Ацикловир (Aciclovir)

Фармакологическое действие - противовирусное, противогерпетическое.

Является синтетическим аналогом пуриновых нуклеозидов. После поступления в инфицированные клетки, содержащие вирусную тимидинкиназу, ацикловир фосфорилируется и превращается в ацикловира монофосфат, который под влиянием клеточной гуанилаткиназы преобразуется в дифосфат и затем под действием нескольких клеточных ферментов - в трифосфат. Ацикловира трифосфат взаимодействует с вирусной полимеразой дезоксирибонуклеиновой кислоты, включается в цепочку вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты, вызывает обрыв цепи и блокирует дальнейшую репликацию вирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты без повреждения клеток хозяина.

Ацикловир ингибирует in vitro и in vivo репликацию герпесвирусов человека, включая следующие (перечислены в порядке снижения противовирусной активности ацикловира в культуре клеток): вирус Herpes simplex 1-го и 2-го типов, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус.

При длительном лечении или повторном применении ацикловира у больных с выраженным иммунодефицитом развивается устойчивость вирусов Herpes simplex и Varicella zoster к ацикловиру. В большинстве клинических изолятов, полученных от ацикловир-резистентных больных, обнаруживается относительный дефицит вирусной тимидинкиназы либо нарушение структуры вирусной тимидинкиназы или полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты.

При герпесе предупреждает образование новых элементов сыпи, снижает вероятность кожной диссеминации и висцеральных осложнений, ускоряет образование корок, снижает боль в острой фазе опоясывающего герпеса. Оказывает иммуностимулирующее действие.

При пероральном приеме ацикловир лишь частично всасывается в кишечнике. После назначения дозы 200 мг 5 раз в сутки максимальная концентрация ацикловира в плазме крови составляет 3,2 мкмоль (0,7 мкг/мл), минимальная концентрация - 1,8 мкмоль (0,4 мкг/мл).

Концентрация ацикловира в спинно-мозговой жидкости составляет 50% от концентрации в плазме крови. Связывание с белками плазмы относительно низкое (9-33%). Ацикловир в основном выводится из организма в неизмененном виде через почки. Почечный клиренс ацикловира существенно выше клиренса креатинина, что указывает на то, что выведение его осуществляется не только с помощью гломерулярной фильтрации, но и путем тубулярной секреции.

Единственным обнаруженным в моче метаболитом является 9-карбоксиметоксиметилгуанин (10-15% назначенной дозы).

При приеме внутрь частично абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, биодоступность - 20% (15-30%), не зависит от лекарственной формы, снижается с увеличением дозы; пища не оказывает значимого влияния на всасывание ацикловира. После приема внутрь по 200 мг ацикловира каждые 4 часа у взрослых средние равновесные значения максимальной концентрации вещества в плазме (сыворотке) крови - 0,7 мкг/мл и минимальной концентрации - 0,4 мкг/мл; время максимальной концентрации в плазме крови - 1,5-2 часа.

После внутривенного капельного введения взрослым средние значения максимальной концентрации вещества в плазме (сыворотке) крови через 1 час после инфузии в дозе 2,5; 5 и 10 мг/кг составляли 5,1; 9,8 и 20,7 мкг/мл соответственно. Минимальная концентрация вещества в плазме (сыворотке) крови через 7 часов после инфузии соответственно равнялись 0,5; 0,7 и 2,3 мкг/мл. У детей старше 1 года значения максимальной и минимальной концентрации при введении в дозе 250 и 500 мг/м² были аналогичны таковым у взрослых при дозах 5 и 10 мг/кг соответственно. У новорожденных и младенцев в возрасте до 3 месяцев, которым ацикловир вводился в дозе 10 мг/кг внутривенно капельно в течение 1 часа каждые 8 часов, максимальная концентрация в плазме крови составляла 13,8 мкг/мл, минимальная концентрация - 2,3 мкг/мл.

Связывание с белками низкое (9-33%). Проходит через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке (при дозе 1 г в сутки внутрь с молоком матери в организм ребенка поступает 0,3 мг/кг). Хорошо проникает в органы, ткани и жидкости организма, включая головной мозг, почки, печень, легкие, водянистую влагу, слезную жидкость, кишечник, мышцы, селезенку, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, спинно-мозговую жидкость, содержимое герпетических пузырьков. Наиболее высокие концентрации обнаруживаются в почках, печени и кишечнике. Концентрация в спинно-мозговой жидкости составляет 50% таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени, под действием алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и, в меньшей степени, альдегидоксидазы в неактивные метаболиты. Метаболизм ацикловира не связан с ферментами цитохрома P450.

Основной путь элиминации - через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. При приеме внутрь в неизмененном виде выводится примерно 14%, при внутривенном ведении - 45-79%. Основной метаболит, обнаруживаемый в моче, - 9-карбоксиметоксиметилгуанин. На долю основного метаболита приходится до 14% (при нормальной функции почек). Менее 2% выводится с фекалиями, следовые количества определяются в выдыхаемом воздухе.

Период полуэлиминации (полувыведения) при приеме внутрь у взрослых - 2,5-3,3 часа. Период полуэлиминации (полувыведения) при внутривенном введении: у взрослых - 2,9 часа, у детей и подростков от 1 года до 18 лет - 2,6 часа, у детей в возрасте до 3 месяцев - 3,8 часа (при введении внутривенно капельно 10 мг/кг в течение 1 часа 3 раза в сутки). У пациентов с хронической почечной недостаточностью период полуэлиминации (полувыведения) - 19,5 часа, во время проведения гемодиализа - 5,7 часа, при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе - 14-18 часов. При однократном сеансе гемодиализа в течение 6 часов концентрация ацикловира в плазме снижается на 60%, при перитонеальном диализе клиренс ацикловира значительно не изменяется.

При нанесении на пораженную кожу (например, при опоясывающем герпесе) всасывание умеренное; у больных с нормальной функцией почек концентрации в сыворотке крови составляют до 0,28 мкг/мл, при нарушении функции почек - до 0,78 мкг/мл. Выводится почками (примерно 9% суточной дозы).

Глазная мазь легко проникает через эпителий роговицы и создает терапевтическую концентрацию в глазной жидкости.

Для системного применения: первичные и рецидивирующие инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса (1-го и 2-го типа), включая генитальный герпес, герпетические поражения у больных иммунодефицитом (лечение и профилактика); опоясывающий лишай, ветряная оспа.

Для наружного применения: простой герпес кожи и слизистых оболочек, генитальный герпес (первичный и рецидивирующий); локализованный опоясывающий лишай (вспомогательное лечение).

Для местного применения в офтальмологии: герпетический кератит.

Повышенная чувствительность к ацикловиру и валацикловиру; при внутривенном введении - лактация (грудное вскармливание).

Дегидратация, почечная недостаточность, неврологические нарушения (в том числе в анамнезе), вызванные внутривенным введением цитотоксических препаратов, беременность, кормление грудью.

Рекомендации Food and Drug Administration (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США) категории В.

Беременность. Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено). Ацикловир проходит через плаценту. Данные об исходе беременности у женщин, принимавших ацикловир системного действия в I триместре беременности, не показали увеличения числа врожденных пороков у детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в наблюдение было включено небольшое количество женщин, достоверных и определенных выводов о безопасности ацикловира при беременности сделать нельзя.

Кормление грудью. Ацикловир проникает в грудное молоко. После приема ацикловира внутрь он определялся в грудном молоке в концентрациях, соотношение которых с концентрациями в плазме крови составляло 0,6-1,4. При таких концентрациях в грудном молоке дети, находящиеся на грудном вскармливании, могут получать ацикловир в дозе 0,3 мг/кг в сутки. Учитывая это, следует назначать ацикловир кормящим женщинам с осторожностью, только в случае необходимости.

Внутрь. Взрослым пациентам для лечения первичных инфекций и рецидивов Herpes simplex кожи и слизистых - 1 таблетка (200 мг) ацикловира 5 раз в день. Продолжительность лечения обычно составляет 5 дней. В серьезных случаях может потребоваться более длительное лечение. У пациентов со значительно ослабленной иммунной системой (например, после пересадки костного мозга) или у пациентов с недостаточной кишечной абсорбцией необходимо увеличение разовой дозы до 400 мг или внутривенное введение препарата. Для подавления рецидивов инфекции, вызванной Herpes simplex, у пациентов с нормальной иммунной системой - 1 таблетка ацикловира (200 мг) 4 раза в день или по 2 таблетки 2 раза в день. Для профилактики инфекции Herpes simplex у пациентов со слабой иммунной системой - 1 таблетка (200 мг) 4 раза в день.

Дети: для лечения инфекции, вызванной Herpes simplex, и профилактики этой инфекции на фоне ослабленной иммунной защиты дети старше 2 лет получают ту же дозу, что и взрослые; младше 2 лет - половину дозы для взрослых.

Пожилые пациенты: у пожилых пациентов скорость общего выведения ацикловира снижается. В ходе терапии высокими пероральными дозами препарата следует обеспечить достаточное поступление жидкости в организм пациента. В случаях нарушения почечной функции особое внимание следует обратить на снижение дозы. Решение о применении препарата у пациентов с ограниченной почечной функцией принимает врач.

Внутривенно капельно, внутрь, местно. Режим дозирования устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний и степени тяжести процесса. Дозу для детей рассчитывают в зависимости от показаний, возраста, площади поверхности/массы тела. Лечение следует начинать как можно раньше, при появлении первых признаков и симптомов заболевания.

Внутривенно капельно (вводят с постоянной скоростью по крайней мере в течение 1 часа): при герпетической инфекции, тяжелом герпетическом поражении половых органов и опоясывающем лишае взрослым - по 5 мг/кг 3 раза в день (каждые 8 часов) 5 дней; больным с нарушениями иммунной системы, при герпетическом энцефалите - по 10 мг/кг каждые 8 часов в течение 10 дней. Максимальные дозы для взрослых при внутривенном введении - 30 мг/кг или 1,5 г/м² в сутки.

Наружно: крем или мазь наносят на пораженную поверхность 5 раз в сутки в течение 5-10 дней.

Глазная мазь: взрослым и детям полоску мази длиной 10 мм закладывают в нижний конъюнктивальный мешок 5 раз в день (каждые 4 часа) в течение 7-10 дней (лечение необходимо продолжать не менее 3 дней после полного излечения).

Дерматологические реакции: в редких случаях наблюдаются высыпания на коже, которые исчезают после отмены препарата.

При системном применении

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: при внутривенном введении - анорексия, тошнота и/или рвота; при приеме внутрь - тошнота и/или рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны нервной системы: при внутривенном введении - головокружение, признаки энцефалопатии (спутанность сознания, галлюцинации, судороги, тремор, кома), делирий, угнетенное состояние или психоз (неврологические нарушения обычно наблюдаются у пациентов с предрасполагающими состояниями); при приеме внутрь - недомогание, головная боль, головокружение, ажитация, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: при внутривенном введении - анемия, нейтропения/нейтрофилия, тромбоцитопения/тромбоцитоз, лейкоцитоз, гематурия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, гемолиз, снижение артериального давления.

Со стороны мочеполовой системы: при внутривенном введении - транзиторное повышение уровня азота мочевины в крови и уровня креатинина в сыворотке крови (связано с величиной максимальной концентрации вещества в плазме и состоянием водного баланса пациента), острая почечная недостаточность (чаще при быстрой внутривенной инъекции).

Прочие: анафилактические реакции, кожные аллергические реакции (зуд, сыпь, синдром Лайелла, крапивница, многоформная эритема и др.), нарушение зрения, лихорадка, лейкопения, лимфаденопатия, периферические отеки, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина; при внутривенном введении - реакции в месте внутривенного введения: флебит или локальное воспаление (боль, отечность или покраснение), некроз (при попадании препарата под кожу); при приеме внутрь - миалгия, парестезия, алопеция.

При наружном применении: болезненность, жжение, зуд, кожная сыпь, вульвит.

При применении глазной мази: жжение в месте нанесения, блефарит, конъюнктивит, точечная поверхностная кератопатия.

Симптомы: головная боль, неврологические нарушения, одышка, тошнота, рвота, диарея, почечная недостаточность, летаргия, судороги, кома.

Лечение: симптоматическая терапия, поддержание жизненно важных функций, достаточная гидратация, гемодиализ (особенно при острой почечной недостаточности и анурии).

Нет данных о передозировке при местном применении.

При одновременном применении пробенецид снижает канальцевую секрецию ацикловира и тем самым увеличивает концентрацию в плазме крови и период полувыведения ацикловира.

Другие нефротоксичные лекарственные средства повышают риск нефротоксического действия. При одновременном применении с пробенецидом (блокирует канальцевую секрецию) увеличиваются период полуэлиминации (полувыведения) и площадь под кинетической кривой (area under curve) "концентрация - время" ацикловира, снижается почечный клиренс и замедляется выведение, возможно усиление токсического действия.

Усиление эффекта ацикловира отмечается при одновременном назначении иммуностимуляторов.

При смешивании растворов необходимо учитывать щелочную реакцию ацикловира для внутривенного введения (водородный показатель 11).

Эффективность лечения будет тем выше, чем раньше оно начато. У пациентов с иммунодефицитом при многократных повторных курсах лечения иногда формируется устойчивость вирусов к ацикловиру.

При лечении ацикловиром рекомендуется прием большого количества жидкости (для предупреждения образования осадка ацикловира в почечных канальцах).

Следует соблюдать осторожность при внутривенном введении пациентам с неврологическими расстройствами, нарушениями функции печени, нарушениями электролитного баланса, выраженной гипоксией, а также с нарушением функции почек (и при назначении внутрь). Для снижения риска поражения почек при внутривенном введении препарат следует вводить медленно, в течение 1 часа. При появлении симптомов нефропатии препарат отменяют.

При терапии ацикловиром в клинической практике регистрировали тромбоцитопеническую пурпуру и/или гемолитический уремический синдром, в редких случаях с летальным исходом, у пациентов с клинически выраженными формами инфекции вируса иммунодефицита человека.

Не рекомендуется для назначения детям при лечении ветряной оспы, если заболевание протекает в легкой форме.

При лечении генитального герпеса следует избегать половых контактов или использовать презервативы, т.к. применение ацикловира не предупреждает передачу вируса партнеру.

Крем и мазь для наружного применения (5%) не рекомендуется наносить на слизистые оболочки полости рта и глаз, т.к. возможно развитие выраженного местного воспаления.

При лечении глазной мазью не следует носить контактные линзы.

При применении ацикловира необходимо контролировать функцию почек (определение уровня азота мочевины в крови и креатинина в плазме крови).

Лечение больных пожилого возраста следует проводить при достаточном увеличении водной нагрузки и под наблюдением врача, т.к. у этой категории пациентов увеличивается период полувыведения ацикловира.