Этопозид (Etoposide)

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе. Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Противоопухолевое средство. Является полусинтетическим производным подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Угнетает митоз, блокирует клетки в S-G₂-интерфазе клеточного цикла, в более высоких дозах действует в G₂-фазе. Цитотоксическое действие в отношении нормальных здоровых клеток наблюдается только при применении этопозида в высоких дозах.

Всасывание. После внутривенного введения максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) составляет 30 мкг/мл и достигается через 1–2 часа. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, слюне, ткани печени, селезенке, почках, тканях мозга.

Распределение. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируются от неопределяемых значений до 5 % от концентрации в плазме крови. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Связь с белками плазмы крови составляет около 97 %. Общий клиренс препарата составляет 16–36 мл/мин/м².

Биотрансформация. Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения (Т1/2) в начальной фазе в среднем составляет 0,6–2 часа и в терминальной фазе 5,3–11 часов.

Элиминация. Выводится почками — 40–60 % в неизмененном виде и 15 % в форме метаболитов в течение 48–72 часов. 2–16 % выделяется кишечником в течение 72 часов. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют.

• Герминогенные опухоли яичка и яичников (C62, C56) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Мелкоклеточный рак легкого (C34) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Лимфогранулематоз (C81) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Неходжкинская лимфома (C82–C85) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Острый монобластный и миелобластный лейкоз (C92.5) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Саркома Юинга (C41.9) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Трофобластические опухоли (C58) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Рак желудка (C16) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Саркома Капоши (C46) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Нейробластома (C74) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к этопозиду или к любому из вспомогательных веществ препарата
• Выраженная миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл)
• Нарушения функции печени и почек тяжелой степени тяжести (при клиренсе креатинина <15 мл/мин)
• Острые инфекции
• Беременность и период грудного вскармливания
• Вакцинация живыми вакцинами, в т.ч. вакциной желтой лихорадки

• Гипоальбуминемия (возможно повышение риска токсического действия этопозида)
• Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести
• Алкоголизм
• Эпилепсия
• Детский возраст (т.к. в состав препарата входит этанол и полисорбат-80)
• Заболевания головного мозга

Беременность. Контролируемых исследований применения этопозида у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты этопозида. Поэтому беременным не следует назначать препарат. Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать подходящие методы контрацепции во избежание беременности во время применения этопозида. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения этопозидом и не менее 6 месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

Лактация. Этопозид проникает в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано; во избежание токсического действия препарата на младенца в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Поскольку препарат может уменьшать фертильность у мужчин, следует рассмотреть возможность сохранения спермы перед началом лечения. Вследствие возможности необратимой потери фертильности в результате лечения этопозидом пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые):

Препарат применяется только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами. При выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

Внутривенно этопозид вводится в течение 30–60 минут, при этом доза этопозида обычно составляет 50–100 мг/м² в течение 4–5 дней, с повторением циклов каждые 3–4 недели. Также часто применяется режим введения этопозида через день по 100–125 мг/м² в 1-й, 3-й и 5-й дни. Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

Перед внутривенным введением этопозид разбавляют 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы до конечной концентрации 0,2–0,4 мг/мл. Полученный раствор должен быть использован сразу после приготовления. Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с рН > 8.

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется. У больных с легким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–50 мл/мин) дозу этопозида следует снизить на 25 %; при клиренсе креатинина <15 мл/мин применение этопозида противопоказано. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени препарат применять не следует. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены; особый режим дозирования для детского возраста не предусмотрен.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, миелосупрессия (с возможным развитием летального исхода) — Очень часто

Острый лейкоз — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции — Часто

Ангионевротический отек, бронхоспазм — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Синдром лизиса опухоли — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Периферическая нейропатия — Нечасто

Преходящая корковая слепота, нейротоксичность (в том числе сонливость и повышенная утомляемость), неврит зрительного нерва, судороги — Редко

Нарушения со стороны сердца

Аритмия, инфаркт миокарда, снижение артериального давления при быстром внутривенном введении — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальный пневмонит, фиброз легкого — Редко

Бронхоспазм — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в области живота, анорексия, запор, тошнота, рвота — Очень часто

Диарея, мукозит (включая стоматит и эзофагит) — Часто

Дисфагия, дисгевзия — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз, билирубина, гепатотоксичность — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, пигментация — Очень часто

Сыпь, зуд, крапивница — Часто

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, рецидив лучевого дерматита — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения, слабость — Очень часто

Флебит, некроз — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано. Основные предполагаемые проявления передозировки — токсические эффекты со стороны крови и желудочно-кишечного тракта.

Лечение. Симптоматическое. Специфический антидот неизвестен.

Цисплатин

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в комбинации с цисплатином. Следует учитывать, что у пациентов, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено.

Циклоспорин

При совместном применении с циклоспорином период полувыведения этопозида увеличивается в два раза.

Пероральные (непрямые) антикоагулянты

Этопозид усиливает действие пероральных антикоагулянтов. Совместный прием этопозида и непрямых (пероральных) антикоагулянтов может увеличивать международное нормализованное отношение (МНО), риск возникновения кровотечений увеличивается.

Другие противоопухолевые препараты

Сообщалось о возникновении острого лейкоза у пациентов, получавших этопозид в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами (блеомицином, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом).

Живые вакцины

Вакцинация живыми вакцинами, в том числе вакциной желтой лихорадки, на фоне терапии этопозидом противопоказана в связи с иммуносупрессивным действием препарата и риском развития тяжелой генерализованной инфекции.

Этопозид следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами. Перед применением препарата врач должен оценить соотношение польза/риск для каждого пациента, риск возникновения нежелательных реакций. При возникновении тяжелых реакций следует уменьшить дозу препарата или прекратить его применение и начать соответствующее лечение. Возобновление терапии должно проводиться с осторожностью и под тщательным наблюдением врача в отношении возможного повторения токсичности.

Контроль кроветворения. Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием этопозида. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом этопозида. Если до начала терапии этопозидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

Реакции гиперчувствительности. При возникновении анафилактических реакций прием этопозида необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами и/или антигистаминными препаратами на фоне инфузионной терапии.

Экстравазация. При возникновении экстравазации следует немедленно прекратить инъекцию, а оставшийся препарат ввести в другую вену. Введение прекращают, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и под сухую повязку накладывают 1 % гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет гиперемия кожи — обычно на 24 ч).

Печеночная и почечная недостаточность. Пациентам с печеночной или почечной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования и регулярный контроль функции почек и печени.

Контрацепция и фертильность. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения этопозидом должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии.

Инфекции и кровотечения. Во время лечения повышается риск возникновения инфекционных заболеваний и кровотечений. Пациентов следует предупредить о возможности тошноты и об обратимости облысения, возникающего в результате терапии.

Синдром лизиса опухоли. При применении этопозида возможно возникновение синдрома лизиса опухоли (в т.ч. с летальным исходом) при приеме этопозида в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Вторичный лейкоз. Редко у пациентов, получающих терапию этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит этанол и полисорбат-80. Сообщалось, что у недоношенных детей применение инъекционного витамина Е, содержащего полисорбат-80, привело к возникновению печеночной и почечной недостаточности, нарушению функции легких, тромбоцитопении и асциту.

Из-за вероятности возникновения нежелательных реакций, таких как головокружение, слабость, сонливость, тошнота, рвота, преходящая корковая слепота, артериальная гипотензия, а также учитывая содержание в препарате этанола, следует воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.