Цитарабин (Cytarabine)

Цитарабин относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена. Является S-фазоспецифичным препаратом — ингибирует синтез ДНК в клетке преимущественно в S-фазу клеточного цикла. Цитостатический эффект дозозависим.

Механизм действия. Антилейкемическую активность цитарабин приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Кроме того, синтез ДНК ингибируется за счёт встраивания цитарабина в ДНК и РНК. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

Резистентность. Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы или повышенный пул деокси-ЦТФ.

Всасывание. При непрерывных внутривенных инфузиях цитарабина в обычных дозах (100–200 мг/м² поверхности тела) достигаются концентрации, равные 0,04–0,6 мкмоль/л. При подкожном введении максимальная концентрация в плазме достигается в течение 20–60 минут, затем происходит двухфазное снижение концентрации.

Распределение. Цитарабин проникает через гематоэнцефалический барьер. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация, равная 10–40 % от концентрации в плазме крови. Связь с белками плазмы составляет 15 %.

Биотрансформация. После внутривенного введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях. Незначительная часть цитарабина подвергается фосфорилированию под действием киназ на внутриклеточном уровне, в результате чего образуется активный метаболит Ара-ЦТФ. Цитарабин метаболизируется преимущественно в печени.

Элиминация. Период полувыведения в начальной фазе составляет 10 минут, в конечной — примерно 1–3 часа. Поскольку активность дезаминазы в ЦНС минимальна, выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, период его полувыведения составляет 2–11 часов. После введения обычных или высоких доз только 4–10 % от введённой дозы выводится почками в неизменённом виде. В первые 24 часа 71–96 % введённого препарата обнаруживается в моче в форме Ара-У.

Особые группы пациентов. При почечной и печёночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата при применении обычных доз. При проведении высокодозной терапии у пациентов с нарушённой функцией печени или почек возрастает вероятность токсичности со стороны ЦНС, поэтому препарат следует применять с осторожностью и, возможно, в сниженной дозе.

• Гиперчувствительность к цитарабину.
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Печёночная и/или почечная недостаточность (особенно при проведении высокодозной терапии — повышенный риск нейротоксичности).
• Лекарственно-индуцированное угнетение кроветворения.
• Инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками.
• Острые инфекционные заболевания вирусной (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжёлых осложнений и генерализации процесса).
• Заболевания, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

Беременность. Исследования применения цитарабина у женщин в период беременности не проводились, поэтому применение препарата в период беременности противопоказано. Известно, что цитарабин проявляет тератогенные свойства у некоторых видов животных. Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать исключить возможность беременности. У матерей, получавших цитарабин во время беременности (в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами), рождались нормальные младенцы; некоторые из этих младенцев родились преждевременно или имели низкую массу тела при рождении. Сообщалось о врождённых аномалиях развития, в том числе о дефектах дистальных отделов верхних и нижних конечностей и деформациях конечностей и ушных раковин, преимущественно при системной терапии цитарабином в первом триместре. Также сообщалось о случаях развития панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, водно-электролитных нарушений, транзиторной эозинофилии, повышения концентрации иммуноглобулина M и гиперпирексии, сепсиса и летального исхода у новорождённых во время неонатального периода при внутриутробном воздействии цитарабина. Следует проинформировать пациентку, которая беременна или может забеременеть на фоне терапии цитарабином, о возможных рисках для плода и обсудить с ней варианты по сохранению или прерыванию беременности. Риск патологии плода снижается при инициации терапии цитарабином во втором или третьем триместре.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли цитарабин в грудное молоко. На основании важности лекарственной терапии для матери необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания во время терапии и по крайней мере в течение одной недели после последней дозы [1,2], либо об отмене лечения.

Из-за потенциальной генотоксичности пациенткам с репродуктивным потенциалом рекомендовано использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приёма последней дозы цитарабина [1,2]. Из-за потенциальной генотоксичности пациентам мужского пола, имеющим партнёршу детородного возраста, рекомендовано использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приёма последней дозы цитарабина [1,2]. Женщины детородного возраста и их партнёры должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии цитарабином и в течение 6 месяцев после окончания лечения [3].

Схема и метод применения варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. В каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе. Индукционная и консолидирующая терапия при острых лейкозах должна проводиться только в условиях стационара под контролем опытных онкологов.

Средняя суточная доза (взрослые, дети): Средняя суточная доза — 100–200 мг/м². Для пациентов пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения суточная доза не должна превышать 50–70 мг/м².

Индукция ремиссии при острых лейкозах (все лекарственные формы): В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами — 100 мг/м²/сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 7 дней (по источникам [1,2]) или 5–10 дней (по источнику [3]), или внутривенно каждые 12 часов 7 дней подряд. Всего проводят 4–7 лечебных курсов. Интервалы между курсами — не менее 14 дней.

Высокодозная терапия (все лекарственные формы): 2–3 г/м² поверхности тела в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1–3 часа, с 12-часовым интервалом, в течение 2–6 дней — в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Подкожное введение: Обычно 20–100 мг/м² поверхности тела в зависимости от показания и схемы лечения. Обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии.

Интратекальная терапия: При остром лейкозе доза составляет 5–75 мг/м². Частота введения может варьировать от 1 раза в день в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Наиболее часто цитарабин применяют по 30 мг/м² поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей спинномозговой жидкости, за чем следует ещё одно дополнительное введение. Для интратекального введения используют 0,9 % раствор натрия хлорида (без консервантов). При интратекальном введении препаратов Алексан 20/50 мг/мл рекомендуется сначала отобрать 5–8 мл спинномозговой жидкости, смешать с раствором для инъекций в шприце, а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора.

Пациенты с нарушением функции почек и печени: При почечной и печёночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата при применении обычных доз. При высокодозной терапии у пациентов с нарушённой функцией печени или почек возможна сниженная доза с учётом повышенного риска нейротоксичности.

Дети: Режим дозирования у детей совпадает с режимом дозирования у взрослых.

Меры предосторожности при работе с препаратом: Так как цитарабин обладает тератогенными и мутагенными свойствами, разводить препарат следует в асептических условиях, в специально отведённом помещении, подготовленным персоналом, используя защитную одежду (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). Концентрация цитарабина при разведении не должна превышать 100 мг/мл. При высокодозной терапии и интратекальном введении не используют растворители, содержащие консерванты (бензиловый спирт). Применять следует только свежеприготовленные прозрачные растворы однократно.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — по имеющимся данным оценить невозможно.

Побочные реакции, вызванные цитарабином, зависят от дозировки, способа введения и длительности терапии.

Симптомы. Хроническая передозировка может привести к тяжёлой депрессии костного мозга, которая может сопровождаться массивным кровотечением, развитием опасных для жизни инфекций, а также проявлением нейротоксического действия. Применение цитарабина в виде внутривенной инфузии в дозе 4,5 г/м² в течение 1 часа каждые 12 часов 12 курсов приводило к значительному увеличению нейротоксичности и летальному исходу.

Лечение. Специфического антидота не существует. При передозировке необходимо проводить вспомогательные мероприятия: гемотрансфузия, антибиотикотерапия. В случае тяжёлой передозировки во время интратекального введения следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости; возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Цитарабин может выводиться при гемодиализе, однако информация об эффективности гемодиализа при передозировке отсутствует.

Противоопухолевые миелосупрессивные препараты и лучевая терапия. Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов. Рекомендация: Применять в рамках специализированных протоколов химиотерапии с обязательным регулярным контролем показателей периферической крови, функции костного мозга. При развитии тяжёлой миелосупрессии — приостановить или модифицировать терапию.

Сердечные гликозиды (дигоксин). При применении бета-ацетилдигоксина и химиотерапевтических препаратов, содержащих циклофосфамид, винкристин и преднизолон, одновременно с или без цитарабина или прокарбазина, было отмечено обратимое снижение равновесной плазменной концентрации дигоксина (за счёт снижения всасывания — нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую оболочку кишечника), а также уменьшение почечной экскреции гликозида. У пациентов, получающих такую терапию, необходим мониторинг концентрации дигоксина в плазме крови. Альтернативой может считаться применение дигитоксина, равновесная плазменная концентрация которого не меняется.

Аминогликозиды (гентамицин). Проведённые in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов K. pneumoniae к гентамицину. У пациентов, принимающих цитарабин, в случае отсутствия ответа на гентамицин при терапии инфекций, вызванных K. pneumoniae, необходимо пересмотреть антибактериальную терапию.

Флуцитозин. Возможно снижение эффективности флуцитозина при одновременном применении с цитарабином. Это может быть связано с возможным конкурентным ингибированием обратного захвата флуцитозина. Рекомендация: При необходимости лечения грибковых инфекций у пациентов, получающих цитарабин, следует рассмотреть альтернативные антимикотики. При вынужденном совместном применении — усиленный мониторинг эффективности антифунгальной терапии.

Метотрексат (интратекальное применение). Одновременное применение цитарабина внутривенно и метотрексата интратекально может повысить риск развития тяжёлых неврологических побочных реакций, таких как головная боль, паралич, кома и эпизодов, по симптоматике напоминающих нарушение мозгового кровообращения. Риск токсического поражения спинного мозга также возрастает при одновременном введении цитарабина и внутривенно, и интратекально в течение нескольких дней. Рекомендация: Решение о необходимости одновременного введения цитарабина и метотрексата при жизнеугрожающем состоянии остаётся на усмотрение лечащего врача. При наличии возможности — разграничить пути введения или сроки применения. Осуществлять тщательный неврологический мониторинг; при появлении неврологических симптомов — немедленно оценить риски.

Иммунодепрессанты. Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений. Рекомендация: Использовать в рамках специализированных протоколов при наличии клинических показаний. Тщательный мониторинг признаков инфекции; профилактика оппортунистических инфекций по показаниям.

Инактивированные (убитые) вирусные вакцины. Вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител в ответ на введение убитых вирусных вакцин. Рекомендация: Вакцинацию инактивированными вакцинами проводить крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача, проводящего терапию цитарабином. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией варьирует от 3 месяцев до 1 года.

Живые вирусные вакцины. Вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител, что может привести к развитию серьёзных или жизнеугрожающих инфекций. Следует избегать введения живых вакцин у пациентов, получающих цитарабин. Рекомендация: Введение живых вирусных вакцин пациентам, получающим цитарабин, противопоказано. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией — не менее 3 месяцев до 1 года в зависимости от вида иммуносупрессанта, основного заболевания и других факторов.

Применение в стационаре. Индукционная и консолидирующая терапия с использованием цитарабина при острых лейкозах должна проводиться только в условиях стационара, под контролем опытных онкологов и при обеспечении тщательного наблюдения.

Мониторинг. Необходимо регулярно контролировать картину кроветворной системы (ежедневно при индукционной терапии), функцию костного мозга, печени и почек, а также уровень мочевой кислоты в сыворотке.

Миелосупрессия. Цитарабин является средством, способным значительно угнетать костный мозг; тяжесть реакций зависит от дозы препарата и частоты введения. Терапию следует с осторожностью начинать у пациентов, у которых уже отмечается угнетение функции костного мозга. При снижении числа тромбоцитов ниже 50 000 или полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм³ следует приостановить или модифицировать терапию. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать снижаться после отмены препарата и достигать минимального уровня через 12–24 дня. В распоряжении врача должно быть всё необходимое для лечения осложнений угнетения костного мозга (гемотрансфузия, антибактериальная терапия).

Аллергические реакции. Отмечались случаи развития анафилактических реакций на фоне терапии цитарабином. Анафилаксия может приводить к развитию острого сердечно-лёгочного шока, требующего реанимационных мероприятий; данные реакции возникали сразу после внутривенного введения. При появлении первых симптомов аллергии следует произвести специальную оценку рисков.

Высокодозная терапия. Токсичность цитарабина в отношении ЦНС, ЖКТ и респираторной системы при высоких дозах (2–3 г/м²) может быть тяжёлой и в некоторых случаях приводить к летальному исходу. При проведении высокодозной терапии следует осуществлять постоянный контроль функции ЦНС и лёгких.

Нейропатия. На фоне одновременного применения высоких доз цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы у пациентов с острым нелимфобластным лейкозом возможны случаи развития периферической моторной и сенсорной нейропатии. Пациенты должны наблюдаться по поводу возможности развития нейропатии; при появлении симптомов токсического влияния на ЦНС следует произвести специальную оценку рисков.

Кожные реакции. Имеются редкие сообщения о возникновении тяжёлых кожных реакций, приводящих к десквамации. Тотальная алопеция чаще развивается при высокодозной терапии.

Синдром лизиса опухоли. Цитарабин может приводить к развитию гиперурикемии вследствие быстрого распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с большими опухолевыми массами (например, при неходжкинских лимфомах).

Вакцинация. Введение живых или ослабленных вакцин пациентам с иммуносупрессией в результате приёма химиотерапевтических препаратов, включая цитарабин, может привести к развитию серьёзных и даже жизнеугрожающих инфекций. Вакцинация должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией варьирует от 3 месяцев до 1 года.

Гемодиализ. Цитарабин выводится из организма при гемодиализе. Поэтому пациентам, находящимся на диализе, не следует вводить цитарабин непосредственно до и во время проведения диализа.

Бензиловый спирт. При проведении высокодозной терапии и интратекальной терапии нельзя использовать растворы, содержащие бензиловый спирт. В таких случаях в качестве растворителя используют 0,9 % раствор натрия хлорида. Бензиловый спирт может вызывать «синдром удушья» и летальный исход у детей; недоношенные дети и дети с низкой массой тела имеют повышенный риск.

Стандартная терапия. Напряжение передней брюшной стенки (перитонит) и guaiac положительный колит с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией отмечались у пациентов, получающих стандартную терапию цитарабином в комбинации с другими препаратами. Зарегистрированы случаи развития позднего прогрессирующего восходящего паралича с летальным исходом у детей с острым миелоидным лейкозом после интратекального и внутривенного введения цитарабина в стандартных дозах в сочетании с другими препаратами.

Цитарабиновый синдром. При появлении симптомов цитарабинового синдрома (лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, пятнисто-папулёзная сыпь, конъюнктивит, недомогание через 6–12 часов после введения) следует рассмотреть вопрос о применении глюкокортикостероидов для лечения или предупреждения данного синдрома.

Цитостатики. При обращении с препаратом следует соблюдать рекомендации по безопасному обращению с цитостатиками: разводить в асептических условиях, использовать защитную одежду, избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками, беречь глаза.

Данные о влиянии терапии цитарабином на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют. Однако поскольку во время проведения терапии могут возникнуть тошнота и рвота, это может косвенно отразиться на способности к управлению автотранспортом и работе с механизмами. Поэтому следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата.