Аталурен (Ataluren)

Механизм действия. Нонсенс-мутация ДНК проявляется наличием преждевременного стоп-кодона в мРНК. В результате нарушается синтез полноценного белка. Аталурен действует на этапе трансляции белка в рибосоме и позволяет считывать информацию с мРНК, несмотря на наличие в ней преждевременного стоп-кодона, и синтезировать белок [1, 2].

Фармакодинамические эффекты. Анализ клеточных нонсенс-мутаций в доклинических исследованиях in vitro и на икре рыб, культивируемой в среде с аталуреном, показал, что кривая зависимости «концентрация (аталурена) – реакция (трансляции)» имеет колоколообразную (перевёрнутую U-образную) форму. Предполагается, что кривая зависимости «концентрация (аталурена) – реакция (трансляции)» in vivo также будет иметь колоколообразную форму. Однако данных, полученных в исследованиях мышечной дистрофии in vivo у мышей и человека, недостаточно для подтверждения этой гипотезы. Доклинические исследования in vitro позволяют предположить, что непрерывное воздействие аталурена может быть важно для достижения максимальной активности лекарственного препарата, и что воздействие действующего вещества на рибосомное считывание преждевременных стоп-кодонов исчезает вскоре после прекращения приёма аталурена [1, 2]. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность аталурена оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, вызванной нонсенс-мутацией (нмМДД). Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях было изменение расстояния в тесте 6-минутной ходьбы (6MWD-тест) на 48-й неделе. В исследовании 1 (174 пациента в возрасте 5–20 лет) при приёме аталурена в дозе 40 мг/кг/сут среднее снижение 6MWD от исходного уровня до 48-й недели составило 12,9 м против 44,1 м в группе плацебо; расчётная средняя разница составила 31,7 м (откорректированное p = 0,0367). Различий между группами, получавшими аталурен 80 мг/кг/сут, и плацебо не выявлено. Прогрессирование болезни (стойкое 10 % ухудшение 6MWD) к 48-й неделе выявлено у 26 % пациентов в группе аталурена 40 мг/кг/сут и у 44 % в группе плацебо. У пациентов с исходным значением 6MWD менее 350 м среднее изменение 6MWD было на 68 м меньше в группе аталурена 40 мг/кг/сут, чем в группе плацебо (p = 0,0053) [1, 2]. В исследовании 2 (230 пациентов в возрасте 7–14 лет, аталурен 40 мг/кг/сут или плацебо) разница между группами в среднем изменении 6MWD от исходного уровня до 48-й недели составила 15,4 м в пользу аталурена (в статистической модели — 13,0 м, p = 0,213). Различие сохранялось с 16-й недели до конца исследования [1, 2]. В обоих исследованиях у пациентов, получавших аталурен, отмечалось меньшее увеличение времени, затрачиваемого на выполнение функциональных тестов, контролируемых по времени (пробежка/ходьба на 10 м, подъём и спуск с 4 ступенек), по сравнению с плацебо, что указывает на замедление прогрессирования нмМДД [1, 2]. Эти результаты указывают на то, что приём аталурена в дозе 40 мг/кг/сут замедляет потерю способности к ходьбе у пациентов с нмМДД [1, 2].

Применение аталурена с учётом массы тела (мг/кг) приводит к схожим уровням равновесной экспозиции (AUC) у детей и подростков с нмМДД в широком диапазоне их массы тела. Аталурен практически не растворим в воде, но легко всасывается после перорального применения в виде суспензии [1, 2].

Всасывание. У субъектов, принявших препарат в течение 30 минут после еды, максимальная концентрация аталурена в плазме достигается примерно через 1,5 часа после приёма. Биодоступность, определённая по результатам извлечения радиоактивности из мочи после однократного приёма радиоактивно меченного аталурена, составляет ≥55 %. Равновесная концентрация в плазме пропорциональна дозе в диапазоне доз аталурена от 10 до 50 мг/кг; после повторных приёмов накопления не наблюдается [1, 2].

Распределение. In vitro 99,6 % аталурена связывается с белками плазмы человека, связывание не зависит от концентрации препарата в плазме. Аталурен не проникает в эритроциты [1, 2].

Биотрансформация. Аталурен метаболизируется путём конъюгации с помощью ферментов UGT, преимущественно UGT1A9, в печени, кишечнике и почках. Единственный обнаруживаемый в плазме метаболит — аталурен-О-1β-ацилглюкуронид; его экспозиция (AUC) составляет около 8 % от AUC аталурена [1, 2].

Элиминация. Период полувыведения аталурена из плазмы составляет от 2 до 6 часов и не зависит от дозы или кратности введения. После однократного приёма внутрь радиоактивно меченного аталурена примерно половина введённой радиоактивной дозы выводится с калом, остальная часть — с мочой. В моче неизменённый аталурен и метаболит ацилглюкуронид составляют <1 % и 49 % от введённой дозы соответственно [1, 2].

Линейность. Равновесная концентрация в плазме пропорциональна дозе аталурена в диапазоне от 10 до 50 мг/кг. При повторном приёме относительная биодоступность аталурена ниже примерно на 40 %, чем после приёма первой дозы; снижение начинается примерно через 60 часов после приёма первой дозы. Стабильное состояние устанавливается примерно через две недели приёма препарата три раза в день [1, 2].

Особые группы. Влияния возраста (диапазон 2–57 лет) и пола на экспозицию аталурена в плазме не наблюдается, коррекции дозы не требуется. У пациентов с лёгкой или средней степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется; при тяжёлой почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин) и терминальной стадии почечной недостаточности экспозиция аталурена и его метаболита повышена (см. разд. 24). Коррекция дозы при печёночной недостаточности любой степени не требуется. Не наблюдалось существенных различий фармакокинетики у неамбулаторных пациентов по сравнению с амбулаторными [1, 2].

• Лечение мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), вызванной нонсенс-мутацией (нмМДД) в гене дистрофина, у ходячих пациентов старше 2 лет. Наличие нонсенс-мутации в гене дистрофина должно определяться генетическим тестированием (Порошок для приготовления суспензии/приема внутрь 125, 250, 1000 мг [1, 2])

• Гиперчувствительность к аталурену.
• Совместное применение с внутривенным введением антибиотиков группы аминогликозидов.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 2 лет.

• Одновременный приём с индукторами уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT1A9).
• Одновременный приём с субстратами транспортёра органического аниона 1 (OAT1), транспортёра органического аниона 3 (OAT3) или полипептидного транспортёра органических анионов 1B3 (OATP1B3).
• Тяжёлая почечная недостаточность и терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин).
• Одновременное применение с нефротоксичными лекарственными средствами.
• Одновременное применение с системными кортикостероидами.

Беременность. Недостаточно данных об использовании аталурена у беременных женщин. Однако исследования на животных показали репродуктивную токсичность аталурена. Поэтому применение аталурена у беременных женщин противопоказано [1, 2].

Лактация. Не установлено, выделяется ли аталурен или его метаболиты с женским молоком. В исследованиях на животных показано, что аталурен и его метаболиты выделяются с молоком. При применении аталурена рекомендуется прекратить грудное вскармливание [1, 2].

Клинические данные о влиянии аталурена на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не выявили негативного влияния аталурена на фертильность [1, 2].

Порошок для приготовления суспензии/приема внутрь 125, 250, 1000 мг: внутрь, 3 раза в сутки (утро, день, вечер). Рекомендованная суточная доза составляет 40 мг/кг массы тела: 10 мг/кг утром, 10 мг/кг днём и 20 мг/кг вечером. Рекомендуемый интервал между приёмом утренней и дневной дозы и между приёмом дневной и вечерней дозы — 6 часов; интервал между приёмом вечерней дозы и следующей утренней дозы должен составлять 12 часов. Количество саше на приём рассчитывается по таблице дозирования в зависимости от массы тела пациента (от 12 до 125 кг) [1, 2].

При задержке приёма утренней или дневной дозы менее чем на 3 часа или вечерней дозы менее чем на 6 часов пропущенную дозу необходимо принять; при большей задержке доза пропускается (двойную дозу принимать не следует) [1, 2].

Перед приёмом содержимое необходимого количества саше растворяют в достаточном количестве жидкости или жидкой пищи (не менее 30 мл воды, молока или фруктового сока, или 3 столовых ложек йогурта, яблочного пюре и т. п.) и хорошо перемешивают [1, 2].

Особые группы пациентов. У детей с массой тела ≥12 кг доза не отличается от таковой у взрослых (10/10/20 мг/кг); у пациентов старше 65 лет и у детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет исследования эффективности и безопасности не проводились. Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести и с печёночной недостаточностью любой степени. Лечение тяжёлой почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин) или терминальной стадии почечной недостаточности не рекомендовано [1, 2].

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита, гипертриглицеридемия — Часто

Изменения липидного профиля (повышение уровня холестерина и триглицеридов) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, носовое кровотечение — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота — Очень часто

Тошнота, боли в верхней части живота, дискомфорт в животе, метеоризм, запор — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в конечностях, костно-мышечная боль в груди — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь эритематозная — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия, энурез — Часто

Повышение уровня креатинина, повышение концентрации мочевины в крови, повышение уровня цистатина С — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гипертермия, снижение массы тела — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. У здоровых добровольцев, принимавших аталурен в дозе 200 мг/кг, наблюдались транзиторные симптомы передозировки: слабо выраженная головная боль, тошнота, рвота, диарея. Серьёзных нежелательных реакций не наблюдалось [1, 2].

Лечение. Специфический антидот не установлен. В случае передозировки следует обратиться к врачу и тщательно контролировать клиническое состояние пациента [1, 2].

Антибиотики группы аминогликозидов

Не рекомендуется одновременное применение аталурена и внутривенное введение аминогликозидов, так как усиливается нефротоксический эффект последних; возможно повышение уровня креатинина в сыворотке крови (после прекращения совместного применения уровень креатинина возвращается к норме). Механизм усиления нефротоксического эффекта аминогликозидов в присутствии аталурена неизвестен. На период лечения внутривенными формами аминогликозидов рекомендуется прекратить приём аталурена и возобновить его через 2 дня после окончания введения аминогликозидов [1, 2].

Нефротоксичные лекарственные средства

Одновременное применение аталурена и других нефротоксичных агентов (например, ванкомицина) повышает их нефротоксический эффект. Если избежать одновременного применения не представляется возможным, необходимо регулярно контролировать функцию почек [1, 2].

Индукторы UGT1A9

Аталурен является субстратом UGT1A9. В исследованиях in vitro при одновременном применении с индукторами метаболических ферментов, включая UGT1A9, наблюдалось снижение экспозиции аталурена на 29 %. Клинических исследований влияния индукторов UGT1A9 на эффективность и безопасность аталурена не проводилось. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами UGT1A9 (например, рифампицином) [1, 2].

Субстраты транспортёров OAT1 и OATP1B3

В исследованиях in vitro аталурен ингибировал активность UGT1A9, OAT1, OAT3 и OATP1B3. Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов OAT1 или OATP1B3 (осельтамивир, ацикловир, каптоприл, фуросемид, буметанид, валсартан, правастатин, розувастатин, аторвастатин, питавастатин) в связи с риском увеличения концентрации этих препаратов. В клиническом исследовании с телмисартаном (селективный субстрат OATP1B3) аталурен увеличивал его экспозицию на 28 %; эффект признан клинически незначимым при дозе 80 мг, но может быть более выражен при дозе телмисартана 40 мг [1, 2].

Субстраты транспортёра OAT3

Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов OAT3 (ципрофлоксацин). В клинических исследованиях экспозиция ципрофлоксацина в присутствии аталурена повышалась на 32 %, а экспозиция адефовира — на 60 % [1, 2].

Системные кортикостероиды

Поскольку при одновременном применении аталурена и системных кортикостероидов повышается риск развития артериальной гипертензии, рекомендуется контролировать артериальное давление не реже одного раза в 6 месяцев. Совместное применение кортикостероидов (дефлазакорт, преднизолон, преднизон) не изменяло плазменную концентрацию аталурена, поэтому коррекции их дозы не требуется [1, 2].

Субстраты и ингибиторы UGT1A9 (микофенолата мофетил)

Совместное применение аталурена и микофенолата мофетила не влияет на экспозицию его активного метаболита микофеноловой кислоты (субстрат UGT1A9); коррекция дозы субстратов UGT1A9 при совместном применении с аталуреном не требуется [1, 2].

Ингибиторы Р-гликопротеина

Исследования in vitro показали, что аталурен не является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и не оказывает влияния на активность P-gp и цитохрома Р450. Не ожидается, что ингибиторы Р-гликопротеина будут оказывать влияние на фармакокинетику аталурена [1, 2].

Пациенты, у которых отсутствует нонсенс-мутация. Перед назначением аталурена необходимо провести генетическое исследование на наличие нонсенс-мутации в гене дистрофина. Наличие нонсенс-мутации должно быть подтверждено генетическим тестированием; пациенты, у которых нонсенс-мутация отсутствует, не должны получать аталурен [1, 2].

Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью. Сообщалось об увеличении экспозиции аталурена и его метаболита у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин); токсичность метаболита неизвестна. Более высокая экспозиция аталурена связана с потенциальным снижением эффективности. Такие пациенты должны получать аталурен только в том случае, если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск, и должны тщательно контролироваться на предмет возможной токсичности метаболитов и снижения эффективности; следует рассмотреть возможность снижения дозы. Лечение не следует начинать у ранее не леченных пациентов с рСКФ <30 мл/мин [1, 2].

Изменение липидного профиля. При применении аталурена возможно изменение липидного профиля (повышение уровня триглицеридов и холестерина). Рекомендуется не реже одного раза в год проводить анализ крови на содержание общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов [1, 2].

Артериальная гипертензия при одновременном применении с системными кортикостероидами. Поскольку риск развития артериальной гипертензии повышается, рекомендуется контролировать систолическое и диастолическое артериальное давление не реже одного раза в 6 месяцев [1, 2].

Контроль лабораторных показателей. Поскольку при приёме аталурена возможно увеличение среднего уровня креатинина сыворотки крови, мочевины крови и цистатина С, рекомендуется не реже одного раза в 6–12 месяцев проводить анализ крови по этим показателям [1, 2].

Нефротоксичные агенты. Одновременное применение аталурена и нефротоксических агентов (в том числе внутривенных форм аминогликозидов, ванкомицина) повышает нефротоксический эффект последних. Если избежать одновременного применения не представляется возможным, необходимо регулярно контролировать функцию почек [1, 2].

Дегидратация. В связи с возможным развитием дегидратации при применении аталурена пациентам рекомендуется принимать достаточное количество жидкости [1, 2].

Исследований влияния аталурена на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось, но при возникновении нежелательных реакций, способных повлиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и других видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстроты реакций, до исчезновения симптомов [1, 2].