Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Механизм действия

Ципрофлоксацин — синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Действует бактерицидно. Препарат ингибирует бактериальные топоизомеразы II типа — ДНК-гиразу (топоизомераза II) и топоизомеразу IV, — которые необходимы для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. В результате ингибирования этих ферментов нарушается суперспирализация и разделение нитей бактериальной ДНК, что приводит к прекращению репликации ДНК и синтеза клеточных белков, нарушению деления клетки и гибели микроорганизма. Ципрофлоксацин действует как на активно размножающиеся микроорганизмы, так и на находящиеся в фазе покоя (в отношении грамотрицательных; на грамположительные действует только в период деления).

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) обычно не превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) более чем в 2 раза.

Спектр антибактериальной активности

К ципрофлоксацину чувствительны:

Грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.); другие грамотрицательные бактерии: Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp. (включая Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis), Acinetobacter spp., Gardnerella spp., Brucella spp.

Грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae), Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes.

Некоторые внутриклеточные возбудители: Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii.

Умеренная чувствительность (требуются высокие концентрации): Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Mycobacterium avium (внутриклеточно расположенные).

Резистентны: Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, большинство стафилококков, устойчивых к метициллину (MRSA).

Механизмы резистентности

Резистентность in vitro к ципрофлоксацину часто обусловлена точечными мутациями бактериальных топоизомераз и ДНК-гиразы и развивается медленно посредством многоступенчатых мутаций. Единичные мутации могут приводить скорее к снижению чувствительности, чем к клинической устойчивости; множественные мутации, как правило, ведут к развитию клинически значимой резистентности и перекрёстной резистентности ко всем хинолонам. Резистентность может также формироваться в результате снижения проницаемости клеточной стенки (Pseudomonas aeruginosa), активации эффлюкс-помп, а также локализованного на плазмидах гена Qnr. Механизмы резистентности, характерные для пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, вероятно, не нарушают антибактериальную активность ципрофлоксацина.

Ципрофлоксацин рекомендуется назначать с учётом официальных руководств по применению антибактериальных средств и данных локальной чувствительности.

Топические лекарственные формы (офтальмология и оториноларингология)

При местном применении в виде глазных и ушных капель, мази глазной ципрофлоксацин оказывает прямое бактерицидное действие на возбудителей инфекций наружного уха, среднего уха, переднего отрезка глазного яблока и его придатков. Системная абсорбция при инстилляции минимальна.

Всасывание

Пероральные формы: После приёма внутрь ципрофлоксацин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 70–80 %. При приёме натощак активное вещество всасывается быстрее. Кальций, содержащийся в обычной пище, не оказывает существенного влияния на всасывание; однако при приёме натощак не следует запивать таблетки молочными продуктами или напитками, обогащёнными кальцием (молоко, йогурт, соки с повышенным содержанием кальция).

Таблетки с пролонгированным высвобождением (Цифран ОД): обеспечивают длительное равномерное высвобождение ципрофлоксацина в течение суток. Одна доза 500 мг или 1000 мг поддерживает концентрацию ципрофлоксацина, соответствующую двукратному приёму обычных таблеток 250 мг или 500 мг. После однократного приёма максимальные концентрации в плазме (С max) достигаются в течение 6 часов и составляют 1,3 ± 0,4 мкг/мл (500 мг) и 2,4 ± 0,7 мкг/мл (1000 мг); AUC 8,3 ± 2,1 и 18,9 ± 4,6 мкг·мл/ч соответственно. [6]

Раствор для в/в введения: При внутривенном введении 200 мг или 400 мг через 60 мин после начала инфузии концентрация в сыворотке составляет 2,1 мкг/мл и 4,6 мкг/мл соответственно. Фармакокинетика линейна в диапазоне доз до 400 мг. При введении 2–3 раза в сутки кумуляции не отмечено. [2][7]

Топические формы (глазные, ушные): системная абсорбция минимальна; фармакокинетика ушных капель не изучалась ввиду низкой системной абсорбции. [3]

Распределение

Ципрофлоксацин хорошо распределяется в тканях организма (за исключением богатых жиром, например нервной ткани). Концентрация в тканях в 2–12 раз превышает концентрацию в плазме. Объём распределения в равновесном состоянии: 2–3 л/кг. Связывание с белками плазмы: 20–40 %. Препарат активно проникает в лёгкие, кожу, мышцы, хрящевую и костную ткань, предстательную железу, желчь, кишечник, слизистую бронхов, слюну, лимфу, перитонеальную жидкость и секрет предстательной железы. Терапевтические концентрации достигаются в органах малого таза, матке, яичниках, эндометрии, фаллопиевых трубах, почках и мочевыводящих путях, синовиальной жидкости и суставных хрящах. Концентрация в нейтрофилах крови в 2–7 раз выше, чем в сыворотке. В СМЖ при невоспалённых мозговых оболочках проникает в небольшом количестве (6–10 % от сывороточной), при воспалённых — 14–37 %. Также проникает в глазную жидкость, плевру, брюшину, лимфу, через плаценту.

Биотрансформация

Ципрофлоксацин частично метаболизируется в печени. В крови в небольших концентрациях обнаруживаются четыре метаболита: диэтилципрофлоксацин (M1), сульфоципрофлоксацин (M2), оксоципрофлоксацин (M3), формилципрофлоксацин (M4). Метаболиты M1–M3 проявляют антибактериальную активность in vitro, сопоставимую с налидиксовой кислотой; активность M4 соответствует норфлоксацину. Ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изофермента CYP450 1A2.

Элиминация

Пероральные формы: около 50 % от принятой дозы экскретируется почками в неизменённом виде, около 15 % — в виде активных метаболитов; приблизительно 20–35 % выделяется через кишечник. Период полувыведения (T1/2) обычных таблеток составляет 3–5 ч; для таблеток с пролонгированным высвобождением — около 6,5–7,5 ч.

Парентеральные формы: выводится преимущественно почками путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс: 0,18–0,3 л/ч/кг; общий клиренс: 0,48–0,60 л/ч/кг. T1/2 при нормальной функции почек 3–5 ч (по другим данным до 6 ч). Около 1 % дозы выводится с жёлчью. Небольшое количество экскретируется в грудное молоко.

При хронической почечной недостаточности (КК < 20 мл/мин) T1/2 удлиняется до 12 ч. Однако кумуляции в организме не происходит вследствие компенсаторного увеличения метаболизма и экскреции через ЖКТ.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: T1/2 удлиняется при снижении КК; при КК 30–60 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) требуется снижение максимальной суточной дозы.

Печёночная недостаточность: У пациентов со стабильным циррозом печени существенных изменений фармакокинетики не выявлено; исследования при острой печёночной недостаточности не проводились. Коррекции дозы при печёночной недостаточности не требуется.

Пожилые пациенты: T1/2 может удлиняться; рекомендуется назначение более низких доз с учётом показателя КК.

Дети: По данным исследований у детей значения С max и AUC не зависели от возраста. T1/2 у детей составляет приблизительно 4–5 ч.

Ципрофлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae, из-за недостаточной эффективности в отношении данного возбудителя.

При лечении тяжёлых инфекций, стафилококковых инфекций и инфекций, обусловленных анаэробными бактериями, ципрофлоксацин следует применять в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.

• Гиперчувствительность к ципрофлоксацину.
• Беременность (системные формы).
• Период грудного вскармливания (системные формы).
• Одновременный приём с тизанидином (риск выраженного снижения АД и сонливости).
• Детский и подростковый возраст до 18 лет — для системных форм (таблетки, растворы), за исключением показаний: лечение осложнений муковисцидоза лёгких, вызванных Pseudomonas aeruginosa, у детей от 5 до 17/18 лет; профилактика и лечение лёгочной формы сибирской язвы у детей от 5 до 18 лет. [1][5][6][7]
• Нарушение функции почек (КК < 30 мл/мин), в том числе при непрерывном перитонеальном. [5]
• Вирусные и грибковые поражения глаз (мазь глазная). [8]
• Детский возраст до 2 лет (мазь глазная). [8]
• Детский возраст до 15 лет (капли ушные). [3]

• Заболевания ЦНС: эпилепсия, снижение порога судорожной готовности (судорожные припадки в анамнезе), выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт; психические заболевания (депрессия, психоз).
• Выраженная почечная и/или печёночная недостаточность.
• Поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами.
• Повышенный риск удлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (синдром врождённого удлинения интервала QT, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия, некорректированный дисбаланс электролитов — гипокалиемия, гипомагниемия); одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT (антиаритмические классов IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).
• Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP1A2 (теофиллин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин, агомелатин).
• Миастения gravis.
• Пожилой возраст (повышенный риск НЛР со стороны ЦНС, сухожилий, удлинения QT).
• Аневризма аорты или расслоение аорты; заболевания клапана сердца; состояния, предрасполагающие к развитию аневризмы аорты (синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, подтверждённый атеросклероз, синдром Шегрена, инфекционный эндокардит).
• Сахарный диабет при одновременном применении пероральных гипогликемических препаратов (особенно сульфонилмочевины) или инсулина (риск гипогликемии).
• Острые перфоративные отиты (топические формы).
• Атеросклероз сосудов головного мозга (топические формы).

Беременность. Применение ципрофлоксацина в системных формах (таблетки, растворы для в/в введения и инфузий) при беременности противопоказано. Безопасность применения у беременных не установлена. На основании результатов исследований на животных нельзя полностью исключить вероятность неблагоприятного воздействия на суставные хрящи новорождённых; тератогенного действия (мальформаций) в исследованиях на животных установлено не было. [5][6][7]

Для топических форм (капли глазные, мазь глазная) адекватных клинических данных о применении у беременных нет. Ожидается, что системные уровни ципрофлоксацина при местном офтальмологическом применении будут низкими. Применение глазных форм возможно при беременности только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. [4][8][9]

Ципрофлоксацин в форме ушных капель не рекомендован беременным женщинам. [3]

Лактация. Применение ципрофлоксацина в системных формах в период грудного вскармливания противопоказано. Ципрофлоксацин выделяется в грудное молоко; из-за потенциального риска повреждения суставных хрящей новорождённых, ципрофлоксацин не должен назначаться кормящим женщинам. [5][6][7]

При применении глазных капель неизвестно, экскретируется ли ципрофлоксацин в грудное молоко при инстилляции, однако риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключён. Следует соблюдать осторожность. [4][9]

Ципрофлоксацин в форме ушных капель не рекомендован кормящим матерям. [3]

В исследованиях на животных при применении пероральных лекарственных форм ципрофлоксацина отрицательного влияния на фертильность выявлено не было. Специальных клинических исследований влияния ципрофлоксацина на фертильность человека не проводилось. Данных о влиянии на фертильность при применении местных (глазных, ушных) форм не представлено. [4][8][9]

Таблетки п/п/о 250/500 мг (взрослые)

Принимать внутрь, не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приёма пищи. Таблетки 250 и 500 мг делятся риской на две равные части.

Стандартные режимы дозирования для взрослых:

• Неосложнённые ИМП, острый цистит у женщин: 250–500 мг 2 раза в сутки, 3–7 дней.
• Острый синусит (альтернатива): 500 мг 2 раза в сутки, 7–14 дней.
• Инфекции дыхательных путей: 500–750 мг 2 раза в сутки, 7–14 дней.
• Осложнённые ИМП, пиелонефрит: 500 мг 2 раза в сутки, 7 дней.
• Инфекции половых органов (аднексит, простатит, орхит, эпидидимит): 500–750 мг 2 раза в сутки, 7–14 дней и более.
• Гонорея: 500 мг однократно.
• Инфекции брюшной полости, кожи, мягких тканей: 500–750 мг 2 раза в сутки, 7–14 дней.
• Инфекции костей и суставов: 500–750 мг 2 раза в сутки, до 2 месяцев.
• Сепсис: 500–750 мг 2 раза в сутки.
• Профилактика и лечение лёгочной формы сибирской язвы: 500 мг 2 раза в сутки, 60 дней.

При инфекциях Streptococcus spp. — не менее 10 дней; Chlamydia spp. — также не менее 10 дней. Остеомиелит — не более 2 месяцев.

Таблетки п/п/о 750 мг (Ципринол, взрослые) [5]

• Особо тяжёлые инфекции, инфекции, представляющие угрозу жизни (тяжёлые инфекции дыхательных путей, стрептококковая пневмония, инфекции костей и суставов, септицемия, перитонит), в особенности при наличии Pseudomonas, Staphylococcus или Streptococcus: 2 × 750 мг/сут.
• Осложнённые ИМП, аднексит, простатит, орхит, эпидидимит: 2 × 750 мг/сут.

Таблетки с пролонгированным высвобождением 500/1000 мг (Цифран ОД, взрослые) [6]

Принимать внутрь один раз в сутки, не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости. Не запивать молочными продуктами при приёме натощак.

• Инфекции дыхательных путей (в зависимости от тяжести): 1000–1500 мг/сут.
• Острые неосложнённые ИМП, острый цистит у женщин до менопаузы: 500–1000 мг/сут.
• Осложнённые ИМП, аднексит, простатит, орхит, эпидидимит: 1000–1500 мг/сут.
• Гонорея (экстрагенитальная, острая): 500 мг однократно.
• Диарея: 1000 мг/сут.
• Другие инфекции: 1000 мг/сут.
• Особо тяжёлые инфекции (стрептококковая пневмония, инфекции костей/суставов, септицемия, перитонит): 1500 мг/сут.
• Лёгочная форма сибирской язвы: 1000 мг/сут, 60 дней.
• Профилактика инвазивных инфекций Neisseria meningitidis: 500 мг однократно.

Дети: Осложнения муковисцидоза лёгких (Pseudomonas aeruginosa, дети 5–18 лет): 40 мг/кг массы тела/сут (макс. 750 мг), 10–14 дней. Сибирская язва (5–18 лет): 30 мг/кг/сут (макс. 500 мг).

Нарушение функции почек (пероральные формы)

• КК 30–60 мл/мин: максимальная суточная доза — 1000 мг/сут (обычные таблетки) или 1000 мг/сут.
• КК < 30 мл/мин: максимальная суточная доза — 500 мг/сут.
• Перитонеальный диализ (амбулаторный): максимально 500 мг/сут.

Нарушение функции печени (пероральные формы)

Коррекции дозы не требуется.

Пожилые пациенты (пероральные формы)

Назначать более низкие дозы с учётом тяжести заболевания и КК.

Раствор для в/в введения 200 мг/100 мл (взрослые) [2]

Вводить внутривенно (медленно). Доза 200 мг при лёгких и среднетяжёлых инфекциях ИМП и нижних дыхательных путей; при тяжёлых инфекциях — 400 мг (с использованием раствора 2 мг/мл).

Раствор для инфузий 2 мг/мл (взрослые) [7]

Вводить в/в в виде инфузии длительностью не менее 60 минут в крупную вену.

• Инфекции дыхательных путей: 400 мг × 2 или 3 раза в сутки.
• Острые неосложнённые ИМП: 200 мг × 2 раза в сутки.
• Осложнённые ИМП, аднексит, простатит, орхит, эпидидимит: 400 мг × 2 или 3 раза в сутки.
• Диарея: 400 мг × 2 раза в сутки.
• Другие инфекции: 400 мг × 2 раза в сутки.
• Особо тяжёлые инфекции (при Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus; пневмония, рецидивирующие инфекции при муковисцидозе, инфекции костей/суставов, септицемия, перитонит): 400 мг × 3 раза в сутки.
• Лёгочная форма сибирской язвы: 400 мг × 2 раза в сутки, 60 дней.

Продолжительность: до 7 дней при инфекциях почек, МВП и органов брюшной полости; не более 2 месяцев при остеомиелите; 7–14 дней при других инфекциях; весь период нейтропении при иммунодефиците.

Дети (раствор для инфузий): Муковисцидоз лёгких (5–17 лет): 10 мг/кг × 3 раза в сутки (макс. 400 мг), 10–14 дней. Сибирская язва: 10 мг/кг × 2 раза в сутки (макс. 400 мг разовая доза), 60 дней.

Нарушение функции почек (парентеральные формы): КК 30–60 мл/мин — макс. 800 мг/сут; КК < 30 мл/мин — макс. 400 мг/сут; гемодиализ — 400 мг в дни проведения процедуры, после диализа. Перитонеальный диализ (стационарный) — 50 мг на 1 л диализата, 4 раза в сутки каждые 6 ч.

Капли ушные 3 мг/мл (Ципромед, взрослые и дети ≥ 15 лет) [3]

Взрослые и дети 15–18 лет: по 5 капель в ухо 3 раза в сутки. Перед применением провести санацию наружного слухового прохода. Капли должны быть тёплыми. Держать голову запрокинутой около 2 минут. После исчезновения симптомов — продолжать ещё 48 часов.

Капли глазные и ушные 0,3 % (Ципрофлоксацин-СОЛОфарм) [4]

В офтальмологии: Язвы роговицы: 1-й день — по 2 капли каждые 15 мин в течение первых 6 ч, затем по 2 капли каждые 30 мин; 2-й день — по 2 капли каждый час; 3–14-й дни — по 2 капли каждые 4 ч. При заболеваниях переднего отрезка — по 1–2 капли 4 раза в сутки; при тяжёлых инфекциях первые 2 дня — по 1–2 капли каждые 2 ч. Продолжительность не более 21 дня. Дети ≥ 1 года — режим как у взрослых.

В оториноларингологии: 3–4 капли 2–4 раза в сутки или чаще (по необходимости). Обычная длительность 5–10 дней.

Капли глазные 0,3 % (Ципрофлоксацин-Оптик) [9]

Язвы роговицы — аналогично схеме выше (1-й день каждые 15 мин/30 мин, 2-й — каждый час, 3–14-й — каждые 4 ч). При заболеваниях переднего отрезка — по 1–2 капли 4 раза/сут; при тяжёлых — каждые 2 ч в период бодрствования. Максимально до 21 дня. Дети ≥ 1 года — режим как у взрослых.

Мазь глазная 0,3 % (Офтоципро, взрослые и дети ≥ 2 лет) [8]

Полоску мази длиной 1–1,5 см закладывают за нижнее веко поражённого глаза 3 раза в сутки в течение 2 суток, затем 2 раза в сутки в течение 5 дней. При тяжёлом инфекционном процессе — каждые 3–4 часа, с постепенным снижением кратности по мере стихания воспаления. Курс — не более 14 дней.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

\ При применении хинолонов и фторхинолонов в очень редких случаях, иногда независимо от исходно имеющихся факторов риска, зарегистрированы длительно сохраняющиеся (до нескольких месяцев или лет), инвалидизирующие и потенциально необратимые серьёзные НЛР, затрагивающие несколько систем органов (сухожилия, мышцы, суставы, периферическая нервная система, ЦНС).*

\\ Ципрофлоксацин удлиняет интервал QT; женщины и пожилые пациенты более чувствительны к препаратам данного класса.

Симптомы. Специфические симптомы передозировки при системном применении не описаны. При случайном приёме внутрь местных форм возможны тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, чувство тревоги. При передозировке системных форм усиление НЛР со стороны ЦНС, ЖКТ, почек.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. Необходимо тщательно контролировать состояние больного, проводить стандартные меры неотложной помощи, обеспечить достаточное поступление жидкости в организм, создание кислой реакции мочи (для предотвращения кристаллурии). С помощью гемо- или перитонеального диализа выводится лишь незначительное (менее 10 %) количество препарата.

Данный раздел относится преимущественно к системным формам применения. Для местных офтальмологических и ушных форм клинически значимые системные взаимодействия маловероятны ввиду низкой системной абсорбции.

Тизанидин

Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина приводит к значительному увеличению Cmax тизанидина (в 7 раз, диапазон 4–21 раза) и AUC (в 10 раз, диапазон 6–24 раза), что вызывает выраженное снижение АД и сонливость. Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Теофиллин и другие производные ксантина (кофеин, пентоксифиллин)

Ципрофлоксацин снижает активность микросомального окисления в гепатоцитах (ингибирование CYP1A2), повышает концентрацию теофиллина в плазме, удлиняет его период полувыведения; возможны теофиллин-индуцированные нежелательные явления вплоть до угрожающих жизни. Рекомендация: при невозможности избежать сочетания — постоянный контроль концентрации теофиллина и при необходимости снижение его дозы. Одновременное применение с кофеином или пентоксифиллином также увеличивает их концентрацию в сыворотке.

Антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, флуиндион)

Совместное применение может усиливать антикоагулянтный эффект; величина эффекта непредсказуема. Рекомендация: достаточно частый контроль МНО во время совместного применения и в течение короткого времени после его завершения.

Препараты, удлиняющие интервал QT (антиаритмические классов IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики)

Ципрофлоксацин сам по себе удлиняет интервал QT; комбинация с другими препаратами аналогичного действия повышает риск желудочковых аритмий типа «пируэт». Рекомендация: соблюдать осторожность; по возможности избегать сочетания, особенно у пациентов с факторами риска.

Циклоспорин

Одновременное применение приводит к кратковременному транзиторному повышению концентрации креатинина в плазме. Рекомендация: двукратный в неделю контроль концентрации креатинина.

Пероральные гипогликемические средства (производные сульфонилмочевины: глибенкламид, глимепирид)

Возможно развитие гипогликемии вследствие усиления действия сахароснижающих препаратов. Рекомендация: усиленный контроль гликемии.

Метотрексат

Замедляет почечно-канальцевый транспорт метотрексата, повышает его концентрацию в плазме, увеличивая вероятность побочных эффектов. Рекомендация: тщательное наблюдение за пациентами, получающими оба препарата.

Фенитоин

При одновременном применении наблюдалось изменение (повышение или понижение) содержания фенитоина в плазме. Рекомендация: контроль концентрации фенитоина на протяжении всего периода совместного применения и непродолжительное время после его завершения.

НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты)

Сочетание очень высоких доз хинолонов и некоторых НПВП может провоцировать судороги. Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном назначении.

Ропинирол

Одновременное применение приводит к увеличению Cmax ропинирола на 60 % и AUC на 84 %. Рекомендация: контролировать нежелательные эффекты ропинирола во время и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Дулоксетин

Нельзя исключить усиление воздействия дулоксетина (ингибирование CYP1A2). Рекомендация: соблюдать осторожность.

Клозапин

Одновременное применение ципрофлоксацина приводит к увеличению сывороточных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29–31 %. Рекомендация: мониторинг состояния пациента; при необходимости коррекция дозы клозапина.

Агомелатин

Умеренное ингибирование CYP1A2 может привести к усилению воздействия агомелатина. Рекомендация: соблюдать осторожность.

Силденафил

Одновременный приём ципрофлоксацина 500 мг и силденафила 50 мг приводит к двукратному увеличению Cmax и AUC силденафила. Рекомендация: применять только после оценки соотношения пользы/риска.

Золпидем

Возможно увеличение концентрации золпидема в плазме. Рекомендация: совместное применение не рекомендуется.

Пробенецид

Замедляет почечное выведение ципрофлоксацина, повышает его концентрацию в плазме. Рекомендация: учитывать при назначении.

Лидокаин (в/в)

Снижение клиренса лидокаина на 22 %. Рекомендация: возможно усиление побочных эффектов лидокаина; соблюдать осторожность.

Другие противомикробные препараты

При сочетании с бета-лактамными антибиотиками, аминогликозидами наблюдается синергизм в отношении Pseudomonas aeruginosa и других грамотрицательных микроорганизмов. Ципрофлоксацин следует комбинировать с соответствующими препаратами при тяжёлых стафилококковых и анаэробных инфекциях.

Раствор ципрофлоксацина для инфузий несовместим с препаратами, физически или химически нестабильными при pH 3,5–4,6 (в частности, пенициллины, раствор гепарина); несовместимость проявляется выпадением осадка, помутнением или изменением цвета. Видимые признаки несовместимости — выпадение осадка, помутнение, изменение цвета.

Сухожилия и суставы. При первых признаках тендинита (болезненный отёк в области сустава, воспаление) необходимо разгрузить поражённую конечность, избегать физической нагрузки, прекратить применение препарата (риск разрыва сухожилия, в первую очередь ахиллова). Риск тендинита выше у пожилых пациентов, при применении кортикостероидов, трансплантации органов.

Удлинение интервала QT. Ципрофлоксацин оказывает влияние на удлинение интервала QT. Женщины и пожилые пациенты более чувствительны к этому эффекту. Следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, удлиняющими интервал QT, или у пациентов с повышенным риском аритмий (синдром врождённого удлинения QT, гипокалиемия, гипомагниемия, заболевания сердца).

Аневризма и расслоение аорты. Ципрофлоксацин и другие фторхинолоны могут повышать риск развития аневризмы и расслоения аорты; применять с осторожностью у пациентов с соответствующими факторами риска.

Миастения gravis. Возможно обострение симптомов; применять с осторожностью.

Нарушения ЦНС. При применении фторхинолонов возможны судороги, психические нарушения. При возникновении судорог немедленно прекратить применение и принять соответствующие меры.

Гепатобилиарная система. При симптомах поражения печени (анорексия, желтуха, тёмная моча, зуд, болезненный живот) — прекратить применение. Описаны случаи некроза печени и жизнеугрожающей печёночной недостаточности.

Гипогликемия. У пожилых пациентов и больных сахарным диабетом, получающих сахароснижающие препараты или инсулин, возможно развитие тяжёлой гипогликемии вплоть до комы; усиленный контроль гликемии.

Псевдомембранозный колит. При возникновении тяжёлой и длительной диареи во время или после лечения — исключить диагноз псевдомембранозного колита; при подтверждении — немедленная отмена ципрофлоксацина, назначение ванкомицина перорально 250 мг 4 раза в сутки. Противопоказаны препараты, угнетающие перистальтику кишечника.

Фотосенсибилизация. В период лечения избегать прямого солнечного и ультрафиолетового излучения.

Резистентность. Ципрофлоксацин назначать с учётом официальных руководств по применению антибактериальных средств. Избегать превентивного применения в ситуациях, когда польза не превышает риск резистентности. Устойчивость E. coli к фторхинолонам варьирует в зависимости от региона.

Местные формы — офтальмология. Нельзя вводить препарат субконъюнктивально или в переднюю камеру глаза. При использовании нескольких офтальмологических препаратов — интервал между применением не менее 5 мин; глазные мази — в последнюю очередь. При появлении признаков гиперчувствительности — прекратить применение.

Местные формы — оториноларингология. Применять с осторожностью при острых перфоративных отитах (возможна болевая реакция). Перед применением ушных капель — санация слухового прохода; капли должны быть тёплыми (температура тела).

Системные формы. Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, могут нарушать способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, вследствие влияния на ЦНС (головокружение, судороги и другие нежелательные реакции). В период лечения следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности.

Капли глазные, мазь глазная. После применения возможно временное снижение чёткости зрительного восприятия (затуманивание зрения). Непосредственно после инстилляции не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания.

Капли ушные. Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности. [3]