронхиальными железами, гиперреактивность бронхов. Улучшает мукоцилиарный транспорт. Увеличивает количество активных бета-адренорецепторов, восстанавливает реакцию больного на бронходилататоры, позволяет уменьшить частоту их применения [2]. При ингаляционном введении практически не оказывает резорбтивного действия. Уменьшает отек слизистой оболочки носа, продукцию слизи [1]. Не купирует бронхоспазм, терапевтический эффект развивается постепенно, обычно через 5–7 дней курсового применения [2].

Всасывание. При ингаляционном способе введения в рекомендуемых дозах не обладает существенной системной активностью. Более 25 % дозы ингалируемого беклометазона оседает в дыхательных путях; оставшееся количество оседает во рту, глотке и проглатывается [2]. В легких перед абсорбцией беклометазон интенсивно метаболизируется до активного метаболита Б-17-МП. Системная абсорбция Б-17-МП происходит в легких (36 % легочной фракции), в желудочно-кишечном тракте (26 % от поступившей при проглатывании дозы) [2]. Абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона и Б-17-МП составляет около 2 % и 62 % от ингаляционной дозы соответственно [2, 3]. Беклометазон быстро всасывается; время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 0,3 часа. Б-17-МП всасывается медленнее, Tmax составляет 1 час [2]. Отмечается приблизительно линейная зависимость между увеличением ингалированной дозы и системной экспозицией [2, 3]. При интраназальном применении быстро всасывается в слизистой оболочке полости носа. Часть введенного беклометазона проглатывается. Абсорбция из ЖКТ низкая. Большая часть беклометазона, попавшего в ЖКТ, инактивируется при «первом прохождении» через печень [1].

Распределение. Объем распределения в тканях составляет 20 л для беклометазона и 424 л для Б-17-МП [2, 3]. Связь с белками плазмы крови относительно высокая — 87 % [1, 2].

Биотрансформация. Беклометазона дипропионат подвергается очень быстрому пресистемному метаболизму с участием ферментов эстеразы без участия системы цитохрома Р450 [3]. Основной продукт метаболизма — активный метаболит Б-17-МП. Также образуются второстепенные неактивные метаболиты: беклометазон-21-монопропионат (Б-21-МП) и беклометазон [3].

Элиминация. Беклометазон и Б-17-МП имеют высокий плазменный клиренс (150 л/ч и 120 л/ч соответственно). Период полувыведения — 0,5 часа и 2,7 часа соответственно [1, 2, 3]. Основная часть беклометазона (35–76 %), вне зависимости от способа введения, в течение 96 часов выводится через кишечник преимущественно в виде полярных метаболитов, 10–15 % — почками [1]. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов незначительна [3].

Особые группы пациентов. Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась; однако при печеночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики, так как беклометазон подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием эстераз, присутствующих в содержимом тонкой кишки, сыворотке крови, легких и печени [3].

• Гиперчувствительность к беклометазона дипропионату [1, 2, 3].
• Детский возраст до 6 лет [1, 3].
• Детский возраст до 4 лет (аэрозоль для ингаляций) [2].
• Беклометазон 250 мкг/доза: детский возраст до 18 лет [2].
• Туберкулез легких [1].
• Туберкулезная инфекция органов дыхания [3].
• Геморрагический диатез [1].
• Носовые кровотечения [1].
• Вирусные и грибковые заболевания [1].
• Беременность (I триместр) [1, 3].
• Период лактации [3].

• Глаукома [1, 2, 3].
• Системные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные) [2, 3].
• Остеопороз [2, 3].
• Туберкулез легких [2].
• Цирроз печени [2, 3].
• Гипотиреоз [2, 3].
• Беременность [2].
• Период грудного вскармливания [2].
• Пациенты со сниженным иммунитетом [2].
• Изъязвление носовой перегородки и недавние травмы носа [1].
• Вирусные инфекции органов дыхания [3].

Беременность. Применение спрея назального противопоказано в I триместре беременности; применение во II–III триместре допускается только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода [1]. Суспензию для ингаляций не рекомендуется применять в первые 3 месяца беременности, а в последующие сроки (II и III триместры) препарат следует применять только в тех случаях, когда польза от применения для матери превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется назначать минимальную дозу, обеспечивающую эффективный контроль симптомов [3]. Аэрозоль для ингаляций следует применять при беременности лишь в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода [2]. Беклометазон оказывал тератогенное и эмбриолетальное действие на животных после подкожного и перорального введения [3].

Лактация. Применение суспензии для ингаляций в период лактации не рекомендуется [3]. Применение спрея назального в период грудного вскармливания допускается только после консультации с врачом; врач должен оценить, превышает ли польза лечения для матери возможные риски для ребенка [1]. Аэрозоль для ингаляций следует применять в период грудного вскармливания лишь в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для ребенка [2].

Не проводили специальных исследований безопасности беклометазона дипропионата в отношении фертильности у человека. Результаты исследований на животных показали некоторое нарушение фертильности при высоких дозах препарата [3]. Данные по фертильности для назальной и аэрозольной форм в источниках не представлены [1, 2].

Спрей назальный дозированный 50 мкг/доза (взрослые и дети от 6 лет) [1]: Интраназально. По 2 дозы (100 мкг) в каждый носовой ход 2 раза в сутки (400 мкг/сут). Максимальная суточная доза — 400 мкг/сут. Некоторым пациентам рекомендуется применять по 1 дозе (50 мкг) в каждый носовой ход 3–4 раза в сутки. При достижении терапевтического эффекта доза должна быть снижена до 1 дозы (50 мкг) 2 раза в сутки в каждый носовой ход (200 мкг/сут). Каждому пациенту следует назначать минимально возможную дозу, обеспечивающую эффективный контроль симптомов. Терапевтический эффект достигается через несколько дней лечения. Если после трех недель терапии не наступает улучшение, рекомендуется прекратить применение.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Аэрозоль для ингаляций дозированный (взрослые и дети старше 12 лет) [2]: Ингаляционно. Применяют регулярно (даже при отсутствии симптомов заболевания). Дозу подбирают с учетом индивидуальной клинической эффективности.

Рекомендуемые начальные суточные дозы:

• Бронхиальная астма легкого течения — 200–600 мкг/сут (за 2 ингаляции в сутки).
• Бронхиальная астма среднетяжелого течения — 600–1000 мкг/сут (за 2–4 ингаляции в сутки).
• Бронхиальная астма тяжелого течения — 1000–2000 мкг/сут (за 2–4 ингаляции в сутки).

Стандартная максимальная суточная доза — 1000 мкг. В отдельных очень тяжелых случаях суточная доза может быть увеличена до 1500–2000 мкг.

Ступень 2: по 100–400 мкг 2 раза в сутки. Ступень 3: 800–1600 мкг/сут, в отдельных случаях до 2000 мкг. Ступени 4 и 5: 800–1600 мкг/сут, в отдельных случаях до 2000 мкг.

Введение можно осуществлять с использованием специальных дозаторов (спейсеров). После каждой ингаляции необходимо тщательно прополоскать полость рта и горло водой.

Аэрозоль для ингаляций дозированный (дети от 4 до 12 лет) [2]: Рекомендуемая начальная суточная доза — 100–200 мкг (за 2 ингаляции в сутки). Стандартная максимальная суточная доза — 200 мкг. В отдельных очень тяжелых случаях суточная доза может быть увеличена до 400 мкг (за 2–4 ингаляции в сутки). Аэрозоль 250 мкг/доза не предназначен для использования у данной группы пациентов.

Суспензия для ингаляций 800 мкг/2 мл (взрослые) [3]: Ингаляционно, с помощью компрессорного небулайзера. Взрослые: 800 мкг (1 однодозовая ампула) 1–2 раза в сутки.

Суспензия для ингаляций 800 мкг/2 мл (дети от 6 лет) [3]: 400 мкг (половина однодозовой ампулы) 1–2 раза в сутки. Использование с ультразвуковыми небулайзерами не рекомендуется. После ингаляции рекомендуется прополоскать рот водой.

Пожилые пациенты, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью [2]: коррекция дозы не требуется.

Классификация частот: очень часто (>=1/10); часто (>=1/100, но <1/10); нечасто (>=1/1000, но <1/100); редко (>=1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Острая передозировка может возникнуть при ингаляции высокой одноразовой дозы (более 1 г). Проявляется симптомами угнетения функции коры надпочечников, не требующими экстренной терапии [2]. При хронической передозировке (длительное лечение дозой более 1,5 г) может отмечаться стойкое подавление функции коры надпочечников [2]. Кратковременное применение спрея назального в дозах, превышающих максимальную рекомендуемую дозу, может вызвать угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой функции [1].

Лечение. Рекомендуется проводить мониторинг резервной функции коры надпочечников [2]. Функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы восстанавливается через 1–2 дня [1, 3]. Лечение беклометазона дипропионатом может быть продолжено в дозах, достаточных для поддержания терапевтического эффекта [2, 3]. Пациенты с угнетением функции надпочечников являются стероидозависимыми и нуждаются в соответствующем лечении дополнительными системными глюкокортикостероидами [3].

Мощные ингибиторы CYP3A (ритонавир, кобицистат-содержащие препараты). По сравнению с другими глюкокортикостероидами, метаболизм беклометазона в меньшей степени зависит от изофермента CYP3A. Тем не менее, в случае совместного применения с мощными ингибиторами CYP3A (например, ритонавир, кобицистат-содержащие препараты) необходимо контролировать возможное развитие системных побочных эффектов глюкокортикостероидов [1, 3]. Рекомендация: контролировать возможное развитие системных побочных эффектов ГКС при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A.

Индукторы микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, фенитоин, рифампицин). При одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, рифампицином и другими индукторами микросомальных ферментов печени эффективность беклометазона снижается [2]. Рекомендация: при необходимости совместного применения может потребоваться увеличение дозы беклометазона. Контролировать клиническую эффективность терапии.

Бета-адреномиметики. Беклометазон восстанавливает реакцию больного на бета-адреномиметики, позволяя уменьшить частоту их применения. При одновременном применении беклометазон усиливает эффект бета-адреномиметиков. При одновременном применении с бета-2-адреномиметиками эффективность беклометазона повышается [2]. Рекомендация: совместное применение рационально и является основой базисной терапии бронхиальной астмы.

Метандиенон, эстрогены, теофиллин. При одновременном применении с метандиеноном, эстрогенами, теофиллином эффективность беклометазона повышается [2]. Рекомендация: учитывать возможное повышение эффективности беклометазона.

Системные глюкокортикостероиды. При одновременном применении с системными ГКС эффективность беклометазона повышается [2]. Одновременное назначение с системными или интраназальными стероидами усиливает угнетающее действие на функцию надпочечников [3]. Рекомендация: при переходе с системных ГКС на ингаляционный беклометазон снижение дозы системных ГКС начинать не ранее чем через 1–2 недели. Контролировать функцию коры надпочечников. Дозу снижать постепенно.

Калийнесберегающие диуретики (тиазиды, фуросемид). Одновременное назначение с пероральными ГКС или калийнесберегающими диуретиками, такими как тиазиды или фуросемид, может вызывать чрезмерную потерю калия [2]. Рекомендация: контролировать уровень калия в крови при совместном применении.

Переход с системных ГКС на ингаляционный беклометазон. Если лечение ингаляционным беклометазоном начинается на фоне приема внутрь ГКС, то снижение дозы ГКС можно начать только через 1–2 недели после начала одновременного применения. Регулярное применение ингаляционного беклометазона в большинстве случаев позволяет снизить дозу ГКС для приема внутрь. Пациенты, принимающие не более 15 мг преднизолона, могут полностью перейти на прием только ингаляционного беклометазона. Первые месяцы после перехода необходимо тщательно следить за состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, чтобы предотвратить ее угнетение [2].

Пациенты со сниженной функцией надпочечников. Пациенты, переведенные полностью на лечение ингаляционным беклометазоном, должны всегда иметь с собой запас ГКС и носить предупреждающую карточку с информацией о том, что в стрессовых ситуациях они нуждаются в применении системных ГКС [2].

Контроль роста у детей. При длительном применении беклометазона у детей необходимо контролировать динамику их роста. При замедлении роста следует рассмотреть снижение дозы до минимальной эффективной [1, 2, 3].

Системные эффекты. При длительном применении ингаляционного беклометазона в дозе более 1,5 г/сут возможно развитие системных реакций: угнетение функции коры надпочечников, снижение темпа роста у детей, снижение минеральной плотности костей, катаракта, глаукома [2, 3]. При достижении терапевтического эффекта доза должна быть снижена до минимальной эффективной [1, 2, 3].

Кандидоз. При длительном применении беклометазона в высоких дозах (более 400 мкг/сут) возможно развитие кандидоза ротовой полости и глотки. Как правило, применение противогрибковых препаратов способствует быстрой ликвидации инфекции. Дозу беклометазона в этом случае изменять не следует [2]. После ингаляции пациентам рекомендуется прополоскать рот водой [3].

Парадоксальный бронхоспазм. При развитии парадоксального бронхоспазма следует отменить беклометазон, провести обследование пациента и рассмотреть возможность применения другого препарата [2, 3].

Нарушения зрения. Сообщалось о нарушениях зрения при системном и местном применении ГКС. Если у пациента появляются такие симптомы, как нечеткое зрение или другие зрительные нарушения, следует рассмотреть возможность направления к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или центральную серозную хориоретинопатию (ЦСР) [1, 2, 3].

Синдром Черджа-Стросса. При сокращении или отмене пероральной терапии кортикостероидами могут возникнуть клинические проявления синдрома Черджа-Стросса и гиперэозинофильного состояния [3].

Аллергические реакции при переходе с системных ГКС. Замена системной терапии стероидами ингаляционной терапией иногда выявляет аллергические реакции (аллергический ринит, аллергический дерматит), которые ранее контролировались системными ГКС [2, 3].

Инфекции. Особая осторожность необходима пациентам с активной и неактивной формами туберкулеза легких [2, 3]. Инфекционные заболевания носовой полости и околоносовых пазух нуждаются в соответствующей терапии, но не являются противопоказаниями к применению спрея назального [1].

Нельзя резко прекращать лечение. Нельзя резко прекращать лечение ингаляционным беклометазоном [2].

Беклометазон для ингаляций не предназначен для купирования приступов бронхоспазма. Для купирования приступов бронхоспазма применяют бета-2-адреномиметики короткого действия [2, 3].

Ингаляции аэрозоля беклометазона не влияют на способность управлять транспортными средствами и механизмами [2]. Суспензия для ингаляций не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами [3]. Спрей назальный не оказывает или оказывает незначительное отрицательное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, при выполнении деятельности, требующей быстроты психомоторных реакций, следует соблюдать осторожность [1].