Цефтазидим + Авибактам (Ceftazidime + Avibactam)

Комбинированное антибактериальное средство.

Механизм действия

Цефтазидим - антибиотик широкого спектра действия класса цефалоспоринов, активность которого в отношении многих значимых грамотрицательных и грамположительных патогенных бактерий показана in vitro. Цефтазидим нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий в результате взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что приводит к разрушению клеточной стенки и гибели бактерий.

Авибактам является ингибитором бета-лактамаз небета-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, которая не подвергается гидролизу. Он ингибирует бета-лактамазы классов А и С и некоторые бета-лактамазы класса D по Ambler, включая бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), КРС и ОХА-48 карбапенемазы, а также ферменты AmpС. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса В (металло-бета-лактамазы) и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D. Авибактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью in vitro. Авибактам не индуцирует транскрипцию blaAmpC у Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii или Pseudomonas aeruginosa in vitro в концентрациях, использовавшихся для лечения пациентов.

Резистентность

Механизм резистентности. Комбинация цефтазидим + авибактам не активна в отношении бактерий, продуцирующих металло-бета-лактамазы. Механизмы бактериальной резистентности, которые потенциально могут повлиять на активность цефтазидима-авибактама, включают: мутантные или приобретенные ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны для авибактама или цефтазидима, активное выведение (эффлюкс) авибактама или цефтазидима, а также бета-лактамазы, устойчивые к ингибированию авибактамом и способные гидролизировать цефтазидим.

Перекрестная резистентность. Отсутствие перекрестной резистентности между комбинацией цефтазидим + авибактам и фторхинолонами или аминогликозидами продемонстрировано in vitro с использованием клинических изолятов, описанных на молекулярном уровне. Некоторые изоляты, резистентные к цефтазидиму (или другим цефалоспоринам) или карбапенемам, чувствительны к цефтазидиму-авибактаму. Отмечена перекрестная резистентность с антибактериальными препаратами из группы бета-лактамов, включая карбапенемы, когда механизмом резистентности является продукция металло-бета-лактамаз, таких как VIM-2.

Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами

В исследованиях in vitro при совместном применении комбинации цефтазидим + авибактам с метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, колистином и тигециклином ни синергизма, ни антагонизма отмечено не было.

Спектр активности и чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности определенных видов микроорганизмов может варьировать в разных регионах и в зависимости от времени. Желательно получить местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Чувствительность к комбинации цефтазидим + авибактам для конкретных клинических изолятов должна определяться с помощью стандартных методов.

Пороговые значения МПК:

Связь фармакокинетики/фармакодинамики

Антибактериальная активность цефтазидима в отношении определенных микроорганизмов наилучшим образом коррелировала с интервалом времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше МПК цефтазидима-авибактама в течение периода между введениями (%fТ > МПК). Для авибактама индекс ФК/ФД представляет собой интервал времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше пороговой в течение периода между введениями (%fТ >Cт).

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность препарата в отношении следующих бактерий, чувствительных к комбинации цефтазидим + авибактам in vitro.

Осложненные интраабдоминальные инфекции - грамотрицательные микроорганизмы:

Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей - грамотрицательные микроорганизмы:

Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa.

Госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ - грамотрицательные микроорганизмы:

Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa.

Клиническая эффективность в отношении перечисленных ниже микроорганизмов не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать их чувствительность к комбинации цефтазидим + авибактам в отсутствие приобретенных механизмов резистентности (грамотрицательные микроорганизмы): Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

В условиях in vitro к комбинации цефтазидим + авибактам резистентны: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный), анаэробы, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.

Всасывание

Комбинация цефтазидим + авибактам вводится только внутривенно. Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама после однократного и многократного введения комбинации были схожими с таковыми, определенными после введения цефтазидима или авибактама по отдельности.

Распределение

Степень связывания цефтазидима и авибактама с белками плазмы низкая - примерно 10 % и 8 % соответственно. Объем распределения цефтазидима и авибактама в равновесном состоянии сопоставим: примерно 17 л и 22 л, соответственно, у здоровых взрослых добровольцев после многократного введения в дозе 2000 мг + 500 мг в виде инфузии в течение 2 часов каждые 8 часов.

Цефтазидим и авибактам проникают в жидкость эпителиальной выстилки бронхов в концентрациях, составляющих 30 % от концентраций в плазме; профиль зависимости концентраций от времени в жидкости эпителиальной выстилки и плазме крови схожий.

Цефтазидим плохо проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер; концентрации в спинномозговой жидкости при отсутствии воспаления низкие. Однако при возникновении менингита концентрации в СМЖ достигают 4-20 мг/л или выше. Клинические исследования по изучению проникновения авибактама через ГЭБ не проводились; у кроликов с менингитом экспозиции цефтазидима и авибактама в СМЖ составили 43 % и 38 % от значения AUC в плазме, соответственно.

Концентрации цефтазидима, превышающие МПК для большинства распространенных патогенных микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, тканях сердца, желчи, мокроте, синовиальной жидкости, внутриглазной жидкости, плевральной и перитонеальной жидкостях. Цефтазидим хорошо проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Авибактам проникает в мягкие ткани в области инфекций кожи; его концентрации в ткани примерно равны концентрациям свободного авибактама в плазме.

Плазменные экспозиции цефтазидима и авибактама были сопоставимы у пациентов с оИАИ, оИМП и госпитальной пневмонией.

Биотрансформация

Цефтазидим не подвергается метаболизму. Метаболизм авибактама на препаратах печени человека (микросомы и гепатоциты) не наблюдался. Неизмененный авибактам был основным лекарственным компонентом в плазме и моче человека после введения [¹⁴C]-авибактама. Авибактам существенно не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 in vitro. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не индуцировали изоферменты цитохрома Р450 in vitro.

Выведение

Период полувыведения (Т_1/2) цефтазидима и авибактама после внутривенного введения составляет 2 часа. Цефтазидим выделяется почками в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации; примерно 80-90 % дозы выводится почками в течение 24 часов; менее 1 % выводится с желчью. Авибактам выделяется почками в неизмененном виде; почечный клиренс составляет примерно 158 мл/мин, что свидетельствует об активной секреции в почечных канальцах помимо клубочковой фильтрации; примерно 97 % дозы выводится почками (95 % - в течение 12 часов); с калом выводится менее 0,25 % авибактама.

Линейность

Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама при однократном внутривенном введении носят примерно линейный характер в диапазоне доз 50-2000 мг. После многократных инфузий в дозе 2000 мг + 500 мг каждые 8 часов в течение 11 суток значимой кумуляции не наблюдалось.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, включая находящихся на гемодиализе, выведение цефтазидима и авибактама снижается. В среднем, значение AUC авибактама увеличивается в 3,8 и 7 раз у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени соответственно. При КК ≤50 мл/мин требуется коррекция дозы.

Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени от легкой до средней степени не влияло на параметры фармакокинетики цефтазидима при условии нормальной функции почек. Так как цефтазидим и авибактам не подвергаются значительному метаболизму в печени, системный клиренс существенно не зависит от нарушения функции печени.

Пожилые пациенты (≥65 лет). У пожилых пациентов отмечается уменьшение клиренса цефтазидима, главным образом обусловленное возрастным снижением почечного клиренса. После в/в болюсного введения цефтазидима 2 г каждые 12 часов пациентам в возрасте ≥80 лет среднее значение t₁/₂ составило от 3,5 до 4 часов. Период полувыведения авибактама у пожилых пациентов также увеличивался в связи с возрастным снижением почечного клиренса.

Дети. У пациентов детского возраста от 3 месяцев до <18 лет концентрации цефтазидима и авибактама в плазме крови были одинаковыми во всех возрастных когортах. Значения AUC и C_max в двух старших возрастных группах (от 6 до <18 лет) были аналогичны таковым у здоровых взрослых с нормальной функцией почек. Для новорожденных (с рождения до 3 месяцев) проводились отдельные фармакокинетические исследования; рекомендованные режимы дозирования для этой группы основаны на имитационном моделировании с целевыми ФК/ФД показателями >90 % [2].

• Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом).
• Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит.
• Госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ.
• Бактериемия, которая возникает в связи или предположительно связана с вышеуказанными инфекциями (только у взрослых).
• Инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии.

Следует учитывать официальные рекомендации по применению антибактериальных препаратов.

• Гиперчувствительность к цефтазидиму, авибактаму, цефалоспоринам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция, тяжелые кожные реакции) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).

• Нетяжелые реакции гиперчувствительности на другие бета-лактамные антибиотики (пенициллины, монобактамы или карбапенемы) в анамнезе.
• Нарушение функции почек (требуется коррекция дозы при КК ≤50 мл/мин/1,73 м²).
• Одновременное применение с нефротоксичными препаратами (аминогликозиды, мощные диуретики).
• Состояния, предрасполагающие к развитию неврологических нарушений (тремор, миоклонус, судороги) при недостаточной коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью.
• Дети в возрасте от 3 месяцев до 18 лет [1]; новорожденные и дети с рождения (с учетом риска передозировки при расчете объема дозы) [2].
• Длительное применение (риск роста нечувствительных микроорганизмов, включая грибы).

Рекомендации по FDA - категория В.

Беременность. В исследованиях на животных не было выявлено прямого или непрямого неблагоприятного влияния цефтазидима на беременность, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие. Репродуктивная токсичность авибактама была показана в исследованиях на животных, при этом тератогенное действие выявлено не было. Применение комбинации цефтазидим + авибактам при беременности возможно только если потенциальная польза превышает возможный риск.

Лактация. Цефтазидим выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Не установлено, выделяется ли авибактам с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении/отказе от терапии комбинацией цефтазидим + авибактам с учетом возможной пользы от терапии для женщины и пользы грудного вскармливания для младенца.

Влияние комбинации цефтазидим + авибактам на фертильность человека не изучалось. Данные исследований о влиянии цефтазидима на фертильность животных отсутствуют. В исследованиях на животных авибактам не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность.

Вводится внутривенно в виде инфузии в течение 2 часов каждые 8 часов.

Рекомендуемая продолжительность терапии:

• осложненные интраабдоминальные инфекции - 5-14 суток;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит - 5–10 суток (общая продолжительность может быть увеличена до 14 дней при бактериемии); указанная продолжительность может включать в/в терапию цефтазидимом-авибактамом с последующим переходом на пероральный прием соответствующего антибиотика (время перехода обычно около 5 дней);
• госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ - 7-14 суток;
• бактериемия - продолжительность определяется локализацией инфекции;
• инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами, при ограниченном выборе антибактериальной терапии - продолжительность зависит от тяжести инфекции, возбудителя, клинического и бактериологического ответа.

Опыт применения более 14 суток очень ограничен.

Коррекция дозы при нарушении функции почек (взрослые)

Цефтазидим и авибактам выводятся при гемодиализе; в дни гемодиализа препарат следует вводить после завершения сеанса.

Недостаточно данных для специфических рекомендаций при гемофильтрации и перитонеальном диализе.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Коррекция дозы не требуется при сохранной функции почек. При нарушении функции почек - коррекция согласно таблице выше.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы не требуется. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Дети в возрасте от 6 месяцев до 18 лет (КК >50 мл/мин/1,73 м²)

Доза: 50 мг/кг цефтазидима / 12,5 мг/кг авибактама (максимум 2000 мг + 500 мг), каждые 8 часов, инфузия 2 часа.

Продолжительность: оИАИ - 5-14 суток; оИМП - 5-14 суток; госпитальная пневмония - 7-14 суток.

Дети в возрасте от 3 до <6 месяцев (КК >50 мл/мин/1,73 м²)

Доза: 40 мг/кг цефтазидима / 10 мг/кг авибактама, каждые 8 часов, инфузия 2 часа. Опыт применения у детей от 3 до <6 месяцев ограничен [1].

Новорожденные и дети с рождения до 3 месяцев (только [2])

Доношенные новорожденные >28 дней до <3 месяцев: 30 мг/кг / 7,5 мг/кг, каждые 8 часов, инфузия 2 часа.

Новорожденные с рождения до 28 дней: 20 мг/кг / 5 мг/кг, каждые 8 часов, инфузия 2 часа.

Недоношенные (ПМВ >44-<53 нед): 30 мг/кг / 7,5 мг/кг, каждые 8 часов, 2 часа.

Недоношенные (ПМВ 31-44 нед): 20 мг/кг / 5 мг/кг, каждые 8 часов, 2 часа.

Недоношенные (ПМВ 26-<31 нед): 20 мг/кг / 5 мг/кг, каждые 12 часов, 2 часа.

Коррекция дозы у детей ≥2 лет при КК ≤50 мл/мин/1,73 м²

У детей от 3 до <6 месяцев и от 6 месяцев до <2 лет с нарушением функции почек - отдельные таблицы коррекции доз [1][2]. У детей младше 2 лет с КК <16 мл/мин/1,73 м² специфических рекомендаций нет - данные отсутствуют.

Рекомендуется регулярный мониторинг КК у пациентов с нарушением функции почек.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000.

В 7 клинических исследованиях фаз 2 и 3 терапию цефтазидимом-авибактамом получили 2024 взрослых пациента. Наиболее частые НЛР (≥5 %): положительная прямая проба Кумбса, тошнота и диарея. Тошнота и диарея обычно легкой или средней степени выраженности. Синдром Коуниса и ОГЭП - зарегистрированы в пострегистрационный период [2]. Профиль безопасности у детей (3 мес - 18 лет) в целом схож с профилем у взрослых.

Симптомы. Передозировка комбинацией цефтазидим + авибактам может приводить к неврологическим нарушениям, обусловленным цефтазидимом, которые включают энцефалопатию, судороги и кому. Риск нейротоксических явлений особенно высок при недостаточной коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек (тремор, миоклонус, бессудорожный эпилептический статус).

Лечение. Специфического антидота нет. Концентрацию цефтазидима в сыворотке крови можно снизить с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. В течение сеанса гемодиализа длительностью 4 часа выводилось 55 % дозы авибактама. Терапия симптоматическая и поддерживающая.

Пробенецид

Авибактам in vitro является субстратом транспортеров ОАТ1 и ОАТ3, участвующих в его активном захвате из кровотока и, таким образом, в экскреции. Пробенецид (мощный ингибитор ОАТ) подавляет это поглощение на 56-70 % in vitro. При комбинированном применении пробенецид может влиять на выведение авибактама. Клинические исследования взаимодействия не проводились.

Рекомендация: совместное применение авибактама с пробенецидом не рекомендуется.

Нефротоксические препараты (аминогликозиды, петлевые диуретики)

Применение цефалоспоринов в высоких дозах в комбинации с нефротоксичными препаратами - аминогликозидами или мощными диуретиками (например, фуросемид) - может привести к нарушению функции почек.

Рекомендация: при совместном назначении контролировать функцию почек (уровень креатинина, КК).

Хлорамфеникол

Хлорамфеникол является антагонистом цефтазидима и других цефалоспоринов in vitro. Клиническая значимость данных неизвестна, однако из-за возможности антагонизма in vivo следует избегать совместного применения.

Рекомендация: совместное применение не рекомендуется.

Метронидазол

Клинические данные подтверждают отсутствие фармакокинетического взаимодействия комбинации цефтазидим + авибактам и метронидазола.

Рекомендация: комбинация допустима (применяется при оИАИ с анаэробным компонентом).

Другие антибактериальные препараты (тобрамицин, левофлоксацин, ванкомицин, линезолид, колистин, тигециклин)

In vitro при совместном применении с комбинацией цефтазидим + авибактам ни синергизма, ни антагонизма не отмечено.

Рекомендация: совместное применение допустимо; клинически значимые ФК-взаимодействия маловероятны.

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, возможно развитие серьезных реакций повышенной чувствительности (иногда с летальным исходом). При развитии аллергической реакции необходимо немедленно прекратить введение препарата и начать необходимые медицинские мероприятия. До начала терапии следует собрать анамнез в отношении реакций гиперчувствительности к цефтазидиму, другим цефалоспоринам и бета-лактамным антибиотикам. Зарегистрированы случаи прогрессирования реакций гиперчувствительности до синдрома Коуниса (острый аллергический коронарный артериоспазм с риском инфаркта миокарда) [2].

Тяжелые кожные нежелательные реакции

Описаны случаи возникновения с неизвестной частотой тяжелых кожных нежелательных реакций (ТКНР), включая ССД, ТЭН, DRESS-синдром и ОГЭП, которые могут угрожать жизни. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах этих реакций и тщательно наблюдать. При появлении симптомов - немедленно прекратить применение препарата. При развившемся ССД, ТЭН, DRESS-синдроме или ОГЭП возобновлять лечение нельзя [2].

Нарушение функции почек

Авибактам и цефтазидим выводятся почками; при КК ≤50 мл/мин требуется коррекция дозы. Рекомендуется тщательно контролировать расчетный КК у пациентов с нарушением функции почек, поскольку у ряда пациентов КК может быстро изменяться, особенно в начале лечения инфекции.

Нейротоксичность

У пациентов с нарушением функции почек при применении цефтазидима в дозе, не сниженной в соответствии с почечной дисфункцией, наблюдались тремор, миоклонус, бессудорожный эпилептический статус, судороги, энцефалопатия и кома.

Диарея, ассоциированная с Clostridioides difficile

При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая комбинацию цефтазидим + авибактам, возможно развитие антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита различной степени тяжести (от легкой до угрожающей жизни). При подозрении на это осложнение следует отменить препарат и назначить специфическое лечение. Препараты, угнетающие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Спектр активности препарата

Цефтазидим малоактивен или неактивен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, а также анаэробов. При подтвержденном или предполагаемом участии этих патогенов следует назначать дополнительные антибактериальные препараты. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса В (металло-бета-лактамазы) и многие бета-лактамазы класса D.

Нечувствительные микроорганизмы

Длительное применение может привести к увеличению роста нечувствительных микроорганизмов (энтерококки, грибы); при этом может потребоваться прекращение лечения или назначение соответствующей терапии.

Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса)

На фоне применения комбинации цефтазидим + авибактам возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ/ПАГТ), что может препятствовать проведению пробы крови на совместимость и/или вызвать развитие лекарственной иммунной гемолитической анемии. У пациентов с анемией, развившейся во время терапии или после ее окончания, следует исключить гемолитическую анемию.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Цефтазидим не влияет на результаты ферментативных тестов на глюкозу в моче, однако при использовании реактивов Бенедикта, Фелинга или набора Clinitest возможен ложноположительный результат. Цефтазидим не влияет на анализ концентрации креатинина с использованием щелочного раствора пикрата.

Ограничения клинических данных

Исследования клинической эффективности и безопасности у детей с нозокомиальной пневмонией не проводились; эффективность у детей ≥3 месяцев с госпитальной пневмонией экстраполируется из данных у взрослых.

Применение у пациентов с ограниченным выбором АБТ

Назначение только после консультации с врачом, имеющим опыт лечения инфекционных заболеваний.

Специальных исследований влияния на способность к вождению не проводилось. Нежелательные реакции (например, головокружение) могут повлиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.