Эсциталопрам (Escitalopram)

Эсциталопрам является селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) с высокой аффинностью к первичному участку связывания белка-транспортера серотонина. Эсциталопрам также связывается с аллостерическим участком связывания транспортера серотонина с аффинностью, меньшей в тысячу раз. Аллостерическая модуляция транспортера серотонина усиливает связывание эсциталопрама в первичном участке связывания, что приводит к более полному ингибированию обратного захвата серотонина [1,2,3,4].

Эсциталопрам не обладает или обладает очень слабой способностью связываться с рядом рецепторов, включая серотониновые 5-НТ₁А- и 5-НТ₂-рецепторы, дофаминовые D₁- и D₂-рецепторы, α₁-, α₂-, β-адренорецепторы, гистаминовые H₁-рецепторы, мускариновые холинергические, бензодиазепиновые и опиатные рецепторы [1,2,3,4].

Ингибирование обратного захвата 5-НТ — единственный возможный механизм действия, объясняющий фармакологические и клинические эффекты эсциталопрама [2,3,4].

Эсциталопрам является S-энантиомером рацемата (циталопрама) и является энантиомером, который обладает терапевтической активностью. Фармакологические исследования показали, что R-энантиомер не является пассивным: он противодействует повышению уровня серотонина и, как следствие, фармакологическим свойствам S-энантиомера [2,3].

Эсциталопрам может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с интерпретацией ЭКГ у здоровых субъектов изменение относительно базового значения QTc (коррекция по формуле Фридеричиа) составило 4,3 мс для дозы 10 мг/сутки и 10,7 мс для дозы 30 мг/сутки [4].

СИОЗС, в том числе эсциталопрам, могут влиять на размер зрачка, вызывая мидриаз. Такой мидриатический эффект потенциально может вызывать сужение угла передней камеры глаза, приводя к повышению внутриглазного давления [1,2,3,4].

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность эсциталопрама при неотложном лечении большого депрессивного эпизода установлена в трех из четырех двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных (8 недель) исследованиях. Антидепрессивный эффект наблюдался уже через две недели при приеме эсциталопрама в дозах 10 и 20 мг; после 8 недель терапии эсциталопрам в дозе 20 мг превосходил циталопрам в дозе 40 мг. В долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов у пациентов, продолжавших лечение эсциталопрамом, наблюдалось значительно более длительное время до наступления рецидива по сравнению с плацебо [2,3,4].

При паническом расстройстве эффективность эсциталопрама в дозе 5–20 мг/сутки продемонстрирована в 10-недельном исследовании с гибкой дозой: эсциталопрам статистически значимо превосходил плацебо по частоте, тяжести и продолжительности панических атак и сопутствующих симптомов [2,3].

При социальном тревожном расстройстве эффективность продемонстрирована в трех краткосрочных (12-недельных) исследованиях и в 6-месячном исследовании по профилактике рецидивов; в долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (24 недели) была продемонстрирована эффективность доз 5, 10 и 20 мг [2,3].

При генерализованном тревожном расстройстве эсциталопрам в дозах 10 и 20 мг/сутки был эффективен в четырех из четырех плацебо-контролируемых исследованиях; доза 5 мг/сутки эффективной не была. Эсциталопрам в дозе 20 мг/сутки значительно снижал риск рецидива в рандомизированном исследовании продолжительностью от 24 до 76 недель [2,3].

При обсессивно-компульсивном расстройстве эсциталопрам в дозе 20 мг/сутки в течение 12 недель отличался от плацебо по общему баллу шкалы Y-BOCS и по общему баллу шкалы NIMH-OCS; в анализе наблюдаемых случаев эсциталопрам был эффективен как в дозе 10 мг/сутки, так и в дозе 20 мг/сутки. Поддержание эффективности и профилактика рецидива продемонстрированы для доз 10 и 20 мг/сутки [2,3,4].

Всасывание. Абсорбция почти полная и не зависит от приема пищи. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 4 часа после многократного приема. Ожидается, что абсолютная биодоступность эсциталопрама, как и рацемического циталопрама, составляет около 80 %. Таблетки, диспергируемые в полости рта, биоэквивалентны эсциталопраму в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, имеют аналогичную скорость и степень всасывания [1,2,3,4].

Распределение. Кажущийся объем распределения (Vd,β/F) после перорального приема составляет от 12 до 26 л/кг. Связывание эсциталопрама и его основных метаболитов с белками плазмы крови ниже 80 % [1,2,3,4].

Биотрансформация. Эсциталопрам метаболизируется в печени до деметилированного и дидеметилированного метаболитов, оба фармакологически активны. Альтернативно азот может окисляться до метаболита N-оксида. Основное вещество и его метаболиты частично выводятся в форме глюкуронидов. После многократного приема средняя концентрация деметил- и дидеметилметаболитов обычно составляет 28–31 % и менее 5 % соответственно от концентрации эсциталопрама. Биотрансформация эсциталопрама в деметилированный метаболит происходит главным образом при участии изофермента CYP2C19; возможно некоторое участие изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 [1,2,3,4].

Элиминация. Период полувыведения (t½β) после многократного приема составляет около 30 часов. Клиренс при пероральном приеме (Cloral) составляет около 0,6 л/мин. У основных метаболитов эсциталопрама период полувыведения значительно более продолжительный. Предполагается, что эсциталопрам и его основные метаболиты выводятся как печенью (метаболический путь), так и почками; большая часть выводится в виде метаболитов с мочой [1,2,3,4].

Линейность. Фармакокинетика эсциталопрама линейная. Равновесная концентрация достигается примерно через 1 неделю. Средняя равновесная концентрация 50 нмоль/л (от 20 до 125 нмоль/л) достигается при суточной дозе 10 мг [1,2,3,4].

Особые группы

У пациентов пожилого возраста эсциталопрам выводится медленнее, чем у более молодых пациентов; системная экспозиция (AUC) у пожилых на 50 % больше, чем у молодых здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) период полувыведения эсциталопрама был примерно в два раза дольше, а экспозиция примерно на 60 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Пациенты с нарушением функции почек. При приеме рацемического циталопрама у пациентов с почечной недостаточностью (CLcr 10–53 мл/мин) период полувыведения был дольше, а экспозиция несколько выше; концентрации метаболитов в плазме крови не изучались, но могут быть повышены.

Активность CYP2C19 и CYP2D6. У медленных метаболизаторов изофермента CYP2C19 концентрация эсциталопрама в плазме крови в два раза выше, чем у экстенсивных метаболизаторов; у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6 значительных изменений экспозиции обнаружено не было.

• Гиперчувствительность к эсциталопраму [1,2,3,4]
• Одновременный прием неселективных необратимых ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) — из-за риска развития серотонинового синдрома с ажитацией, тремором, гипертермией [1,2,3,4]
• Одновременное применение с обратимыми ингибиторами МАО-А (например, моклобемидом) или с обратимым неселективным ингибитором МАО линезолидом — из-за риска возникновения серотонинового синдрома [2,3].
• Зарегистрированное удлинение интервала QT или врожденный синдром удлиненного интервала QT [2,3].
• Одновременное применение с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT [2,3].
• Одновременный прием с пимозидом [1,2,3,4]
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучены) [1,2,3,4].

• Паническое расстройство (в начале лечения возможно усиление симптомов тревоги).
• Эпилепсия и другие судорожные расстройства; препарат не следует применять при нестабильной эпилепсии, при контролируемой эпилепсии необходимо тщательное наблюдение.
• Мания/гипомания в анамнезе.
• Сахарный диабет (возможно изменение показателей гликемического контроля).
• Суицидальное поведение или выраженные суицидальные мысли в анамнезе; возраст моложе 25 лет.
• Состояния, повышающие риск развития гипонатриемии: пожилой возраст, цирроз печени, одновременный прием препаратов, способных вызвать гипонатриемию.
• Предрасположенность к кровотечениям; одновременный прием пероральных антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов и лекарственных средств, влияющих на функцию тромбоцитов.
• Одновременное проведение электросудорожной терапии.
• Одновременный прием лекарственных препаратов с серотонинергическим действием.
• Закрытоугольная глаукома или глаукома в анамнезе.
• Ишемическая болезнь сердца.
• Выраженная брадикардия; недавно перенесенный острый инфаркт миокарда; декомпенсированная сердечная недостаточность.
• Выраженная почечная недостаточность (CLcr ниже 30 мл/мин).
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Известный медленный метаболизм по изоферменту CYP2C19 [1,2,3,4]

Беременность. Данные по применению эсциталопрама у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было выявлено токсическое действие на репродуктивную функцию. Эсциталопрам следует принимать во время беременности только в случаях крайней необходимости и после тщательной оценки соотношения «польза/риск». Если прием эсциталопрама матерью продолжался на поздних сроках беременности, особенно в третьем триместре, за новорожденным следует установить наблюдение. Если прием продолжался вплоть до родов или был прекращен незадолго до родов, у новорожденного могут появиться симптомы отмены [1,2,3,4].

В случае приема матерью препаратов СИОЗС/СИОЗСН на поздних сроках беременности у новорожденного могут развиться следующие симптомы: угнетение дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильная температура, трудности с приемом пищи, рвота, гипогликемия, гипертонус, гипотонус, гиперрефлексия, тремор, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, раздражительность, выраженная вялость, постоянный плач, сонливость, плохой сон. Эти симптомы могут быть связаны либо с синдромом отмены, либо с избыточной серотонинергической активностью; в большинстве случаев подобные осложнения развиваются немедленно или в течение 24 часов после рождения. Данные эпидемиологических исследований позволяют предположить, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на позднем сроке, увеличивает риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН): наблюдаемый риск составил около 5 случаев на 1000 беременностей при 1–2 случаях на 1000 беременностей в общей популяции. Данные наблюдений указывают на повышенный риск (менее чем в 2 раза) развития послеродового кровотечения после приема СИОЗС/СИОЗСН в течение месяца до родов [1,2,3,4].

Лактация. Предполагается, что эсциталопрам будет выделяться в грудное молоко, поэтому во время лечения эсциталопрамом кормление грудью не рекомендуется [1,2,3,4].

Данные исследований на животных свидетельствуют о том, что некоторые СИОЗС могут влиять на качество спермы. Данных исследований этого аспекта на животных для эсциталопрама нет. Случаи применения у человека некоторых СИОЗС показали, что воздействие на качество спермы обратимо. До настоящего времени влияния эсциталопрама на фертильность у человека не наблюдалось [1,2,3,4].

Способ применения. Внутрь, один раз в сутки, независимо от приема пищи [1,2,3,4].

• Таблетки, диспергируемые в полости рта, помещают в полость рта, где они распадаются; они применяются как альтернатива таблеткам, покрытым пленочной оболочкой, у пациентов, испытывающих трудности при проглатывании таблетки или при отсутствии жидкости для запивания; таблетки, диспергируемые в полости рта, не делятся [1,2].
• Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимают не разжевывая, запивая достаточным количеством воды; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской можно разделить на равные дозы [3,4].

Режим дозирования

• Депрессивные эпизоды: обычно назначают 10 мг один раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной — 20 мг/сутки. Для достижения антидепрессивного эффекта обычно требуется 2–4 недели. После исчезновения симптомов депрессии терапию необходимо продолжать как минимум еще в течение 6 месяцев для закрепления полученного эффекта [1,2,3,4].
• Паническое расстройство с/без агорафобии: в течение первой недели лечения рекомендуется начальная доза 5 мг/сутки, которая затем увеличивается до 10 мг/сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной — 20 мг/сутки. Максимальный эффект достигается примерно через 3 месяца; терапия длится несколько месяцев [2,3,4].
• Социальное тревожное расстройство: обычно назначают 10 мг один раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной — 20 мг/сутки. Ослабление симптомов обычно развивается через 2–4 недели. Для закрепления ответа на терапию рекомендуется продолжать лечение в течение 3 месяцев; для предотвращения рецидивов препарат может быть назначен на 6 месяцев или дольше [1,2,3,4].
• Генерализованное тревожное расстройство: обычно назначают 10 мг один раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной — 20 мг/сутки. Для закрепления ответа на терапию рекомендуется лечение в течение 3 месяцев; допускается длительное применение (6 месяцев и дольше) для предотвращения рецидивов [1,2,3,4].
• Обсессивно-компульсивное расстройство: обычно назначают 10 мг один раз в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента доза может быть увеличена до максимальной — 20 мг/сутки. Курс лечения должен длиться по меньшей мере 6 месяцев; для предотвращения рецидивов рекомендуется продолжать лечение не менее 1 года [1,2,3,4].

Прекращение лечения: дозу следует уменьшать постепенно в течение по меньшей мере 1–2 недель, чтобы избежать возможного развития симптомов отмены [1,2,3,4].

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): рекомендуется применять половину обычно рекомендуемой дозы (5 мг/сутки) и более низкую максимальную дозу (10 мг/сутки) [1,2,3,4].

Дети и подростки: эсциталопрам не следует применять у детей и подростков младше 18 лет [1,2,3,4].

Пациенты с нарушением функции почек: при легкой и умеренной почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Пациентам с выраженной почечной недостаточностью (CLcr ниже 30 мл/мин) препарат следует назначать с осторожностью [1,2,3,4].

Пациенты с нарушением функции печени: при легкой или умеренной печеночной недостаточности рекомендуемая доза в течение первых двух недель лечения составляет 5 мг/сутки; в зависимости от индивидуальной реакции доза может быть увеличена до 10 мг/сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени следует соблюдать осторожность и с особой тщательностью титровать дозу [1,2,3,4].

Медленные метаболизаторы изофермента CYP2C19: рекомендуемая начальная доза в течение первых двух недель лечения составляет 5 мг/сутки; в зависимости от индивидуальной реакции доза может быть увеличена до 10 мг/сутки [1,2,3,4].

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Прекращение приема препаратов групп СИОЗС/СИОЗСН (особенно резкое) часто приводит к развитию симптомов отмены. Наиболее часто сообщается о развитии следующих реакций: головокружение, сенсорные расстройства (в том числе парестезии и ощущения как от удара электрическим током), нарушения сна (в том числе бессонница и интенсивные сновидения), ажитация или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, спутанность сознания, повышенное потоотделение, головная боль, диарея, ощущение сердцебиения, эмоциональная нестабильность, раздражительность и нарушения зрения. Как правило, эти явления выражены слабо или умеренно и спонтанно исчезают, однако у некоторых пациентов они могут проявляться в более тяжелой форме и/или более длительно.

Симптомы. Клинические данные о передозировке эсциталопрамом ограничены и во многих случаях связаны с сопутствующей передозировкой другими лекарственными препаратами. В большинстве случаев симптомы передозировки были легкими или отсутствовали. Прием одного эсциталопрама в дозах от 400 до 800 мг не сопровождался развитием каких-либо серьезных симптомов. При передозировке эсциталопрамом в основном отмечались симптомы со стороны центральной нервной системы (от головокружения, тремора и ажитации до редких случаев развития серотонинового синдрома, судорог и комы), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), сердечно-сосудистой системы (артериальная гипотензия, тахикардия, удлинение интервала QT и аритмия), а также нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия) [1,2,3,4].

Лечение. Специфического антидота не существует. Следует обеспечить нормальную проходимость дыхательных путей, надлежащую оксигенацию и вентиляцию легких. Следует провести промывание желудка как можно скорее после приема препарата и назначить активированный уголь. Рекомендуется контролировать показатели работы сердца и других жизненно важных органов и проводить общую симптоматическую и поддерживающую терапию. Мониторинг ЭКГ целесообразно проводить в случае передозировки у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, у пациентов, принимающих сопутствующие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с нарушением метаболизма, например с печеночной недостаточностью [1,2,3,4].

Неселективные необратимые ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Сообщалось о возникновении серьезных реакций у пациентов, принимающих СИОЗС одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами МАО, а также у пациентов, которые недавно прекратили прием СИОЗС и начали лечение ингибиторами МАО. В некоторых случаях у пациентов развивался серотониновый синдром. Прием эсциталопрама одновременно с неселективными необратимыми ингибиторами МАО противопоказан. Прием эсциталопрама может быть начат через 14 дней после отмены приема необратимых ингибиторов МАО; прием неселективных необратимых ингибиторов МАО может быть начат не ранее чем через 7 дней после прекращения приема эсциталопрама [1,2,3,4].

Обратимые селективные ингибиторы МАО-А (моклобемид)

Из-за риска развития серотонинового синдрома прием эсциталопрама одновременно с ингибитором МАО-А, таким как моклобемид, противопоказан. В случае если прием такой комбинации признан необходимым, следует начать с минимальных рекомендуемых доз и проводить клинический мониторинг состояния пациента [1,2,3,4].

Обратимый неселективный ингибитор МАО (линезолид)

Антибиотик линезолид, являющийся обратимым неселективным ингибитором МАО, не следует назначать пациентам, принимающим эсциталопрам. В случае если прием такой комбинации признан необходимым, следует начать с минимальных рекомендуемых доз и проводить клинический мониторинг состояния пациента [1,2,3,4].

Необратимые ингибиторы МАО-B (селегилин)

Ввиду риска развития серотонинового синдрома необходимо соблюдать осторожность при приеме эсциталопрама одновременно с селегилином. Селегилин в дозах до 10 мг/сутки безопасно применялся одновременно с рацемическим циталопрамом [1,2,3,4].

Пимозид

У пациентов, получавших рацемический циталопрам в дозе 40 мг/сутки в течение 11 дней, при одновременном приеме однократной дозы пимозида 2 мг отмечали увеличение AUC и Cmax пимозида. Одновременный прием пимозида и циталопрама вызывал среднее удлинение интервала QTc примерно на 10 мс. Поскольку это взаимодействие отмечали при приеме пимозида в низкой дозе, одновременный прием эсциталопрама и пимозида противопоказан [1,2,3,4].

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Фармакодинамические и фармакокинетические исследования применения эсциталопрама в комбинации с другими лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, не проводились; нельзя исключать возможность сочетания действий. Одновременное применение эсциталопрама с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, антипсихотики (например, производные фенотиазина, пимозид, галоперидол), трициклические антидепрессанты, некоторые антимикробные препараты (например, спарфлоксацин, моксифлоксацин, эритромицин для внутривенного введения, пентамидин, противомалярийные препараты, в частности галофантрин), некоторые антигистаминные препараты (астемизол, мизоластин), противопоказано [1,2,3,4].

Серотонинергические лекарственные препараты

Одновременный прием с серотонинергическими лекарственными препаратами, например опиоидами (включая трамадол, бупренорфин) и триптанами (включая суматриптан), а также с триптофаном, может привести к развитию серотонинового синдрома. При клинически оправданном одновременном применении рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале терапии и в период увеличения дозы [1,2,3,4].

Лекарственные препараты, снижающие порог судорожной готовности

СИОЗС могут снижать порог судорожной готовности. Требуется соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных препаратов, снижающих порог судорожной готовности (например, антидепрессантов — трициклических антидепрессантов, СИОЗС; нейролептиков — производных фенотиазина, тиоксантена и бутирофенона; мефлохина, бупропиона и трамадола) [1,2,3,4].

Литий и триптофан

Поскольку отмечены случаи усиления действия при одновременном применении СИОЗС и лития или триптофана, рекомендуется проявлять осторожность при одновременном применении эсциталопрама с этими препаратами [1,2,3,4].

Зверобой продырявленный

Одновременное применение СИОЗС и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к увеличению числа нежелательных реакций [1,2,3,4].

Пероральные антикоагулянты

Одновременное применение эсциталопрама может привести к изменению антикоагулянтного действия пероральных антикоагулянтов. Пациенты, получающие терапию антикоагулянтами для приема внутрь, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет свертываемости крови при начале или отмене терапии эсциталопрамом [1,2,3,4].

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Одновременный прием с нестероидными противовоспалительными препаратами может повысить склонность к кровотечениям [1,2,3,4].

Лекарственные препараты, влияющие на функцию тромбоцитов

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, влияющие на тромбоцитарную функцию (например, атипичные антипсихотики, фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловую кислоту, тиклопидин и дипиридамол), а также у пациентов с известной предрасположенностью к кровотечениям [1,2,3,4].

Лекарственные препараты, вызывающие гипокалиемию/гипомагниемию

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме эсциталопрама с лекарственными препаратами, вызывающими гипокалиемию/гипомагниемию, так как в этом случае повышается риск развития злокачественных аритмий [1,2,3,4].

Ингибиторы изофермента CYP2C19

Метаболизм эсциталопрама в основном опосредован изоферментом CYP2C19. Одновременный прием эсциталопрама и омепразола (ингибитора изофермента CYP2C19) приводил к умеренному (примерно на 50 %) повышению концентрации эсциталопрама в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при приеме эсциталопрама одновременно с ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразолом, эзомепразолом, флуконазолом, флувоксамином, лансопразолом, тиклопидином). При одновременном приеме может потребоваться снижение дозы эсциталопрама на основе мониторинга побочных реакций [1,2,3,4].

Циметидин

Одновременный прием эсциталопрама и циметидина (общего ингибитора ферментов с умеренной активностью) в дозе 400 мг два раза в сутки приводил к умеренному повышению (примерно на 70 %) концентрации эсциталопрама в плазме крови. При применении эсциталопрама в комбинации с циметидином следует соблюдать осторожность; может потребоваться коррекция дозы [1,2,3,4].

Субстраты изофермента CYP2D6

Эсциталопрам является ингибитором изофермента CYP2D6. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении эсциталопрама и лекарственных препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии этого изофермента и имеющих узкий терапевтический индекс (например, флекаинида, пропафенона и метопролола при применении при сердечной недостаточности), или некоторых лекарственных препаратов, действующих на ЦНС и в основном метаболизирующихся при участии CYP2D6 (например, антидепрессантов — дезипрамина, кломипрамина, нортриптилина, или антипсихотических препаратов — рисперидона, тиоридазина и галоперидола). В подобных случаях может потребоваться коррекция дозы. Одновременный прием эсциталопрама и дезипрамина или метопролола приводил к двукратному повышению концентрации в плазме крови этих двух веществ [1,2,3,4].

Субстраты изофермента CYP2C19

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что эсциталопрам может незначительно ингибировать изофермент CYP2C19. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении эсциталопрама и лекарственных препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2C19 [1,2,3,4].

Парадоксальная тревога. У некоторых пациентов с паническим расстройством в начале лечения антидепрессантами может наблюдаться усиление симптомов тревоги. Подобная парадоксальная реакция обычно ослабевает в течение первых двух недель лечения. Чтобы снизить вероятность возникновения анксиогенного эффекта, рекомендуется применять низкие начальные дозы [1,2,3,4].

Судорожные припадки. Следует отменить эсциталопрам в случае первичного развития судорожных припадков или в случае увеличения их частоты (у пациентов с ранее диагностированной эпилепсией). СИОЗС не следует применять у пациентов с нестабильной эпилепсией; пациенты с контролируемой эпилепсией должны находиться под тщательным наблюдением [1,2,3,4].

Мания. Эсциталопрам должен с осторожностью применяться у пациентов с манией/гипоманией в анамнезе. При развитии маниакальной фазы эсциталопрам должен быть отменен [1,2,3,4].

Сахарный диабет. У пациентов с диабетом прием эсциталопрама может влиять на показатели гликемического контроля. Может потребоваться коррекция доз инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов [1,2,3,4].

Суицид, суицидальные мысли или клиническое ухудшение. Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида. Этот риск сохраняется до наступления выраженной ремиссии. Поскольку улучшения может не возникнуть в течение первых нескольких недель терапии или дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до наступления улучшения их состояния. Пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или с выраженным уровнем суицидальных мыслей до начала лечения в большей степени подвержены риску возникновения суицидальных мыслей или попыток суицида. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при применении антидепрессантов у пациентов моложе 25 лет существует повышенный риск суицидального поведения по сравнению с приемом плацебо. Пациенты (и лица, ухаживающие за ними) должны быть предупреждены о необходимости отслеживать любые признаки клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения и суицидальных мыслей, а также необычных изменений в поведении, и о необходимости немедленного обращения за врачебной помощью [1,2,3,4].

Акатизия/психомоторное возбуждение. Прием препаратов групп СИОЗС/СИОЗСН ассоциируется с развитием акатизии, характеризующейся чувством субъективно неприятного или угнетающего беспокойства и потребности в постоянном движении, часто в сочетании с неспособностью спокойно сидеть или стоять. Чаще всего это состояние возникает в течение первых нескольких недель лечения; у пациентов с такими симптомами повышение дозы может привести к ухудшению [1,2,3,4].

Гипонатриемия. При приеме СИОЗС сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, возможно связанной с неадекватной секрецией антидиуретического гормона и обычно проходящей при прекращении терапии. Следует соблюдать осторожность у пациентов, входящих в группу риска развития гипонатриемии: пациентов пожилого возраста, пациентов с циррозом печени, пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, способные вызвать гипонатриемию [1,2,3,4].

Кровотечение. При приеме СИОЗС были отмечены случаи развития кожных кровоизлияний, таких как экхимоз и пурпура. Препараты групп СИОЗС/СИОЗСН могут повышать риск развития послеродового кровотечения. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты и лекарственные средства, влияющие на тромбоцитарную функцию, а также у пациентов с известной предрасположенностью к кровотечениям [1,2,3,4].

Электросудорожная терапия. Поскольку клинический опыт одновременного применения СИОЗС и электросудорожной терапии ограничен, при одновременном применении эсциталопрама и электросудорожной терапии следует соблюдать осторожность [1,2,3,4].

Серотониновый синдром. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эсциталопрама с лекарственными препаратами с серотонинергическим действием, такими как триптаны (включая суматриптан), опиоиды (включая трамадол) и триптофан. На развитие серотонинового синдрома может указывать комбинация таких симптомов, как ажитация, тремор, миоклонус и гипертермия. В случае возникновения этих симптомов следует немедленно прекратить прием эсциталопрама и серотонинергических лекарственных препаратов и начать симптоматическое лечение [1,2,3,4].

Закрытоугольная глаукома. СИОЗС, в том числе эсциталопрам, могут влиять на размер зрачка, вызывая мидриаз. Такой мидриатический эффект потенциально может вызывать сужение угла передней камеры глаза, приводя к повышению внутриглазного давления и развитию закрытоугольной глаукомы, особенно у пациентов с предрасположенностью. Эсциталопрам следует принимать с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой или с глаукомой в анамнезе [1,2,3,4].

Зверобой продырявленный. Одновременный прием СИОЗС и растительных лекарственных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к увеличению числа нежелательных реакций [1,2,3,4].

Симптомы отмены при прекращении лечения. При прекращении лечения, особенно резком, часто могут развиться симптомы отмены. В клинических исследованиях нежелательные явления при прекращении лечения наблюдали примерно у 25 % пациентов, получавших терапию эсциталопрамом, и у 15 % пациентов, получавших плацебо. Риск возникновения симптомов отмены может зависеть от длительности терапии, выбранной дозы и скорости ее снижения. В большинстве случаев симптомы проходят самостоятельно в течение 2 недель, однако у некоторых пациентов они сохраняются дольше (2–3 месяца или более). По этой причине при прекращении лечения эсциталопрамом рекомендуется постепенно снижать его дозу в течение нескольких недель или месяцев в соответствии с потребностями пациента [1,2,3,4].

Сексуальная дисфункция. При приеме СИОЗС/СИОЗСН могут возникнуть симптомы сексуальной дисфункции. Имеются сообщения о длительной сексуальной дисфункции, когда симптомы сохранялись, несмотря на отмену СИОЗС/СИОЗСН [1,2,3,4].

Ишемическая болезнь сердца. В связи с ограниченным клиническим опытом рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с ишемической болезнью сердца [1,2,3,4].

Удлинение интервала QT. Эсциталопрам может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT. В пострегистрационный период отмечались случаи удлинения интервала QT и проявления желудочковой аритмии, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», преимущественно у женщин, пациентов с гипокалиемией, пациентов с ранее имеющимся удлинением интервала QT или другими заболеваниями сердца. Следует проявлять особую осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной брадикардией, а также пациентам, недавно перенесшим острый инфаркт миокарда, или пациентам с декомпенсированной сердечной недостаточностью. Нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия или гипонатриемия, повышают риск развития злокачественных аритмий и должны быть скорректированы до начала лечения эсциталопрамом. Перед началом лечения пациентов со стабильными заболеваниями сердца следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-исследования. При появлении признаков сердечной аритмии во время приема эсциталопрама следует отменить лечение и провести ЭКГ-исследование [1,2,3,4].

Применение у детей и подростков. Эсциталопрам не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет. В клинических исследованиях у детей и подростков, получавших антидепрессанты, чаще наблюдалось суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (с преобладанием агрессивного поведения, склонности к конфронтации и гнева) по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если на основании клинической необходимости все же принимается решение о терапии, пациент должен находиться под тщательным наблюдением на предмет появления суицидальных симптомов. Данные долгосрочных исследований безопасности применения препарата у детей и подростков, касающиеся роста, полового созревания, когнитивного и поведенческого развития, отсутствуют [1,2,3,4].

Хотя было показано, что эсциталопрам не влияет на интеллектуальные функции и психомоторную активность, любое воздействующее на психику лекарственное средство может повлиять на принятие решений и навыки. Пациенты должны быть предупреждены о потенциальном риске влияния на их способность управлять автомобилем или работать с механизмами [1,2,3,4].