Этосуксимид (Ethosuximide)

Этосуксимид — противосудорожный (противоэпилептический) препарат, который относится к производным сукцинимида.

Механизм действия окончательно не установлен; среди других свойств обнаружен ингибирующий эффект на деградацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Этосуксимид эффективен при пикнолептических абсансах, а также при сложных и атипичных судорожных припадках, миоклонико-астатических малых припадках (petit mal) и юношеских (импульсивных) миоклонических припадках.

Всасывание. После приема внутрь этосуксимид всасывается практически полностью. У взрослых после приема этосуксимида в однократной дозе 1 г максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) определялась через 2–4 часа (Tmax) и составляла 18–24 мкг/мл. Терапевтическая концентрация этосуксимида в плазме крови составляет 40–100 мкг/мл; при концентрациях более 150 мкг/мл возможно развитие токсических эффектов.

Распределение. У взрослых при длительном применении этосуксимида в дозе 15 мг/кг концентрация в плазме крови возрастала почти до 50 мкг/мл. Равновесное состояние наступает через 8–10 дней после начала терапии. Имеются значительные межиндивидуальные различия концентраций в плазме крови. Этосуксимид незначительно связывается с белками плазмы крови. Обнаруживается в ликворе и слюне в таких же концентрациях, как в плазме крови. Кажущийся объем распределения составляет 0,7 л/кг. Этосуксимид проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком (соотношение концентраций в плазме крови и в грудном молоке составляет 0,94±0,06).

Биотрансформация. Этосуксимид подвергается выраженному окислительному метаболизму в печени. Образуется несколько, по-видимому, фармакологически неактивных метаболитов. Основными метаболитами являются 2 диастереомера: 2-(1-гидроксиэтил)-2-метил-сукцинимид и 2-этил-2-метил-3-гидроксисукцинимид.

Элиминация. У взрослых после приема внутрь в однократной дозе 13,1–18 мг/кг период полувыведения (T½) из плазмы крови составлял 38,3–66,6 ч. Фармакологически неактивные метаболиты выводятся почками, частично в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. В неизмененном виде почками выводится 10–20%.

Линейность (нелинейность). Между дозой и повышением концентрации в плазме крови существует линейная зависимость: при повышении пероральной дозы на 1 мг/кг/сут предполагается повышение концентрации в плазме крови на 2–3 мкг/мл.

Особые группы.

У детей в возрасте от 7 до 8,5 лет при массе тела 12,9–24,4 кг после приема этосуксимида в однократной дозе 500 мг Cmax достигалась через 3–7 часов и составляла 28–50,9 мкг/мл. При длительном применении в дозе 20 мг/кг концентрация в плазме крови возрастала почти до 50 мкг/мл. Период полувыведения у детей после приема однократной дозы 500 мг составлял 25,7–35,9 часа. У детей при повышении пероральной дозы на 1 мг/кг/сут предполагается повышение концентрации в плазме крови на 1–2 мкг/мл, поэтому детям младшего возраста требуются несколько более высокие дозы, чем детям старшего возраста. Остальные параметры фармакокинетики у детей не отличаются от таковых у взрослых.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, получающие этосуксимид в форме сиропа. Этосуксимид может выводиться из крови при гемодиализе. В течение 4-часового сеанса гемодиализа из организма выводится 39–52 % принятой дозы. Поэтому пациентам, находящимся на гемодиализе, требуется дополнительная доза или изменение режима дозирования.

• Гиперчувствительность к этосуксимиду, сукцинимидам в анамнезе.
• Для капсул - детский возраст до 6 лет (в связи с невозможностью точного дозирования данной лекарственной формы) [1].

• Указания в анамнезе на психические заболевания (риск развития тревожных состояний, галлюцинаторных симптомов).
• Повышенный риск миелотоксичности.
• Печеночная и/или почечная недостаточность.

Беременность. Специфическая эмбриопатия у детей, матери которых получали этосуксимид в качестве монотерапии, не выявлена. На фоне применения противоэпилептических средств повышается риск пороков развития; при комбинированной терапии этот риск выше, поэтому при беременности рекомендуется проведение монотерапии. Следует назначать минимальную эффективную дозу, контролирующую приступы, особенно между 20 и 40 днями беременности. Необходимо регулярно определять концентрацию этосуксимида в сыворотке крови матери. В последнем триместре беременности женщина должна принимать препарат витамина К₁ — это предотвращает развитие у новорожденного дефицита витамина К, который может привести к кровотечениям. Следует предупредить пациентку о необходимости немедленного обращения к врачу при наступлении беременности на фоне терапии.

Лактация. Этосуксимид проникает в грудное молоко, его концентрация в грудном молоке может достигать до 94% концентрации в плазме крови матери. У детей, находящихся на грудном вскармливании, в некоторых случаях наблюдались седативный эффект, снижение сосательного рефлекса и раздражительность. На фоне лечения этосуксимидом следует отказаться от грудного вскармливания.

Клинические данные о влиянии этосуксимида на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных влияние на фертильность не выявлено.

Способ применения

Капсулы следует проглатывать целиком с достаточным количеством жидкости (например, стакан воды) во время или после приема пищи.

Сироп - только для перорального применения, принимают во время или после еды. Для измерения доз следует использовать вложенный в упаковку мерный стаканчик.

В основном противоэпилептическая терапия проводится длительно. Вопрос о коррекции, продолжительности и отмене терапии этосуксимидом должен решать специалист с опытом лечения эпилепсии. Уменьшение дозы этосуксимида, а также уменьшение дозы с последующей отменой препарата не следует предпринимать до тех пор, пока период, в течение которого не возникают судороги, не составит 2 или 3 года. Уменьшение дозы с целью отмены препарата должно быть проведено в несколько этапов в течение периода от 1 до 2 лет.

Режим дозирования

• Взрослые и дети старше 6 лет - капсулы и сироп.

Доза этосуксимида зависит от клинической картины заболевания, индивидуальной реакции пациента на лечение и переносимости. Лечение начинают с небольших начальных доз. Дозы постепенно повышают. У взрослых и детей старше 6 лет лечение начинают с общей суточной дозы этосуксимида, находящейся в диапазоне от 5 до 10 мг/кг массы тела.

Общая суточная доза этосуксимида может повышаться на 5 мг/кг с интервалами от 4 до 7 дней (либо в зависимости от достижения равновесного состояния: 8–10 дней). Для поддерживающей терапии обычно достаточно суточной дозы этосуксимида из расчета 20 мг/кг у детей и 15 мг/кг у взрослых. Не следует превышать максимальную суточную дозу этосуксимида 40 мг/кг массы тела у детей и 30 мг/кг – у взрослых. Суточную дозу принимают в 2–3 приема. В связи с длительным периодом полувыведения этосуксимида при его хорошей переносимости всю суточную дозу можно принимать одномоментно. Терапевтическая концентрация этосуксимида в плазме крови составляет 40–100 мкг/мл.

Дети от 6 до 18 лет. Начальная доза, схема наращивания дозы и режим дозирования у взрослых и детей от 6 лет и старше совпадают. Для детей допускается «вырастать» из своей дозы (доза остается постоянной, в то время как масса тела увеличивается). Однако не должно отмечаться ухудшения показателей электроэнцефалограммы.

• Дети от 3 до 6 лет - сироп.

У детей в возрасте от 3 до 6 лет необходимо использовать этосуксимид в лекарственной форме сироп. Начальная доза составляет 250 мг (5 мл) в день. Постепенное наращивание происходит по той же схеме, что и у взрослых. Оптимальная доза для большинства педиатрических пациентов составляет 20 мг/кг/сутки. Эта доза позволяет поддерживать концентрацию в плазме в пределах принятого терапевтического диапазона от 40 до 100 мкг/мл. Последующие схемы дозирования могут основываться на эффективности и определении уровня этосуксимида в плазме. Максимальная суточная доза – 40 мг/кг массы тела.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Нет определенных рекомендаций по дозированию для пожилых пациентов, однако, как и для любого лекарственного средства, рекомендуется использовать наименьшую эффективную дозу

Пациенты с печеночной и/или почечной недостаточностью. Этосуксимид следует назначать с особой осторожностью пациентам с диагностированными заболеваниями печени или почек. Нет определенных рекомендаций по дозированию для пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, однако, как и для любого лекарственного средства, рекомендуется использовать наименьшую эффективную дозу. Всем пациентам, получающим препарат, рекомендуется периодический контроль анализа мочи и функции печени.

Пациенты на гемодиализе. Этосуксимид может выводиться из крови при гемодиализе. В течение 4-часового сеанса гемодиализа из организма выводится 39–52% принятой дозы. Поэтому у пациентов, находящихся на гемодиализе, требуется дополнительная доза или изменение режима дозирования.

Дети от 0 до 3 лет. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 3 лет на данный момент не установлены.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Усталость, летаргия, депрессивные состояния и состояния ажитации, а также раздражительность выражены наиболее сильно после передозировки. Симптомы значительно усиливаются под влиянием алкоголя и других средств, угнетающих деятельность ЦНС. Имеющиеся симптомы можно расценивать как передозировку, если концентрация этосуксимида в плазме крови составляет более 150 мкг/мл. При установлении диагноза передозировки следует рассматривать возможность множественной интоксикации в результате приема нескольких лекарственных препаратов (например, при суицидальной попытке).

Лечение. Специфического антидота для этосуксимида не существует. При выраженной передозировке вначале показано промывание желудка и введение активированного угля. Необходимо проведение реанимационных мероприятий для поддержания функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Возможно применение гемодиализа.

Противоэпилептические (противосудорожные) средства

Этосуксимид обычно не вызывает изменений концентраций в плазме крови других противоэпилептических средств (например, примидона, фенобарбитала, фенитоина), так как не является индуктором ферментов. Однако в отдельных случаях возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Для профилактики генерализованных тонико-клонических судорог можно использовать комбинацию этосуксимида с противосудорожными средствами (например, примидоном, фенобарбиталом).

Карбамазепин

Прием карбамазепина приводит к повышению плазменного клиренса этосуксимида.

Вальпроевая кислота

На фоне терапии вальпроевой кислотой возможно изменение концентрации этосуксимида в сыворотке крови.

Средства, угнетающие центральную нервную систему

Нельзя исключить, что при одновременном применении препаратов, оказывающих угнетающее влияние на деятельность ЦНС, и этосуксимида усилятся их седативные эффекты.

Миелотоксичность. Особое внимание следует уделять любым проявлениям миелотоксичности (например, повышение температуры тела, тонзиллит, аденоидит, а также склонность к кровоточивости); в таких случаях пациенту может потребоваться консультация врача. Для определения возможных миелотоксических эффектов следует периодически проводить анализ клеточного состава крови (вначале ежемесячно, а спустя 12 месяцев – с интервалом 6 месяцев). Если количество лейкоцитов менее 3500/мкл или количество гранулоцитов менее 25 %, показано уменьшение дозы этосуксимида или его отмена.

Мониторинг. Следует регулярно контролировать показатели функции печени и почек, анализ клеточного состава крови. Риск возникновения дозозависимых нежелательных эффектов может быть уменьшен, если терапию начинают медленно, дозу повышают постепенно, и пациенты принимают этосуксимид во время или после еды. Если развиваются дозозависимые обратимые побочные эффекты, этосуксимид следует отменить; если лечение препаратом возобновляется, следует учитывать возможность их повторного возникновения.

Дискинезии. При развитии дискинезий этосуксимид следует отменить. Кроме того, может потребоваться внутривенная инъекция дифенгидрамина.

Пациенты с психическими заболеваниями в анамнезе. Преимущественно у пациентов с указаниями в анамнезе на психические заболевания, возможно развитие соответствующих побочных эффектов со стороны психики (тревожные состояния, галлюцинаторные симптомы). У этой категории пациентов этосуксимид следует применять с особой осторожностью.

Изменение уровня активности. При продолжительной терапии возможно уменьшение физической активности пациента и интереса к окружающему (например, у детей и подростков может наблюдаться ухудшение способности к обучению в школе).

Этосуксимид оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Данное влияние обусловлено угнетающим действием этосуксимида на ЦНС: может вызывать сонливость или головокружение. Даже при применении в соответствии с рекомендованным режимом дозирования возможно изменение реактивности до такой степени, что способность к вождению и работе с механизмами нарушается. Это проявляется более сильно при одновременном приеме с алкоголем. Пациентам, получающим этосуксимид, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, по крайней мере, в течение фазы стабилизации. В каждом случае решение принимает лечащий врач, учитывая индивидуальную реакцию и соответствующую дозу.