Туроктоког альфа (Turoctocog alfa)

Механизм действия

Препарат содержит туроктоког альфа – фактор VIII свёртывания крови человека (рДНК) с укороченным В-доменом (В-домен состоит из 21 аминокислоты В-домена дикого типа) без каких-либо других модификаций аминокислотной последовательности. Туроктоког альфа представляет собой очищенный белок, состоящий из 1445 аминокислот, с молекулярной массой около 166 кДа. Его получают с помощью технологии, основанной на рекомбинантной ДНК-технологии, в клетках яичников китайского хомяка (СНО), и готовят без добавления белков человеческого или животного происхождения в процессе культивирования клеток, очистки или приготовления готовой лекарственной формы. Этот гликопротеин имеет ту же структуру, что и фактор VIII человека после активации, и посттрансляционные модификации, которые аналогичны таковым в молекуле, выделенной из плазмы крови. Показано, что участок сульфатирования тирозина в позиции Tyr1680 (нативная полная длина), который необходим для связывания с фактором Виллебранда, полностью сульфатирован в молекуле туроктокога альфа. При введении пациенту, страдающему гемофилией, фактор VIII связывается с эндогенным фактором Виллебранда, циркулирующим в крови пациента. Комплекс фактор VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями. Активированный фактор свёртывания VIII действует как кофактор для активированного фактора свёртывания IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию фибринового сгустка. Гемофилия А представляет собой сцепленное с полом наследственное нарушение свёртывания крови из-за снижения уровня активности фактора свёртывания VIII (VIII:C) и проявляется в виде профузного кровотечения в суставы, мышцы или внутренние органы, которое может быть либо спонтанным, либо результатом травмы или хирургического вмешательства. Благодаря заместительной терапии уровень фактора свёртывания VIII в плазме крови повышается, тем самым достигается временная коррекция недостаточности фактора и склонности к кровотечениям. Следует отметить невозможность проведения сравнения показателей годовой частоты кровотечений для разных факторов свёртывания и в разных клинических исследованиях. Клиническая эффективность и безопасность Было проведено четыре многоцентровых, открытых неконтролируемых исследования по оценке безопасности и эффективности препарата для профилактики и лечения кровотечений и во время хирургического вмешательства у пациентов с тяжёлой гемофилией А (активность фактора VIII ≤ 1%). Три клинических исследования были проведены с участием пациентов, ранее получавших лечение, а четвёртое клиническое исследование было проведено с участием пациентов, ранее не получавших лечения. В исследования были включены 298 пациентов, получавших лечение; 175 подростков или взрослых пациентов без ингибиторов в возрасте от 12 лет и старше (≥150 дней экспозиции), 63 ранее получавших лечение ребёнка без ингибиторов младше 12 лет (≥50 дней экспозиции) и 60 ранее не получавших лечения пациентов младше 6 лет. 188 из 238 пациентов, ранее получавших лечение, были включены в исследование безопасности с продолжением терапии. Было показано, что терапия является безопасной и обеспечивает ожидаемый гемостатический и профилактический эффект. Из 3293 кровотечений, зарегистрированных у 298 пациентов, 2902 (88,1%) кровотечения разрешились после 1-2 инъекций препарата. Показатель гемостатической эффективности (доля успешных ответов на терапию, определяемых как «отличный» или «хороший» гемостатический ответ) составил: 87,0% у детей младшего возраста (0-<6 лет, РНЛ), 92,2% у детей младшего возраста (0-<6 лет, РПЛ), 88,4% у детей старшего возраста (6-<12 лет, РПЛ), 85,1% у подростков (12-<18 лет, РПЛ), 89,6% у взрослых (>18 лет, РПЛ); в целом – 88,9%. Всего было проведено 30 операций у 25 пациентов, из них 26 являлись обширными хирургическими вмешательствами и 4 были малыми операциями. Гемостатический эффект был достигнут во время всех хирургических вмешательств, случаев неуспешной терапии не зарегистрировано. Данные по индукции иммунной толерантности (ИИТ) были получены от пациентов с гемофилией А, у которых было выявлено образование ингибиторов фактора VIII. Во время клинических исследований у пациентов, ранее не получавших лечение, 21 пациент прошёл ИИТ и 18 (86%) пациентов завершили ИИТ с отрицательным результатом теста на ингибиторы. Предрегистрационные клинические данные были подтверждены неинтервенционным пострегистрационным исследованием безопасности, проведённым с целью представления дополнительных данных в отношении иммуногенности, эффективности и безопасности препарата в повседневной клинической практике. Всего 68 пациентов, ранее получавших терапию (>150 дней экспозиции), из которых 14 пациентов были младше 12 лет и 54 пациента были в возрасте от 12 лет и старше, получали либо терапию препаратом по требованию (N=5), либо терапию препаратом в качестве профилактики кровотечений (N=63), в общей сложности 87,8 пациенто-лет и 8967 дней экспозиции.

Все фармакокинетические (ФК) исследования с применением препарата проводили после внутривенного введения 50 МЕ/кг у ранее получавших лечение пациентов с тяжёлой гемофилией А (фактор VIII ≤ 1%). Анализ образцов плазмы проводили двумя методами: одноэтапным клоттинговым методом и методом хромогенного анализа. Исследование показало, что для обоих методов были получены сопоставимые и согласованные результаты, и что уровень фактора VIII при применении препарата может быть точно измерен в плазме крови без необходимости использования отдельного стандарта.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно, поэтому этап всасывания отсутствует; активность фактора VIII в плазме определяется непосредственно после инфузии (показатель восстановления: 1,8–2,2 (МЕ/дл)/(МЕ/кг) по одноэтапному клоттинговому анализу и 2,2–2,9 (МЕ/дл)/(МЕ/кг) по хромогенному анализу в зависимости от возрастной группы).

Распределение. Равновесный объём распределения (Vss) составляет от 38,18 до 56,68 мл/кг в зависимости от возрастной группы (наибольшие значения – у детей младшего возраста). Максимальная концентрация фактора VIII (Стах) после введения 50 МЕ/кг составила 100–123 МЕ/дл (одноэтапный клоттинговый анализ) и 112–163 МЕ/дл (хромогенный анализ) в зависимости от возраста.

Биотрансформация. Как и другие белковые препараты фактора VIII, туроктоког альфа не подвергается метаболизму системой цитохрома Р450; элиминация происходит по механизмам катаболизма белка (см. раздел «Лекарственные средства, метаболизирующиеся на цитохромах»).

Элиминация. Клиренс (CL) составляет от 2,86 до 6,21 мл/ч/кг, конечный период полувыведения (t½) – от 7,65 до 14,19 ч (одноэтапный клоттинговый анализ) и 9,42–11,22 ч (хромогенный анализ) в зависимости от возрастной группы. Более высокий клиренс и более короткий период полувыведения наблюдаются у детей по сравнению со взрослыми, что может быть частично обусловлено большим объёмом плазмы на килограмм массы тела у детей.

Особые группы.

Фармакокинетические параметры у пациентов детского возраста младше 6 лет и от 6 до 12 лет сопоставимы между собой, но отличаются от параметров у взрослых (более высокий клиренс, более короткий период полувыведения).

При исследовании однократной дозы (50 МЕ/кг) у 35 взрослых пациентов (>18 лет) в различных категориях индекса массы тела (ИМТ) показано, что максимальная экспозиция (Стах) и общая экспозиция (AUC) увеличиваются с увеличением ИМТ, что указывает на возможную необходимость коррекции дозы у пациентов с недостаточной массой тела (ИМТ < 18,5 кг/м²) и ожирением (ИМТ > 30 кг/м²).

• Лечение и профилактика кровотечений у пациентов всех возрастных групп, страдающих гемофилией А (врождённая недостаточность фактора свёртывания VIII) (Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ)

• Гиперчувствительность к туроктокогу альфа.
• Известная гиперчувствительность к белкам хомячков.

• Пациенты с наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (заместительная терапия фактором VIII может увеличивать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний).
• Пациенты с образованием ингибиторов (нейтрализующих антител) к фактору VIII в анамнезе.
• Пациенты, которым установлено устройство центрального венозного доступа (риск местных инфекций, бактериемии и тромбоза в месте введения катетера).

Беременность и период грудного вскармливания. Исследования репродуктивной функции на животных с применением препарата не проводились. Поскольку у женщин гемофилия А встречается крайне редко, опыт применения фактора свёртывания VIII во время беременности и в период грудного вскармливания отсутствует. Поэтому препарат следует применять во время беременности и в период грудного вскармливания только в случае наличия явных показаний к его применению.

Данные о влиянии туроктокога альфа на фертильность в источниках не представлены.

Лечение следует начинать под руководством врача, имеющего опыт в лечении гемофилии.

Мониторинг во время лечения. На протяжении курса лечения рекомендуется определять уровень фактора свёртывания VIII для коррекции вводимой дозы и частоты повторных инъекций. Ответ на терапию фактором VIII у разных пациентов может варьировать, при этом наблюдаются различия степени восстановления и различная продолжительность периода полувыведения. Коррекция дозы в зависимости от массы тела может потребоваться для пациентов с недостаточной или избыточной массой тела. В случае обширных хирургических вмешательств необходим тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью анализа свёртываемости крови (активности фактора VIII в плазме крови). При использовании метода одностадийного анализа in vitro на основе активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) на результаты активности фактора VIII могут значимо влиять тип реагента аЧТВ и стандартный образец, используемый в анализе; могут наблюдаться значимые расхождения между результатами одностадийного анализа и хромогенного анализа в соответствии с Европейской Фармакопеей. Это особенно важно при смене лабораторий и/или реагентов.

Дозирование. Дозировка и продолжительность заместительной терапии зависят от степени недостаточности фактора свёртывания VIII, локализации и степени тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Число единиц вводимого фактора свёртывания VIII выражают в международных единицах (МЕ), связанных с действующим стандартом ВОЗ для препаратов фактора VIII. Одна МЕ активности фактора свёртывания VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Спонтанные кровотечения и хирургические вмешательства. Расчёт необходимой дозы основан на эмпирическом результате, согласно которому 1 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела повышает активность фактора VIII в плазме на 2 МЕ/дл. Необходимое число единиц (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора VIII (%) (МЕ/дл) × 0,5 (МЕ/кг на МЕ/дл). Вводимая доза и частота введения должны быть ориентированы на клиническую эффективность в каждом конкретном случае.

Руководство по дозированию при кровотечениях и хирургических вмешательствах:

• Ранняя стадия гемартроза, кровоизлияние в мышцу или кровотечение в полости рта: необходимый уровень FVIII 20–40%; повторять каждые 12–24 часа не менее 1 дня до купирования эпизода кровотечения.
• Более выраженный гемартроз, кровоизлияние в мышцу или гематома: необходимый уровень FVIII 30–60%; повторять инъекции каждые 12–24 часа на протяжении 3–4 дней или более.
• Угрожающие жизни кровотечения: необходимый уровень FVIII 60–100%; повторять инъекции каждые 8–24 часа до купирования кровотечения.
• Малое хирургическое вмешательство, включая удаление зуба: необходимый уровень FVIII 30–60%; каждые 24 часа, не менее 1 дня, до заживления.
• Обширное хирургическое вмешательство: необходимый уровень FVIII 80–100% (до и после операции); повторять инъекции каждые 8–24 часа до удовлетворительного заживления раны, затем продолжать лечение ещё не менее 7 дней, поддерживая активность фактора VIII от 30% до 60%.

Профилактическое лечение. Для долгосрочной профилактики кровотечений у пациентов с тяжёлой гемофилией А рекомендуемые дозы составляют 20-40 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела через день или 20-50 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела 3 раза в неделю. У взрослых и подростков (>12 лет) может применяться менее частый режим (40-60 МЕ на 1 кг массы тела каждый третий день или 2 раза в неделю). В некоторых случаях, особенно при лечении пациентов младшей возрастной группы, могут потребоваться более короткие интервалы между введениями препарата или более высокие дозы.

Хирургические вмешательства у детей. Опыт применения препарата у детей при обширных хирургических вмешательствах ограничен.

Пожилые пациенты. Опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет отсутствует.

Дети и подростки. Пациентам младше 12 лет для долгосрочной профилактики кровотечений рекомендуется вводить препарат в дозах от 25 до 50 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела через день или от 25 до 60 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела 3 раза в неделю. Для пациентов старше 12 лет рекомендации по дозированию такие же, как для взрослых.

Способ введения. Вводится внутривенно. Рекомендуемая скорость введения составляет от 1 до 2 мл/мин (при введении приготовленного раствора вводить медленно в течение 2-5 минут); скорость следует подбирать на основании уровня комфорта для пациента. Приготовленный раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 24 ч при температуре от 2°С до 8°С и в течение 4 часов при комнатной температуре не выше 30°С или при температуре не выше 40°С. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу же после разведения. Препарат нельзя смешивать с какими-либо растворами для инфузий или другими лекарственными препаратами.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Образование ингибиторов к фактору свёртывания VIII — Нечасто (РПЛ); очень часто (РНЛ)

Нарушения психики

Бессонница — Нечасто (РПЛ)

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, ощущение жжения — Нечасто (РПЛ)

Нарушения со стороны сердца

Синусовая тахикардия, острый инфаркт миокарда — Нечасто (РПЛ)

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия, лимфатический отёк, гиперемия — Нечасто (РПЛ)

Гиперемия лица, поверхностный тромбофлебит — Часто (РНЛ)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Рвота — Часто (РНЛ)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» ферментов — Часто (РПЛ)

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь, эритематозная сыпь — Часто (РНЛ)

Кожная сыпь, лихеноидный кератоз, ощущение жжения на коже — Нечасто (РПЛ)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная ригидность, артропатия, боль в конечностях, костно-мышечная боль — Нечасто (РПЛ)

Гемартроз, кровотечения в мышцах — Часто (РНЛ)

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто (РНЛ)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте введения — Часто (РПЛ)

Лихорадка, эритема в месте введения катетера — Часто (РНЛ)

Утомляемость, ощущение жара, периферический отёк, лихорадка — Нечасто (РПЛ)

Лабораторные и инструментальные данные

Положительный результат анализа на антитела к фактору VIII — Часто (РНЛ)

Повышение частоты сердечных сокращений — Нечасто (РПЛ)

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Введение неправильной дозы препарата — Часто (РПЛ)

Инфузионная реакция — Часто (РНЛ)

Закрытая травма — Нечасто (РПЛ)

Проблемы, связанные с продуктом

Тромбоз в устройстве — Часто (РНЛ)

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить на основании доступных данных). РПЛ – ранее получавшие лечение пациенты; РНЛ – ранее не получавшие лечения пациенты. Повышение активности «печёночных» ферментов включает повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы и билирубина.

Симптомы. Не было описано симптомов передозировки рекомбинантным фактором VIII свёртывания крови.

Лечение. В источниках не указано; специфическое лечение передозировки не описано.

Не было зарегистрировано взаимодействий препаратов фактора свёртывания VIII человека (рДНК) с другими лекарственными препаратами. Ввиду отсутствия исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами (в одном шприце/флаконе или инфузионной системе).

Реакции гиперчувствительности. При применении препарата возможны реакции гиперчувствительности аллергического типа. Препарат содержит следовые количества белков хомячка, которые у некоторых пациентов могут вызвать аллергические реакции. В случае появления симптомов гиперчувствительности пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить применение препарата и связаться со своим лечащим врачом. Пациентов необходимо проинформировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, к которым относятся аллергическая сыпь, генерализованная крапивница, чувство стеснения в грудной клетке, свистящее дыхание, снижение артериального давления и анафилаксия. В случае развития анафилактического шока необходимо провести стандартную противошоковую терапию.

Образование ингибиторов. Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свёртывания VIII является известным осложнением заместительной терапии у пациентов с гемофилией А. Ингибиторы обычно представляют собой иммуноглобулины класса G (IgG), действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII, и количественно выражается в единицах Бетезда (БЕ) на 1 мл плазмы. Риск образования ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, а также с количеством дней введения фактора VIII; наиболее высок риск на протяжении первых 50 дней воздействия, но сохраняется в течение всей жизни, хотя возникает нечасто. Клиническая значимость образования ингибиторов зависит от их титра: низкий титр ингибиторов связан с меньшим риском недостаточного клинического ответа, чем высокие титры ингибиторов. У всех пациентов, получающих препараты фактора свёртывания крови VIII, следует проводить тщательный мониторинг наличия ингибиторов при помощи клинического наблюдения и лабораторных анализов. Если активность фактора свёртывания VIII не достигает ожидаемого уровня, или не удаётся достичь контроля кровотечения при введении адекватной дозы препарата, следует провести анализ на наличие ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким титром ингибиторов терапия фактором VIII может быть неэффективной, для них следует рассмотреть другие варианты терапии. Ведение таких пациентов следует осуществлять под руководством врачей, имеющих опыт в лечении гемофилии с ингибиторами фактора свёртывания VIII.

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов с наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний заместительная терапия фактором VIII может увеличивать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Осложнения, связанные с установкой катетера. В случае необходимости применения устройства центрального венозного доступа (УЦВД) следует учитывать риск осложнений, связанных с его применением, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте введения катетера.

Регистрация серии препарата. Настоятельно рекомендуется, чтобы каждый раз при введении препарата пациенту регистрировали наименование и номер серии препарата для установления связи между пациентом и серией лекарственного препарата.

Применение у детей. Перечисленные особые указания относятся как к взрослым пациентам, так и к детям.

Препарат не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.