Глекапревир + Пибрентасвир (Glecaprevir + Pilbrentasvir)

Механизм действия

Глекапревир + пибрентасвир - комбинация двух пангенотипных противовирусных средств прямого действия в фиксированных дозах: глекапревира (ингибитора протеазы NS3/4A) и пибрентасвира (ингибитора NS5A), воздействующих на различные этапы жизненного цикла вируса гепатита С (ВГС) [1, 2, 3].

Глекапревир представляет собой ингибитор протеазы ВГС NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодирующего ВГС полипротеина (для дальнейшего превращения в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. В биохимических исследованиях глекапревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз ВГС NS3/4A из клинических изолятов вируса генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a со значениями IC₅₀ от 3,5 до 11,3 нМ [1, 2, 3].

Пибрентасвир является пангенотипным ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК) и сборки вириона. Механизм действия пибрентасвира был изучен в ходе исследований противовирусной активности на клеточных культурах и исследований по определению характера лекарственной устойчивости [1, 2, 3].

Противовирусная активность

Значения полумаксимальной эффективной концентрации (EC₅₀) глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, приведены ниже:

н/п - неприменимо [1, 2, 3].

Значения EC₅₀ против гибридных репликонов из клинических изолятов ВГС генотипов 1-6 также были определены. Активность in vitro: оценка комбинации глекапревира и пибрентасвира на репликонных клеточных культурах генотипа ВГС 1 не выявила каких-либо признаков антагонизма противовирусной активности [1, 2, 3].

Резистентность

В культуре клеток. Замены, значимые для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают влияния; некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1-4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, за исключением замены Q80R в генотипе 3a, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз [1, 2, 3]. Единичные замены, важные для класса ингибиторов NS5A, в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3a замены A30K или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1a и 3a (включая A30K+Y93H в генотипе 3a) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов K30 и M31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза [1, 2, 3].

Перекрестная резистентность. Данные in vitro указывают на то, что при большинстве связанных с резистентностью замен в NS5A в позициях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93, обеспечивающих резистентность к омбитасвиру, даклатасвиру, ледипасвиру, элбасвиру или велпатасвиру, чувствительность к пибрентасвиру сохраняется. Глекапревир был полностью активен при связанных с резистентностью заменах в NS5A, в то время как пибрентасвир был полностью активен при связанных с резистентностью заменах в NS3. Глекапревир и пибрентасвир были полностью активны при заменах, связанных с резистентностью к нуклеотидным и ненуклеотидным ингибиторам NS5B [2].

Данные клинических исследований. У 22 из приблизительно 2300 взрослых пациентов, принимавших препарат в течение 8, 12 или 16 недель в рамках клинических регистрационных исследований II и III фазы, была зарегистрирована вирусологическая неудача (2 инфицированы генотипом 1, 2 - генотипом 2, 18 - генотипом 3) [2].

Всасывание

Медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) у здоровых добровольцев после приема однократной дозы таблеток составляет 5,0 ч для глекапревира и 5,0 ч для пибрентасвира. Для лекарственной формы гранул Tmax составляет 3,0-4,0 ч для глекапревира и 3,0-5,0 ч для пибрентасвира. Прием пищи повышает системное воздействие глекапревира на 83-163 % (таблетки) или на 131-168 % (гранулы) и пибрентасвира на 40-53 % (таблетки) или на 56-115 % (гранулы) по сравнению с приемом натощак. Оба компонента необходимо принимать во время еды [1, 2, 3].

Распределение

Связывание глекапревира с белками плазмы крови - 97,5 %; пибрентасвира - более 99,9 %. Коэффициент распределения кровь/плазма: 0,57 для глекапревира и 0,62 для пибрентасвира [1, 2, 3].

Биотрансформация

Метаболизм глекапревира - вторичный (окислительные метаболиты составляли 26 % радиоактивной дозы, метаболиты в плазме не наблюдались). Метаболизм пибрентасвира - отсутствует [1, 2, 3].

Глекапревир и пибрентасвир являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP3A цитохрома P450 и уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT) 1A1 in vivo. Не отмечалось клинически значимого увеличения системной экспозиции чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) или UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном применении. Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, выводящую соли желчных кислот (BSEP), in vitro. Не ожидается клинически значимого ингибирования CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 и MATE2K [1, 2, 3].

Элиминация

Основной путь выведения - с желчью. Период полувыведения (T_1/2) глекапревира в равновесном состоянии - 6-9 ч; пибрентасвира - 23-29 ч. Выведение с мочой: глекапревир - 0,7 %; пибрентасвир - 0 %. Выведение с калом: глекапревир - 92,1 %; пибрентасвир - 96,6 % [1, 2, 3].

Глекапревир является субстратом эффлюксных переносчиков P-gp, BCRP и транспортеров печеночного захвата OATP1B1/3. Пибрентасвир является субстратом P-gp и (не исключая) BCRP [1, 2, 3].

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику глекапревира и пибрентасвира [1, 2, 3].

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью любой степени тяжести, включая пациентов на диализе, коррекция дозы не требуется. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ВГС и терминальной стадией почечной недостаточности наблюдались значения AUC глекапревира на 86 % выше, а пибрентасвира на 54 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения не были клинически значимыми [1, 2, 3].

Пациенты с нарушением функции печени. При приеме рекомендованной дозы значение AUC глекапревира у пациентов с нарушением функции печени класса А по шкале Чайлд-Пью было на 33 % выше, класса В - на 100 % выше, класса С - в 11 раз выше. Значение AUC пибрентасвира не изменялось при классе А, было на 26 % выше при классе В и на 114 % - при классе С. Коррекция дозы не требуется для пациентов с классом А; препарат не рекомендуется при классе В; противопоказан при классе С [1, 2, 3].

Пол и масса тела. Коррекция дозы в зависимости от пола или массы тела не требуется [1, 2, 3].

Раса/этническая принадлежность. Коррекция дозы не требуется [1, 2, 3].

Дети. У детей в возрасте от 12 лет или у детей до 12 лет с массой тела от 45 кг коррекция дозы не требуется; экспозиция глекапревира и пибрентасвира у детей от 12 до 18 лет была сопоставима с таковой у взрослых. Для детей от 3 до 12 лет с массой тела от 12 до 45 кг применяются гранулы в дозах, рассчитанных по массе тела [1, 2, 3].

• Лечение хронического гепатита С.

• Гиперчувствительность к глекапревиру, пибрентасвиру.
• Тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
• Одновременное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препараты, содержащие этинилэстрадиол.
• Одновременное применение с мощными (сильными) индукторами P-гликопротеина и CYP3A: рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), фенобарбитал, фенитоин, примидон.
• Детский возраст до 12 лет при массе тела менее 45 кг (для лекарственной формы таблетки) [1, 3].
• Дети до 3 лет и дети с массой тела менее 12 кг (для лекарственной формы гранулы) [2].

• Нарушение функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) - не рекомендуется применять [1, 2, 3].
• Не рекомендуется применять совместно с дарунавиром/ритонавиром, эфавирензом, лопинавиром/ритонавиром, ловастатином, циклоспорином (>100 мг в день).
• Применять с осторожностью со следующими препаратами: дигоксин, правастатин, розувастатин, флувастатин, питавастатин, такролимус.

Беременность

Данные о применении глекапревира или пибрентасвира у беременных женщин ограничены или отсутствуют (менее 300 исходов беременности). Исследования на крысах и мышах не продемонстрировали наличия прямого токсического действия на репродуктивную функцию. При применении глекапревира у кроликов наблюдалось токсическое воздействие на беременную самку с последующим выкидышем, что исключило возможность дальнейших исследований. В качестве меры предосторожности, применение препарата во время беременности не рекомендуется [1, 2, 3].

Лактация

Неизвестно, выделяется ли глекапревир или пибрентасвир в грудное молоко у человека. Имеющиеся данные фармакокинетических исследований у животных свидетельствуют об экскреции глекапревира и пибрентасвира с молоком. Нельзя исключить риск для ребенка, получающего грудное молоко. Должно быть принято решение либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию, принимая во внимание соотношение пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины [1, 2, 3].

Исследования влияния глекапревира и/или пибрентасвира на фертильность у человека не проводились. В исследованиях у животных не наблюдалось вредного воздействия глекапревира или пибрентасвира на фертильность при экспозиции, превышающей таковую, достигаемую у пациентов при приеме рекомендованных доз [1, 2, 3].

Таблетки

Взрослые и дети с 12 лет (или до 12 лет с массой тела ≥ 45 кг)

Принимают внутрь. Таблетки следует глотать целиком во время еды, не разжевывать, не раздавливать и не ломать.

Рекомендуемая доза: 300 мг + 120 мг (3 таблетки по 100 мг + 40 мг) 1 раз в сутки во время еды.

Продолжительность лечения для пациентов, ранее не получавших терапию

Продолжительность лечения для пациентов, не ответивших на предшествующую терапию:

¹ В клинических исследованиях - предшествующая терапия, содержащая ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с интерфероном и рибавирином.

² В клинических исследованиях - предшествующая терапия, содержащая симепревир с СОФ или с интерфероном и рибавирином, боцепревиром или телапревиром.

Пациенты после трансплантации печени или почки: 12 недель. Если назначена 16-недельная терапия и во время её проведения проведена трансплантация печени, 16-недельный курс должен быть доведен до конца [1, 3].

Пропуск дозы: пропущенную дозу можно принять в течение 18 часов после планового времени приема. Если прошло более 18 часов - пропустить и принять следующую дозу по расписанию. Двойные дозы не принимать.

Рвота: если рвота возникла в течение 3 часов после приема - принять дополнительную дозу. Если рвота произошла позднее 3 часов - дополнительная доза не требуется [1, 2, 3].

Гранулы

Дети от 3 до 12 лет с массой тела от 12 до 45 кг

Принимают внутрь. Содержимое всех саше рекомендованной суточной дозы следует смешать с пищей 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения аналогична таковой для взрослых (таблицы выше).

Таблетки и гранулы не взаимозаменяемы - необходимо проводить полный курс лечения одной и той же лекарственной формой [2].

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек (любая степень тяжести, включая диализ): коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется. Нарушение функции печени средней степени (класс В): не рекомендуется. Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С): противопоказано [1, 2, 3].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не поддаётся оценке на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отек - Нечасто [2]; частота неизвестна [1, 3] [1, 2, 3].

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль - Очень часто [1, 2, 3].

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота - Часто [1, 2, 3].

Диарея - Часто [1, 2, 3].

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня общего билирубина - Часто [1, 2, 3].

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд - Частота неизвестна [1, 2, 3].

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость - Очень часто [1, 2, 3].

Астения - Часто [1, 2, 3].

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение уровня билирубина. У 1-1,3 % пациентов наблюдалось повышение уровня общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы, что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение было бессимптомным, временным и обычно возникало на ранней стадии лечения, преимущественно за счет непрямой фракции и не было ассоциировано с повышением уровня АЛТ [1, 2, 3].

Пациенты с тяжелым нарушением функции почек (включая диализ). Наиболее частые НЛР: кожный зуд (17,3 % / 14,9 %) и утомляемость (11,5 % / 12 %) [1, 2].

Пациенты после трансплантации печени или почки. Наблюдались следующие НЛР с частотой ≥ 5 % при приеме в течение 12 недель: головная боль (17 %), утомляемость (16 %), тошнота (8 %), зуд (7 %) [1, 2, 3].

Дети. У 47 пациентов от 12 до 18 лет и 80 пациентов от 3 до 12 лет профиль НЛР был сопоставим с таковым у взрослых [1, 2, 3].

Симптомы

Наибольшая задокументированная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг 1 раз в день в течение 7 дней для глекапревира и 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней для пибрентасвира. Бессимптомное повышение активности АЛТ в сыворотке (> 5 × ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после применения нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз в день в течение ≥ 7 дней [1, 2, 3].

Лечение

В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков и симптомов токсичности. Немедленно должно быть начато соответствующее симптоматическое лечение. Глекапревир и пибрентасвир в незначительной мере удаляются путем гемодиализа [1, 2, 3].

Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами P-gp, BCRP и OATP1B1/3. Глекапревир также является субстратом OATP1B1/3; оба являются субстратами P-gp и BCRP. Одновременное применение с ингибиторами P-gp/BCRP (циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир) замедляет выведение глекапревира и пибрентасвира. Ингибиторы OATP1B1/3 (элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир) повышают системную концентрацию глекапревира.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Одновременное применение с лозартаном и валсартаном повышает их экспозицию вследствие ингибирования OATP1B1/3. Коррекция дозы не требуется [1, 2, 3].

Дигоксин

Одновременное применение с дигоксином повышает его экспозицию вследствие ингибирования P-gp (Cmax ↑ в 1,72 раза, AUC ↑ в 1,48 раза). Рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать терапевтическую концентрацию дигоксина [1, 2, 3].

Дабигатрана этексилат

Одновременное применение с дабигатрана этексилатом повышает экспозицию дабигатрана вследствие ингибирования P-gp (Cmax ↑ в 2,05 раза, AUC ↑ в 2,38 раза). Одновременное применение противопоказано [1, 2, 3].

Противосудорожные препараты: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон

Карбамазепин как индуктор P-gp/CYP3A снижает экспозицию глекапревира (Cmax ↓ на 67 %, AUC ↓ на 66 %) и пибрентасвира (Cmax ↓ на 50 %, AUC ↓ на 51 %). Для фенитоина, фенобарбитала и примидона - ожидается аналогичное снижение (не изучено). Одновременное применение противопоказано [1, 2, 3].

Рифампицин

Разовая доза рифампицина как ингибитора OATP1B1/3 повышает экспозицию глекапревира (Cmax ↑ в 6,52 раза, AUC ↑ в 8,55 раза). Рифампицин при многократном приёме как индуктор P-gp/BCRP/CYP3A снижает экспозицию глекапревира (Cmax ↓ в 7,1 раза, AUC ↓ в 8,3 раза) и пибрентасвира (Cmax ↓ в 5,9 раза, AUC ↓ в 7,7 раза). Одновременное применение противопоказано [1, 2, 3].

Препараты, содержащие этинилэстрадиол

Одновременное применение повышает экспозицию этинилэстрадиола и прогестинов вследствие ингибирования BCRP/OATP1B1/3. Одновременное применение с препаратами, содержащими этинилэстрадиол, противопоказано из-за риска повышения активности АЛТ. При применении левоноргестрела, норэтиндрона или норгестимата в качестве контрацептивного средства на основе прогестагена коррекция дозы не требуется [1, 2, 3].

Зверобой продырявленный

Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) являются индукторами P-gp и CYP3A, что приводит к ожидаемому снижению плазменных концентраций глекапревира и пибрентасвира и потере вирусологического ответа. Одновременное применение противопоказано [1, 2, 3].

Атазанавир

Атазанавир + ритонавир как ингибиторы OATP1B1/3 резко повышают экспозицию глекапревира (Cmax ≥ в 4,06 раза) и пибрентасвира (Cmax ≥ в 1,29 раза). Одновременное применение с атазанавиром противопоказано из-за риска повышения активности АЛТ [1, 2, 3].

Дарунавир/ритонавир

Дарунавир/ритонавир значительно повышают экспозицию глекапревира (Cmax ↑ в 3,09 раза, AUC ↑ в 4,97 раза). Одновременное применение не рекомендуется [1, 2, 3].

Эфавиренз

Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат снижают экспозицию глекапревира и пибрентасвира. Одновременное применение с эфавирензом не рекомендуется. Клинически значимого взаимодействия с тенофовира дизопроксила фумаратом не ожидается [1, 2, 3].

Элвитегравир/кобицистат

Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид повышают экспозицию глекапревира (Cmax ↑ в 2,50 раза) и пибрентасвира вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP. Коррекция дозы не требуется ввиду приемлемого профиля безопасности при совместном применении [1, 2, 3].

Лопинавир/ритонавир

Лопинавир/ритонавир значительно повышают экспозицию глекапревира (Cmax ↑ в 2,55 раза, AUC ↑ в 4,38 раза) и пибрентасвира (Cmax ↑ в 1,40 раза, AUC ↑ в 2,46 раза). Одновременное применение не рекомендуется [1, 2, 3].

Ралтегравир

Глекапревир и пибрентасвир повышают экспозицию ралтегравира вследствие ингибирования UGT1A1 (Cmax ↑ в 1,34 раза, AUC ↑ в 1,47 раза). Коррекция дозы не требуется [1, 2, 3].

Софосбувир

Одновременное применение с софосбувиром повышает его экспозицию вследствие ингибирования P-gp/BCRP (Cmax ↑ в 1,66 раза, AUC ↑ в 2,25 раза). Коррекция дозы не требуется [1, 2, 3].

Аторвастатин

Аторвастатин как субстрат OATP1B1/3, P-gp, BCRP и CYP3A: повышение экспозиции в 22,0 раза (Cmax). Одновременное применение противопоказано [1, 2, 3].

Симвастатин

Симвастатин как субстрат OATP1B1/3, P-gp и BCRP: повышение экспозиции в 1,99 раза (симвастатин) и в 10,7 раза (симвастатиновая кислота). Одновременное применение противопоказано [1, 2, 3].

Ловастатин

Ловастатин как субстрат OATP1B1/3, P-gp и BCRP: повышение экспозиции ловастатиновой кислоты в 5,73 раза. Одновременное применение не рекомендуется. При применении доза ловастатина не должна превышать 20 мг в сутки; пациенты должны находиться под наблюдением [1, 2, 3].

Правастатин

Правастатин как субстрат OATP1B1/3: повышение экспозиции в 2,23 раза (Cmax). Рекомендуется осторожность; доза не должна превышать 20 мг в сутки [1, 2, 3].

Розувастатин

Розувастатин как субстрат OATP1B1/3 и BCRP: повышение экспозиции в 5,62 раза (Cmax). Рекомендуется осторожность; доза не должна превышать 5 мг в сутки [1, 2, 3].

Флувастатин, питавастатин

Ожидается повышение экспозиции флувастатина и питавастатина (не изучено). Рекомендуется осторожность при одновременном применении; применять статин в низкой дозе в начале лечения [1, 2, 3].

Циклоспорин

Циклоспорин 100 мг: умеренное повышение экспозиции глекапревира (AUC ↑ в 1,37 раза).

Циклоспорин 400 мг: выраженное повышение (Cmax ↑ в 4,51 раза, AUC ↑ в 5,08 раза). Не рекомендуется применять у пациентов, которым требуется стабильная доза циклоспорина > 100 мг в сутки. При невозможности избежать одновременного применения — допустимо при тщательном наблюдении, если польза превышает риски [1, 2, 3].

Такролимус

Такролимус как субстрат CYP3A4/P-gp: умеренное повышение его экспозиции (Cmax ↑ в 1,50 раза). Рекомендуется соблюдать осторожность, проводить мониторинг концентрации такролимуса и при необходимости корректировать дозу [1, 2, 3].

Омепразол и ингибиторы протонной помпы

Омепразол в дозе 20 мг снижает Cmax глекапревира (↓ 22 %) вследствие повышения pH желудка. В дозах 40 мг снижение выражено сильнее (Cmax глекапревира ↓ 46–64 %). Экспозиция пибрентасвира не изменяется. Коррекция дозы не требуется [1, 2, 3].

Антагонисты витамина К

Взаимодействие не изучено. При одновременном применении с любым антагонистом витамина К рекомендуется тщательный мониторинг МНО — в связи с изменениями функции печени на фоне терапии [1, 2, 3].

Дополнительно изучено взаимодействие со следующими препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие прогестин-содержащие контрацептивы, рилпивирин, тенофовира алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено [1, 2, 3].

Реактивация вирусного гепатита В

Во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита B (ВГВ), в некоторых случаях со смертельным исходом. Перед началом терапии все пациенты должны проходить обследование на наличие ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и вести с соблюдением современных рекомендаций [1, 2, 3].

Нарушение функции печени

Препарат не рекомендуется назначать пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) [1, 2, 3].

Потенциальные эффекты полной элиминации ВГС

У пациентов может наблюдаться улучшение функционирования печени в результате лечения хронического вирусного гепатита С, выражающееся в улучшении метаболизма глюкозы в печени. Для пациентов с диабетом это означает улучшение показателей уровня глюкозы в крови. Зарегистрированы редкие случаи симптоматической гипогликемии. У пациентов с диабетом рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови для определения целесообразности коррекции доз сахароснижающих препаратов [1, 2, 3].

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуется одновременно применять с некоторыми препаратами (см. раздел 21). Применение умеренных индукторов P-gp и CYP3A (окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб) не рекомендуется [1, 2, 3].

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

На фоне лечения может наступить изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг МНО [1, 2, 3].

Применение после трансплантации

Пациенты после трансплантации печени или почки могут применять препарат в течение 12 недель [1, 2, 3].

Комбинация глекапревир + пибрентасвир не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1, 2, 3].