Инсулин гларгин + Ликсисенатид (Insulin glargine + Lixisenatide)

Препарат — комбинированное гипогликемическое средство из инсулина гларгин (длительного действия) и ликсисенатида (агонист ГПП-1). Снижает глюкозу натощак и после еды, улучшая контроль при диабете 2 типа с минимальным риском гипогликемии и прибавки веса.

Инсулин гларгин регулирует метаболизм глюкозы: увеличивает её потребление тканями, подавляет выработку глюкозы в печени, липолиз и протеолиз.

Ликсисенатид стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляет секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка и абсорбцию глюкозы.

Комбинация не меняет фармакологический профиль инсулина гларгин (действие без выраженных пиков в течение 24 ч).

Клиническая эффективность (исследования LixiLan-O, L, G и 4 фазы):

• Снижение HbA1c до −1,6% (LixiLan-O) и −1,0% (LixiLan-G).

• Улучшение постпрандиальной гликемии (например, на 3,33 ммоль/л в LixiLan-L).

• Достижение HbA1c <7% у 61,9–74% пациентов.

• Эффективна с ингибиторами НГЛТ2 без повышения риска гипогликемии.

Сердечно-сосудистая безопасность подтверждена исследованиями ORIGIN (инсулин гларгин) и ELIXA (ликсисенатид).

Всасывание

Комбинация не влияет на фармакокинетику компонентов. Cmax инсулина гларгин не выражена, экспозиция — 86–88% от раздельного введения (разница не клинически значима). Cmax ликсисенатида достигается через 2,5–3 ч, AUC сопоставима, снижение Cmax на 22–34% — не значимо. Скорость всасывания ликсисенатида одинакова при введении в живот, плечо или бедро.

Распределение

Связывание ликсисенатида с белками — 55%, Vd ≈100 л; Vd инсулина гларгин ≈1700 л.

Биотрансформация

Инсулин гларгин метаболизируется до активных метаболитов M1 и M2 (основной — M1). Ликсисенатид не метаболизируется через CYP450 и не влияет на его изоферменты.

Выведение

Ликсисенатид выводится почками (клубочковая фильтрация, канальцевая реабсорбция, деградация). T½ ≈3 ч, клиренс ≈35 л/ч.

Особые группы

При почечной недостаточности AUC ликсисенатида ↑ на 46–87%, потребность в инсулине гларгин может ↓. Печёночная недостаточность не влияет на ликсисенатид (выведение почками). Возраст ≥65 лет ↑ AUC на 29% (в основном за счёт почек), пол, раса, масса тела — без клинически значимого влияния. Дети не изучались.

Недостаточно контролируемый сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с целью улучшения гликемического контроля в качестве дополнения к диете и повышенной физической нагрузке в комбинации с метформином в сочетании или без сочетания с ингибиторами НГЛТ2 (МКБ-10: E11, E11.9)

• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз.
• Тяжёлые заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая гастропарез.
• Почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности.
• Беременность (противопоказано из-за содержания ликсисенатида).
• Период грудного вскармливания.

• Пациенты с панкреатитом в анамнезе (риск развития острого панкреатита, связанного с агонистами ГПП-1).
• Пациенты с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (КК 30–90 мл/мин) — требуется мониторинг гликемии, возможна коррекция дозы.
• Пациенты с нарушением функции печени — возможно снижение потребности в инсулине.
• Пациенты в возрасте ≥75 лет — опыт применения ограничен.
• Пациенты, принимающие внутрь лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом или требующие тщательного клинического контроля (возможна задержка их всасывания из-за замедления опорожнения желудка).
• Пациенты, получающие одновременно симпатолитические препараты (бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин, резерпин), у которых могут быть менее выражены или отсутствовать признаки адренергической контррегуляции при гипогликемии.
• Пациенты с острыми интеркуррентными заболеваниями (рвота, диарея), вызывающими риск дегидратации.
• Пациенты, которым предстоит общая анестезия или глубокая седация (повышенный риск аспирации остаточного желудочного содержимого).
• Пациенты, изменяющие место инъекции, — риск нарушения всасывания инсулина и развития гипогликемии или гипергликемии.

Беременность

Отсутствуют данные контролируемых клинических исследований по применению препарата в период беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность ликсисенатида (пороки развития, задержка роста у крыс — при 5-кратном воздействии, у кроликов — при 32-кратном). Эмбриотоксичность и тератогенность инсулина гларгин не выявлены. Препарат противопоказан при беременности из-за наличия ликсисенатида. При планировании беременности или её наступлении лечение следует прекратить.

Лактация

Данные о проникновении инсулина гларгин или ликсисенатида в грудное молоко человека отсутствуют. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Женщины с детородным потенциалом

Применение не рекомендуется женщинам с сохранённым детородным потенциалом, не принимающим контрацептивы.

Исследования на животных с инсулином гларгин и ликсисенатидом не показали непосредственного неблагоприятного воздействия на фертильность.

Доза подбирается индивидуально. Перед началом терапии отменить другие базальные инсулины, агонисты ГПП-1, ПССП (кроме метформина и ингибиторов НГЛТ2). Стартовая доза ликсисенатида не выше 10 мкг:

• Ранее только ПССП или агонисты ГПП-1: 10 шагов дозы (шприц-ручка 10-40).

• Инсулин гларгин 100 ЕД/мл: ≥20–<30 ЕД/сут → 20 шагов; ≥30–≤60 ЕД/сут → 30 шагов.

• Базальный инсулин 2 р/сут или гларгин 300 ЕД/мл: снизить общую дозу на 20%, затем подобрать стартовую.

• Перевод с готовых смесей инсулина: снизить полную дозу смеси на 20% (стартовая доза ликсисенатида ≤10 мкг/сут).

Титрование: по глюкозе натощак. До 40 шагов/сут — ручка 10-40, затем ручка 30-60. Максимум — 60 шагов/сут (60 ЕД инсулина гларгин + 20 мкг ликсисенатида). При необходимости >60 шагов — препарат не применять.

Введение: подкожно 1 раз/сут за 1 час до еды (желательно в одно и то же время). При пропуске — ввести за 1 час до следующего приёма пищи. Места инъекций чередовать (живот, плечо, бедро). Не вводить в/в, в/м, не набирать из картриджа в шприц.

Особые группы:

• Возраст ≥65 лет: применять можно, доза индивидуально.

• Почечная недостаточность: тяжёлая (КК <30 мл/мин) и терминальная — противопоказано; лёгкая и средняя — коррекция ликсисенатида не требуется, мониторинг гликемии.

• Печёночная недостаточность: коррекция ликсисенатида не требуется, возможен частый мониторинг гликемии.

• Дети <18 лет: противопоказан (данных нет).

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Описание отдельных нежелательных реакций

Наиболее частые нежелательные реакции: гипогликемия. У ранее не получавших инсулин: частота симптоматической гипогликемии (≤3,9 ммоль/л) – 25,6% (препарат) vs 23,6% (инсулин гларгин) и 6,4% (ликсисенатид). Тяжёлая гипогликемия редка.

ЖКТ (тошнота, рвота, диарея): умеренные, преходящие. Частота тошноты: 8,4% (LixiLan‑O/L) и 5,5% (LixiLan‑G).

Аллергические реакции: крапивница у 0,3%; при пострегистрационном применении – анафилаксия, ангионевротический отёк.

Антитела: к инсулину гларгин – 21–26,2%, к ликсисенатиду – ~43%. Клинически значимого влияния нет.

Реакции в месте введения: ≈1,7% (эритема, отёк, зуд), проходят без лечения.

ЧСС: временное увеличение в отдельных исследованиях; в исследованиях III фазы средние значения не повышались.

Симптомы

Имеются ограниченные клинические данные в отношении передозировки. Возможно развитие гипогликемии и нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Лечение

Эпизоды гипогликемии лёгкой степени обычно купируются приёмом легкоусвояемых углеводов внутрь. Может потребоваться коррекция дозы, диеты или интенсивности физической нагрузки.

Более тяжёлые эпизоды гипогликемии (вплоть до комы, судорог или неврологических нарушений) купируются внутримышечным/подкожным введением глюкагона или внутривенным введением концентрированного раствора декстрозы (глюкозы). Может потребоваться длительный приём углеводов и наблюдение врача, так как после видимого клинического улучшения возможен рецидив гипогликемии.

В зависимости от клинических проявлений следует начать поддерживающую терапию, а доза препарата должна быть снижена до предписанной.

Исследования по взаимодействию препарата с другими лекарственными средствами не проводились. Нижеприведённые данные основаны на взаимодействиях отдельных компонентов.

Лекарственные средства, усиливающие гипогликемическое действие инсулина

Пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы АПФ, салицилаты, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы МАО, пентоксифиллин, пропоксифен, сульфаниламидные противомикробные средства. При их одновременном применении повышается риск гипогликемии.

Рекомендация: усиленный мониторинг концентрации глюкозы в крови, при необходимости — снижение дозы препарата.

Лекарственные средства, ослабляющие гипогликемическое действие инсулина

Глюкокортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, эстрогены и прогестагены, производные фенотиазина, соматропин, симпатомиметики (эпинефрин, сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной железы, атипичные антипсихотики (оланзапин, клозапин), ингибиторы протеаз. При их одновременном применении снижается гипогликемический эффект.

Рекомендация: мониторинг гликемии, возможна коррекция дозы.

Производные сульфонилмочевины

При одновременном применении ликсисенатида и/или инсулина с производными сульфонилмочевины повышен риск развития гипогликемии.

Рекомендация: препарат не следует применять в сочетании с препаратами сульфонилмочевины.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития, этанол

Могут как усиливать, так и ослаблять гипогликемический эффект инсулина. Под воздействием бета-адреноблокаторов, клонидина, гуанетидина и резерпина признаки адренергической контррегуляции при гипогликемии могут быть менее выражены или отсутствовать. Рекомендация: мониторинг гликемии; у пациентов, получающих симпатолитики, — особая бдительность в отношении симптомов гипогликемии.

Пентамидин

Может вызывать гипогликемию, после которой в некоторых случаях может развиваться гипергликемия.

Рекомендация: мониторинг гликемии при совместном применении.

Препараты для приёма внутрь с узким терапевтическим индексом или требующие тщательного мониторинга

Задержка опорожнения желудка при применении ликсисенатида может замедлять всасывание пероральных препаратов.

Рекомендация: препараты с узким терапевтическим индексом и антибиотики принимать не менее чем за 1 час до или через 4 часа после инъекции; гастрорезистентные препараты — не менее чем за 1 час до или через 4 часа после инъекции.

Парацетамол

Возможно увеличение времени достижения Cmax парацетамола. Рекомендация: коррекции дозы не требуется; если нужен быстрый эффект — принимать через 1–4 часа после инъекции.

Пероральные контрацептивы

Задержка опорожнения желудка может влиять на скорость всасывания пероральных контрацептивов.

Рекомендация: принимать не менее чем за 1 час до или через 11 часов после инъекции.

Аторвастатин

Задержка опорожнения желудка может влиять на скорость всасывания аторвастатина.

Рекомендация: принимать не менее чем за 1 час до или через 11 часов после инъекции; коррекция дозы не требуется.

Варфарин

Задержка опорожнения желудка при применении ликсисенатида может влиять на всасывание варфарина

Рекомендация: коррекции дозы не требуется; рекомендуется частый мониторинг МНО в начале и после окончания терапии.

Дигоксин

Задержка опорожнения желудка может теоретически влиять на всасывание дигоксина.

Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Рамиприл

Ингибиторы АПФ (в том числе рамиприл) могут усиливать гипогликемический эффект инсулина. Коррекции дозы рамиприла не требуется.

Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Сахарный диабет 1 типа. Препарат противопоказан при сахарном диабете 1 типа и для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия. Является наиболее частой нежелательной реакцией. Факторы риска включают: изменение места инъекции, повышение чувствительности к инсулину, непривычные физические нагрузки, рвота, диарея, недостаточное питание, пропуск приёма пищи, алкоголь, некомпенсированные эндокринные нарушения (гипотиреоз, гипопитуитаризм, надпочечниковая недостаточность), некоторые сопутствующие препараты.

Гипергликемия. Может развиться при недостаточной дозе, нарушении хранения, неисправности шприц-ручки, стрессе, инфекции, хирургических вмешательствах, совместном применении препаратов, снижающих гипогликемическое действие инсулина.

Липодистрофия и амилоидоз кожи. Могут возникать в месте инъекции и снижать всасывание инсулина. Необходима постоянная смена мест инъекций. Не вводить в области липодистрофии и амилоидоза кожи. При резком изменении места инъекции на неповреждённую область сообщалось о гипогликемии. Рекомендуется мониторинг гликемии и коррекция дозы.

Острый панкреатит. Применение агонистов ГПП-1 связано с риском. Зарегистрировано несколько случаев острого панкреатита при применении ликсисенатида. При подозрении на панкреатит — прекратить применение. При подтверждении диагноза — не возобновлять.

Острые заболевания желчного пузыря. Зарегистрированы случаи желчнокаменной болезни и холецистита. При подозрении — провести исследование желчного пузыря.

Применение при тяжёлых заболеваниях ЖКТ. Противопоказано при тяжёлом гастропарезе и тяжёлых заболеваниях ЖКТ.

Дегидратация. Возможна из-за нежелательных реакций со стороны ЖКТ. Информировать пациентов о необходимости восполнения жидкости.

Аспирация при анестезии. Задержка опорожнения желудка при применении ликсисенатида повышает риск аспирации при общей анестезии или глубокой седации.

Образование антител. Может потребоваться коррекция дозы в редких случаях при наличии антител.

Предотвращение ошибок. Пациенты должны всегда проверять этикетку шприц-ручки перед введением. Запрещается использовать шприц для извлечения препарата из картриджа.

Совместное применение с другими препаратами. Одновременное применение с производными сульфонилмочевины, ДПП-4 ингибиторами, глинидами, пиоглитазоном не изучалось.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит метакрезол, способный вызывать аллергические реакции. Содержание натрия — менее 1 ммоль (23 мг) на дозу (практически не содержит натрий).

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако способность концентрироваться и реагировать может быть нарушена вследствие гипогликемии или гипергликемии, или нарушения зрения. Это может представлять опасность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.