Эверолимус (Everolimus)

• 13.7 Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ
• 6.2 Иммунодепрессанты

Механизм действия (иммуносупрессия) [1]. Механизм действия (онкология) [2].

Эверолимус является ингибитором пролиферативного сигнала, препятствующим отторжению аллотрансплантата в моделях аллотрансплантации у грызунов и приматов. Оказывает иммуносупрессивный эффект путём ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, таким образом, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого mTOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Механизм действия эверолимуса отличается от циклоспорина. В доклинических моделях аллотрансплантации показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них. Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, клеток гладкой мускулатуры сосудов). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты. Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1, сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счёт высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости. Регуляция сигнального пути mTORC1 является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ. Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз. Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста, VEGF). Сигнальная передача через mTORC1 регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB-GTP, который взаимодействует с комплексом mTORC1, вызывая его активацию. Активация mTORC1 приводит к нисходяще-направленному киназному сигнальному каскаду, в том числе активации S6K1. Субстрат mTORC1, S6K1, фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора. Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORC1, эверолимус уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли. Активация mTOR сигнального пути является ключевым адаптивным механизмом развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования в 2,7 раза и на 62 % снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти. При туберозном склерозе инактивирующие мутации генов TSC1 или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локализации. У пациентов с СЭГА, ассоциированными с туберозным склерозом, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объёма опухоли: у 75 % пациентов объём опухоли сократился не менее чем на 30 %, а у 32 % пациентов — не менее чем на 50 %.

Всасывание. После приёма внутрь максимальная концентрация (Cmax) достигается через 1–2 часа. У пациентов после трансплантации концентрация эверолимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне доз от 0,25 до 15 мг [1]. У пациентов с распространёнными солидными опухолями Cmax при ежедневном приёме изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг; при приёме однократной дозы 20 мг и выше возрастание Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако AUC увеличивается пропорционально дозе при приёме от 5 до 70 мг [2].

Влияние пищи: Cmax и AUC эверолимуса уменьшались на 60 % и на 16 % соответственно при приёме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей [1]. При приёме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и Cmax снижались соответственно на 22 % и 54 %; одновременный приём пищи с низким содержанием жиров снижал AUC и Cmax на 32 % и 42 % соответственно [2]. Чтобы свести к минимуму вариабельность, эверолимус следует принимать или только с пищей, или только без неё.

Распределение. Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17 % до 73 % и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74 % [1, 2]. Объём распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л [1]. В экспериментальных исследованиях показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно [2].

Биотрансформация. Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приёма препарата внутрь в системном кровотоке определяется эверолимус и его шесть основных метаболитов, в том числе три моногидроксилированных метаболита, два продукта гидролиза с разорванным кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизменённого соединения [1, 2].

Элиминация. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80 %) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5 %) выделялось с мочой. Неизменённое вещество не определялось ни в моче, ни в кале [1, 2]. Период полувыведения составляет 28 ± 7 ч у пациентов после трансплантации [1] и около 30 ч у онкологических пациентов [2]. Равновесное состояние достигалось на 4-й день у пациентов после трансплантации [1] и в пределах двух недель у онкологических пациентов [2].

Особые группы пациентов.

Печёночная недостаточность: по сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивается примерно в 1,6 раза; средней степени (класс В) — в 2,0–3,3 раза; тяжёлой степени (класс С) — в 3,6 раза. Период полувыведения составлял соответственно 52, 59 и 78 часов [1, 2].

Почечная недостаточность: посттрансплантационное нарушение функции почек (клиренс креатинина 11–107 мл/мин) не влияло на фармакокинетические параметры эверолимуса [1]. Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у онкологических пациентов [2].

Пожилые пациенты: у взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса после приёма внутрь на 0,33 % в год [1]. Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса не было выявлено [2]. Коррекции дозы не требуется.

Раса: клиренс эверолимуса после приёма внутрь был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20 % [1, 2].

Дети: клиренс эверолимуса (CL/F) повышался линейно с увеличением возраста (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49–1,92 м²) и массы тела (11–77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ± 3,0 л/ч/м², период полувыведения — 30 ± 11 ч [1].

• Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами (T86.1, T86.2) (Таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг [1])
• Профилактика отторжения трансплантата у реципиентов печени с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию такролимусом и глюкокортикостероидами (T86.4) (Таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг [1])
• Распространённый и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии (C64) (Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [2])
• Распространённые и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, лёгкого и поджелудочной железы (C16–C21, C25, C34) (Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [2])
• Гормонозависимый распространённый рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии (C50) (Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [2])
• Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом (ТС) у пациентов в возрасте старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли (D33.0) (Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [2])
• Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства (D30.0) (Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг [2])

• Гиперчувствительность к эверолимусу, сиролимусу или к любому из вспомогательных веществ [1].
• Гиперчувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ [2].

• Нарушение функции печени (требуется коррекция дозы и контроль концентрации эверолимуса в крови) [1, 2].
• Одновременное применение с мощными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 [1, 2].
• Одновременное применение с ингибиторами или индукторами Р-гликопротеина [1, 2].
• Пациенты с избыточной массой тела (повышен риск лимфоцеле при трансплантации почки) [1].
• Пациенты с высоким иммунологическим риском (опыт применения ограничен) [1].
• Пациенты, получающие ингибиторы АПФ (повышен риск ангионевротического отёка) [1, 2].
• Пациенты с существующей протеинурией (риск усугубления) [1].
• Пациенты с гиперлипидемией до начала терапии [1, 2].
• Пациенты с непереносимостью лактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией [1, 2].
• Периоперационный период (нарушение заживления ран) [2].
• Одновременное проведение или недавно проведённая лучевая терапия [2].

Беременность. Достаточных данных по применению эверолимуса у беременных женщин нет. В доклинических исследованиях показано наличие репродуктивной токсичности, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность [1, 2]. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода [1, 2].

Пациенткам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применять надёжные методы контрацепции в период лечения эверолимусом и в течение 8 недель после окончания терапии [1, 2].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс [1]. У крыс эверолимус и/или его метаболиты легко и быстро проникали в молоко в концентрации, в 3,5 раза превосходящей концентрацию в плазме крови матери [2]. Женщинам, получающим эверолимус, не следует кормить грудью [1]. Не рекомендовано кормить грудью во время терапии и в течение 2 недель после приёма последней дозы [2].

В литературных источниках сообщалось о развитии обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получавших терапию ингибиторами mTOR [1]. В исследованиях у крыс не отмечено влияния на фертильность у самок [1].

У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг. Имеются данные об обратимости данного эффекта [2].

Терапия эверолимусом может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола. У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия [2].

Таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг (взрослые) [1]:

Лечение следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и при наличии возможности мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

Трансплантация почки и сердца: рекомендуемая начальная доза составляет 0,75 мг 2 раза в сутки; следует начать применение препарата как можно скорее после трансплантации.

Трансплантация печени: рекомендуемая начальная доза составляет 1 мг 2 раза в сутки; терапию начинают примерно через 4 недели после трансплантации.

Рекомендован регулярный контроль концентрации эверолимуса в цельной крови. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации составляет 8 нг/мл. Не изучена концентрация > 12 нг/мл. При C₀ ≥ 3,0 нг/мл частота подтверждённого биопсией острого отторжения трансплантата была ниже.

Пациенты с нарушением функции печени: при лёгкой степени (Чайлд-Пью А) — уменьшение дозы до 2/3; при средней (Чайлд-Пью В) — в 2 раза; при тяжёлой (Чайлд-Пью С) — до 1/3 от стандартной дозы.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет): клинический опыт ограничен; явных различий фармакокинетики не отмечалось, коррекция дозы не требуется.

Таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг (взрослые и дети с СЭГА) [2]:

Лечение следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом.

Распространённый и/или метастатический почечно-клеточный рак, нейроэндокринные опухоли ЖКТ, лёгкого и поджелудочной железы, гормонозависимый рак молочной железы, ангиомиолипома почки при туберозном склерозе: рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки.

СЭГА, ассоциированные с туберозным склерозом: начальная доза определяется исходя из площади поверхности тела — 4,5 мг/м², округлённая до ближайшей дозировки. Целевая Cmin — 5–15 нг/мл. Дозу корректируют с шагом 2,5 мг для достижения целевой концентрации.

Препарат принимают внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) постоянно натощак или постоянно после приёма небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжёвывать или дробить.

Пациенты с нарушением функции печени (онкология): лёгкая степень — 7,5 мг/сут; средняя степень — 5 мг/сут (при плохой переносимости — 2,5 мг/сут); тяжёлая степень — не рекомендовано (при необходимости — не более 2,5 мг/сут).

Пациенты с нарушением функции печени (СЭГА): лёгкая степень — 75 % от расчётной дозы; средняя степень — 50 %; тяжёлая степень — не рекомендовано.

Коррекция дозы при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП: при онкологических показаниях — снижение до 5 мг или 2,5 мг/сут; при СЭГА — снижение на 50 %.

Коррекция дозы при одновременном применении с мощными индукторами CYP3A4: возможно увеличение суточной дозы в 2 раза. При отмене индуктора — обеспечить 3–5 дней «отмывочного» периода до возврата к исходной дозе.

Дети: режим дозирования у детей от 3 до 18 лет с СЭГА не отличается от режима дозирования для взрослых.

Инфекции и инвазии

Инфекции (бактериальные, грибковые, вирусные), включая пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, назофарингит, синусит, фарингит — Очень часто

Сепсис — Часто

Раневая инфекция — Часто

Оппортунистические инфекции (аспергиллёз, кандидоз, вирусный гепатит В) — Нечасто

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Злокачественные и неуточнённые новообразования — Часто

Злокачественные и неуточнённые новообразования кожи — Часто

Лимфомы / посттрансплантационный лимфопролиферативный синдром — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Нейтропения — Часто

Лимфопения — Часто

Панцитопения — Часто

Тромботическая микроангиопатия (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура / гемолитико-уремический синдром) — Часто

Истинная эритроцитарная аплазия костного мозга — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Эндокринные нарушения

Гипогонадизм у мужчин (снижение тестостерона, повышение ФСГ и ЛГ) — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Гиперлипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия) — Очень часто

Впервые выявленный сахарный диабет / гипергликемия — Очень часто

Гипокалиемия — Очень часто

Снижение аппетита — Очень часто

Гипофосфатемия — Часто

Дегидратация — Часто

Гипокальциемия — Часто

Психические нарушения

Бессонница — Очень часто

Тревожность — Очень часто

Агрессивность, раздражительность — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Изменение восприятия вкуса — Очень часто

Потеря вкусовой чувствительности — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Отёк век — Часто

Конъюнктивит — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Выпот в полость перикарда — Очень часто

Тахикардия — Часто

Хроническая сердечная недостаточность — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто

Венозный тромбоз — Очень часто

Кровотечения различной локализации — Часто

Носовое кровотечение — Очень часто

Лимфоцеле — Часто

Лимфатический отёк / лимфедема — Часто

Тромбоз сосудов трансплантированной почки — Часто

Лейкоцитокластический васкулит — Частота неизвестна

«Приливы» — Нечасто

Тромбоз глубоких вен — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Выпот в полость плевры — Очень часто

Кашель — Очень часто

Одышка — Очень часто

Пневмонит / интерстициальная болезнь лёгких — Очень часто

Лёгочный альвеолярный протеиноз — Частота неизвестна

Кровохарканье — Нечасто

Лёгочная эмболия — Нечасто

Острый респираторный дистресс-синдром — Редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Стоматит / изъязвление слизистой оболочки полости рта — Очень часто

Боль в области ротоглотки / боль в ротовой полости — Часто

Панкреатит — Часто

Сухость слизистой оболочки полости рта — Часто

Диспепсия, дисфагия — Часто

Запор — Часто

Метеоризм, гастрит — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности ферментов печени (АСТ, АЛТ, ГГТ) — Часто

Гепатит неинфекционной этиологии — Нечасто

Желтуха — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Очень часто

Кожный зуд — Очень часто

Акне / угревая сыпь — Очень часто

Ангионевротический отёк — Часто

Сухость кожи — Часто

Поражение ногтевых пластин, повышенная ломкость ногтей — Часто

Эритема, шелушение кожи — Часто

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — Часто

Алопеция — Часто

Эритродермия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто

Артралгия — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия — Часто

Некроз почечных канальцев — Часто

Почечная недостаточность — Часто

Острая почечная недостаточность — Нечасто

Учащённое мочеиспускание в дневное время — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Аменорея, нерегулярный менструальный цикл — Очень часто

Эректильная дисфункция — Часто

Киста яичника — Часто

Меноррагия, влагалищное кровотечение — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Очень часто

Боль — Очень часто

Периферические отёки — Очень часто

Замедление репаративных процессов / медленное заживление ран — Очень часто

Повышенная утомляемость — Очень часто

Астения — Очень часто

Послеоперационная грыжа — Часто

Воспаление слизистых оболочек — Часто

Некардиогенная боль в груди — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После однократных доз 2000 мг/кг перорально не наблюдалось летальных исходов или тяжёлой токсичности у мышей и крыс [1]. Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребёнком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приёме внутрь в дозах вплоть до 25 мг у пациентов после трансплантации [1] и до 70 мг у онкологических пациентов [2] отмечалась приемлемая переносимость.

Лечение. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий [1]. Необходимо обеспечить наблюдение пациента и начать соответствующую симптоматическую терапию [2].

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина (Р-ГП) и умеренно активным ингибитором Р-ГП. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4 и смешанным ингибитором изофермента CYP2D6 [1, 2].

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Одновременное применение эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир) не рекомендовано. Кетоконазол увеличивал Cmax эверолимуса почти в 4 раза и AUC — в 15 раз [1, 2].

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови. Эритромицин увеличивал AUC в 4,4 раза и Cmax в 2 раза; верапамил — AUC в 3,5 раза и Cmax в 2,3 раза; иматиниб — AUC в 3,7 раза и Cmax в 2,2 раза. К умеренным ингибиторам также относятся: флуконазол, дилтиазем, дронедарон, никардипин, ампренавир, фосампренавир, циклоспорин (увеличивал AUC на 168 %) [1, 2]. При одновременном применении следует соблюдать осторожность и при необходимости снижать дозу эверолимуса.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Рифампицин увеличивал клиренс эверолимуса почти в 3 раза, уменьшая Cmax на 58 % и AUC на 63 %. Одновременное применение с мощными индукторами (рифампицин, рифабутин) не рекомендуется. К мощным индукторам также относятся: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, дексаметазон, преднизолон, эфавиренз, невирапин [1, 2].

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Ожидается значительное уменьшение концентрации эверолимуса при одновременном применении со зверобоем продырявленным (мощный индуктор CYP3A4). Одновременное применение не рекомендовано [1, 2].

Умеренные индукторы изофермента CYP3A4

Умеренные индукторы изофермента CYP3A4 могут повышать метаболизм и уменьшать концентрации эверолимуса в крови [1].

Ингибиторы Р-гликопротеина

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке [1, 2].

Циклоспорин

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (AUC увеличивалась на 168 %, Cmax — на 82 %). При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса. Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна [1].

Такролимус

Такролимус ингибирует только CYP3A4, не влияя на активность Р-гликопротеина, и, таким образом, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эверолимуса [1].

Субстраты изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами изоферментов CYP3A4 (пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, производные алкалоидов спорыньи) и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический диапазон [1, 2].

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и фибраты

При одновременном применении с аторвастатином или правастатином не отмечено клинически значимого взаимодействия. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза [1, 2].

Октреотид

При одновременном применении эверолимуса и октреотида Cmin последнего увеличивалась в 1,47 раза [1, 2].

Эксеместан

Одновременное применение эверолимуса и эксеместана приводит к увеличению Cmin и C2ч эксеместана соответственно на 45 % и 71 %. Влияние на эффективность и безопасность маловероятно [2].

Противоэпилептические лекарственные средства

При одновременном применении с эверолимусом отмечено 10 %-ное увеличение концентрации карбамазепина, клобазама и его метаболита N-дезметилклобазама. Не отмечено влияния на концентрации клоназепама, диазепама, фелбамата, зонисамида, вальпроевой кислоты, топирамата, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина, пиримидона [2].

Мидазолам

Эверолимус увеличивал Cmax мидазолама в 1,25 раза и AUC — в 1,3 раза. Исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4 in vivo [1, 2].

Живые вакцины

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин [1, 2].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Применение эверолимуса ассоциировалось с развитием ангионевротического отёка; в подавляющем большинстве таких случаев пациенты одновременно получали ингибиторы АПФ [1, 2].

Контроль иммуносупрессии. Данные о применении эверолимуса без ингибиторов кальциневрина (циклоспорин или такролимус) ограничены. У пациентов, прекративших приём ингибиторов кальциневрина, отмечено увеличение риска развития острого отторжения трансплантата. Применение эверолимуса у пациентов с высоким иммунологическим риском изучено недостаточно [1].

Серьёзные и оппортунистические инфекции. Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, в том числе эверолимус, входят в группу риска развития инфекций, в особенности вызываемых оппортунистическими патогенами. К ним относится полиомавирусная инфекция с возможным развитием BK-вирус-ассоциированной нефропатии и потенциально фатальной JC-вирус-ассоциированной прогрессирующей множественной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Рекомендовано проведение профилактики развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и цитомегаловирусной инфекции [1, 2].

Лимфомы и другие новообразования. У пациентов, получающих иммуносупрессивные средства, включая эверолимус, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований и рекомендовать минимизировать воздействие ультрафиолетового излучения [1].

Гиперлипидемия. Одновременное применение эверолимуса с циклоспорином или такролимусом ассоциировалось с повышением концентрации холестерина и триглицеридов. Пациентов следует наблюдать для выявления гиперлипидемии; при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами [1, 2].

Ангионевротический отёк. Применение эверолимуса ассоциировалось с развитием ангионевротического отёка, преимущественно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ [1, 2].

Нарушение функции почек. Применение эверолимуса с полной дозой ингибитора кальциневрина приводит к увеличению риска нарушения функции почек. Эверолимус следует применять со сниженной дозой ингибитора кальциневрина [1]. При применении эверолимуса у онкологических пациентов отмечены случаи развития почечной недостаточности, включая острую, некоторые с летальным исходом [2].

Протеинурия. Применение эверолимуса одновременно с ингибиторами кальциневрина ассоциировалось с усугублением протеинурии [1].

Тромбоз сосудов трансплантированной почки. Получены сообщения об увеличении риска развития артериального и венозного тромбоза преимущественно в первые 30 дней после трансплантации [1].

Осложнённое заживление ран. Эверолимус, как и другие ингибиторы mTOR, может ухудшать процесс заживления ран. У реципиентов почки лимфоцеле является наиболее распространённым осложнением; у реципиентов сердца возможен выпот в перикард и плевру; у реципиентов печени — повышенная частота послеоперационных грыж [1, 2].

Тромботические микроангиопатии. Одновременное применение эверолимуса с ингибитором кальциневрина может увеличивать риск развития гемолитического уремического синдрома, тромбоцитопенической пурпуры, тромботической микроангиопатии [1].

Интерстициальная болезнь лёгких / неинфекционный пневмонит. Существуют данные о развитии интерстициальной болезни лёгких среди пациентов, получающих рапамицин и его производные, в том числе эверолимус, в некоторых случаях с летальным исходом. Состояние, как правило, разрешается после прекращения приёма эверолимуса и/или добавления к терапии глюкокортикостероидов [1, 2].

Впервые выявленный сахарный диабет. На фоне применения эверолимуса повышается риск возникновения впервые диагностированного сахарного диабета. Следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы [1, 2].

Стоматит. Стоматит, как правило, развивается в первые 8 недель терапии. Рекомендуется применение местной терапии. Следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод, тимьян [2].

Мужское бесплодие. Эверолимус может ингибировать сперматогенез; это следует учитывать при терапии пациентов мужского пола репродуктивного возраста [1, 2].

Непереносимость лактозы. Препарат содержит лактозу; не следует принимать пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией [1, 2].

Осложнения лучевой терапии. Сообщалось о тяжёлых реакциях на лучевую терапию (лучевой эзофагит, лучевой пневмонит, лучевое поражение кожи) при применении эверолимуса во время или вскоре после лучевой терапии [2].

Лабораторный контроль. До начала лечения и периодически во время терапии следует контролировать: функцию почек (креатинин, мочевина, белок в моче), концентрацию глюкозы натощак, липидный профиль (холестерин, триглицериды), развёрнутый анализ крови, функциональные пробы печени. У пациентов с СЭГА — контроль Cmin эверолимуса [1, 2].

Исследования влияния эверолимуса на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились [1]. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами [2].