Цефуроксим (Cefuroxime)

Антибиотик группы цефалоспоринов II поколения с бактерицидным действием. Цефуроксима аксетил является пролекарством цефуроксима, которое гидролизуется в слизистой оболочке тонкой кишки и в крови с высвобождением активного вещества.

Бактерицидное действие цефуроксима связано с подавлением синтеза клеточной стенки бактерий в результате связывания с основными пенициллин-связывающими белками (PBP). Цефуроксим обладает устойчивостью к действию большинства бактериальных бета-лактамаз, что обеспечивает активность в отношении штаммов, продуцирующих бета-лактамазы, включая ампициллин-резистентные и амоксициллин-резистентные штаммы. Цефуроксим активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Спектр активности

Бактерии, обычно чувствительные к цефуроксиму:

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину, включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), коагулаза-негативные стафилококки (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus pyogenes (и другие бета-гемолитические стрептококки), стрептококки группы В (Streptococcus agalactiae).

Грамотрицательные аэробы: Haemophilus influenzae (включая ампициллин-резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Shigella spp.

Грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi*.

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к цефуроксиму:

Грамположительные аэробы: Streptococcus pneumoniae*, стрептококки группы Viridans, Bordetella pertussis.

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter spp. (за исключением C. freundii), Enterobacter spp. (за исключением E. aerogenes и E. cloacae), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая K. pneumoniae), Proteus mirabilis, Proteus spp. (за исключением P. penneri и P. vulgaris), Providencia spp., Salmonella spp.

Грамположительные анаэробы: Clostridium spp. (за исключением C. difficile).

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp. (за исключением B. fragilis), Fusobacterium spp.

Бактерии, обладающие природной устойчивостью к цефуроксиму:

Грамположительные аэробы: Enterococcus spp. (включая E. faecalis и E. faecium), Listeria monocytogenes.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Pseudomonas spp. (включая P. aeruginosa), Serratia spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Грамположительные анаэробы: Clostridium difficile.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis.

Прочие: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp.

*- для данных бактерий клиническая эффективность цефуроксима была продемонстрирована в клинических исследованиях.

Распространенность приобретенной устойчивости варьирует в зависимости от региона и с течением времени; у определённых видов микроорганизмов устойчивость может быть очень высокой. При терапии тяжелых инфекций предпочтительно использовать локальные данные по чувствительности.

Всасывание

После приема внутрь цефуроксима аксетил медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро гидролизуется в слизистой оболочке тонкой кишки и в крови с высвобождением цефуроксима. Оптимальное всасывание таблеток достигается при условии приема препарата сразу после еды. Максимальные сывороточные концентрации цефуроксима при приеме таблеток во время еды: 4,1 мг/л для дозировки 250 мг и 7,0 мг/л для дозировки 500 мг, приблизительно через 2-3 часа. При приеме суспензии максимальные сывороточные концентрации 2-3 мг/л для дозы 125 мг и 4-6 мг/л для дозы 250 мг наблюдаются приблизительно через 2-3 часа после приема после еды.

При парентеральном применении максимальная концентрация цефуроксима в плазме крови после внутримышечного введения отмечается в период от 30 до 45 минут.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 33-50% (в зависимости от методики определения). Концентрации цефуроксима, превышающие минимальную подавляющую концентрацию для большинства микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, синовиальной и внутриглазной жидкостях. Цефуроксим проникает через гематоэнцефалический барьер при воспалении оболочек мозга. Цефуроксим проходит через плацентарный барьер и проникает в грудное молоко.

Биотрансформация

Цефуроксим не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде. Цефуроксима аксетил не метаболизируется как таковой - после гидролиза до цефуроксима дальнейших метаболических превращений не происходит.

Выведение

Период полувыведения при пероральном приеме составляет 1-1,5 часа. Период полувыведения из сыворотки после внутримышечного или внутривенного введения составляет приблизительно 70 минут. Цефуроксим выводится из организма путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. В течение 24 часов после парентерального введения цефуроксим почти полностью (85-90%) выводится через почки в неизмененном виде, причем большая часть препарата - за первые 6 часов.

Сывороточные концентрации цефуроксима снижаются при диализе; у пациентов, находящихся на гемодиализе, по меньшей мере 60% общего количества цефуроксима, присутствующего в организме на момент начала диализа, удаляется в течение 4-часового периода диализа.

У новорожденных детей период полувыведения цефуроксима может быть в 3-5 раз продолжительнее, чем у взрослых.

Сопутствующее введение пробенецида удлиняет экскрецию цефуроксима, что приводит к повышению максимальной концентрации в сыворотке; при одновременном введении площадь под кривой "концентрация-время" увеличивается на 50%.

Нарушение функции почек

Период полувыведения цефуроксима увеличивается по мере снижения функции почек: при клиренсе креатинина ≥ 30 мл/мин - 1,4-2,4 ч, при 10-29 мл/мин - 4,6 ч, при < 10 мл/мин - 16,8 ч, во время гемодиализа - 2-4 ч.

• Гиперчувствительность к цефуроксиму, другим цефалоспориновым антибиотикам.
• Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности (в т.ч. анафилактических реакций) на другие бета-лактамные антибиотики (пенициллины, монобактамы и карбапенемы).
• Детский возраст до 3 месяцев (для суспензии).
• Детский возраст до 3 лет (для таблеток).

• Нетяжелые аллергические реакции на пенициллины и другие бета-лактамные антибиотики (монобактамы, карбапенемы) в анамнезе - риск перекрестной чувствительности.
• Почечная недостаточность.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта, в т.ч. в анамнезе, включая неспецифический язвенный колит.
• Сочетанное применение с петлевыми диуретиками и аминогликозидами - повышенный риск нефротоксических эффектов.
• Ранние сроки беременности.
• Период грудного вскармливания.
• Новорожденные дети, особенно недоношенные (для парентеральных форм).
• Пациенты пожилого возраста.

Рекомендации по FDA - категория В.

Беременность

Экспериментальных доказательств эмбриопатических или тератогенных эффектов цефуроксима нет. Препарат следует применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Следует осторожно назначать в первые месяцы беременности (как и в случае применения других лекарственных препаратов). Нет данных о развитии эмбриотоксических или тератогенных эффектов цефуроксима [1][2][3][4].

Лактация

Цефуроксим выделяется с грудным молоком. При применении в терапевтических дозах нежелательные эффекты у грудного ребенка не ожидаются, хотя нельзя исключить риск диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек; из-за этих эффектов может потребоваться прекращение грудного вскармливания. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Цефуроксим следует применять в период грудного вскармливания только после оценки лечащим врачом соотношения польза/риск [5]. При необходимости назначения препарата в период грудного вскармливания следует соблюдать осторожность [1][2][3][4].

Данные о влиянии цефуроксима на фертильность у человека не представлены. Экспериментальных данных о нарушении фертильности не приводится.

Таблетки

Взрослые и дети с 3 лет

Для оптимального всасывания таблетки следует принимать внутрь после еды. Таблетки нельзя разламывать и крошить. Стандартный курс терапии - 7 дней (от 5 до 10 дней).

Взрослые:

- Большинство инфекций: 250 мг 2 раза в сутки.

- Инфекции мочеполовых путей (цистит, уретрит): 250 мг 2 раза в сутки.

- Пиелонефрит: 250 мг 2 раза в сутки.

- Легкие и среднетяжелые инфекции нижних дыхательных путей (бронхит): 250 мг 2 раза в сутки.

- Более тяжелые инфекции нижних дыхательных путей или при подозрении на пневмонию: 500 мг 2 раза в сутки.

- Неосложненная гонорея: однократная доза 1 г.

- Боррелиоз (болезнь Лайма): 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней (от 10 до 21 дня).

Ступенчатая терапия:

- Пневмония: цефуроксим в/в или в/м 1500 мг 2-3 раза в сутки в течение 48-72 ч, затем внутрь 500 мг 2 раза в сутки в течение 7-10 дней.

- Обострение хронического бронхита: цефуроксим в/в или в/м 750 мг 2-3 раза в сутки в течение 48-72 ч, затем внутрь 500 мг 2 раза в сутки в течение 5-10 дней.

Нарушение функции почек:

Дети в возрасте от 3 до 18 лет:

- Большинство инфекций: 125 мг 2 раза в сутки (максимальная суточная доза 250 мг).

- Средний отит и более тяжелые инфекции: 250 мг 2 раза в сутки (максимальная суточная доза 500 мг).

- Боррелиоз (болезнь Лайма) у детей от 3 до 12 лет: 250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней (максимальная суточная доза 500 мг).

- Боррелиоз (болезнь Лайма) у детей от 12 до 18 лет: 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь

Дети в возрасте от 3 месяцев и взрослые

Для оптимального всасывания суспензию следует принимать во время или после еды.

Взрослые:

- Большинство инфекций: 250 мг 2 раза в сутки.

- Инфекции мочеполовых путей: 125 мг 2 раза в сутки.

- Пиелонефрит, легкие и среднетяжелые инфекции нижних дыхательных путей: 250 мг 2 раза в сутки.

- Тяжелые инфекции нижних дыхательных путей, подозрение на пневмонию: 500 мг 2 раза в сутки.

- Неосложненная гонорея: 1 г однократно.

- Болезнь Лайма у взрослых и детей старше 12 лет: 500 мг 2 раза в сутки в течение 20 дней.

Дети от 3 месяцев до 12 лет:

- Большинство инфекций: 10 мг/кг 2 раза в сутки, но не более 125 мг/сутки; при фиксированной дозе - 125 мг 2 раза в сутки.

- Средний отит и более тяжелые инфекции: 15 мг/кг 2 раза в сутки, но не более 250 мг в сутки; при фиксированной дозе - детям 2 лет и старше 250 мг 2 раза в сутки (максимальная суточная доза 500 мг).

Таблицы дозирования суспензии в зависимости от возраста и массы тела:

Доза 10 мг/кг (большинство инфекций):

Доза 15 мг/кг (средний отит, более тяжелые инфекции):

- Болезнь Лайма у детей от 3 месяцев до 12 лет: в соответствии с действующей редакцией инструкции - 250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Парентеральное применение

Взрослые и дети от 0 до 18 лет

Взрослые:

- Большинство инфекций: 750 мг 3 раза в сутки в/в или в/м.

- Более тяжелые инфекции: 1500 мг 3 раза в сутки в/в; при необходимости цефуроксим может вводиться каждые 6 часов, суточная доза от 3 до 6 г.

- Менингит: 3 г в/в каждые 8 часов.

- Гонорея: 1500 мг в/м однократно (в виде двух доз по 750 мг в разные места для инъекций, например, в обе ягодицы).

Профилактика послеоперационных осложнений:

- Операции на органах брюшной полости, таза и ортопедические вмешательства: 1500 мг в/в во время вводного наркоза; затем дополнительно 750 мг в/м через 8 ч и 750 мг в/м через 16 ч.

- Операции на сердце, лёгких, пищеводе и сосудах: 1500 мг в/в во время вводного наркоза, затем в течение 24–48 ч по 750 мг 3 раза в сутки в/м.

- Эндопротезирование суставов: 1500 мг сухого порошка можно смешать с содержимым каждого из пакетов полимера метилметакрилатного цемента перед добавлением жидкого мономера.

Нарушение функции почек:

Дети:

- Общие рекомендации: 30–100 мг/кг/сутки (оптимально 60 мг/кг/сутки), разделенные на 3-4 введения.

- Новорожденные: 30-100 мг/кг/сутки, разделённые на 2–3 введения.

- Менингит у детей: 150-250 мг/кг/сутки в/в, разделенные на 3-4 введения.

- Менингит у новорожденных: 100 мг/кг/сутки в/в.

Нежелательные реакции обычно выражены незначительно, кратковременны и обратимы.
Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна - на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Цефалоспорины абсорбируются на поверхности мембраны эритроцитов и взаимодействуют с антителами к препарату, что приводит к положительной пробе Кумбса (которая может влиять на перекрёстную совместимость) и, очень редко, к гемолитической анемии.

Реакции в месте в/м инъекции более вероятны при введении высоких доз, однако обычно это не является причиной для отмены препарата.

Нарушения со стороны печени встречаются, в частности, у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, однако симптомов повреждения печени не отмечалось.

Симптомы

Передозировка цефалоспоринами может вызвать повышение возбудимости коры головного мозга, приводящее к развитию судорог; возможны неврологические последствия, включая энцефалопатию, судороги и кому [5]. Симптомы передозировки могут возникнуть, если доза не снижена должным образом у пациентов с нарушением функции почек.

Лечение

Симптоматическое. Сывороточные концентрации цефуроксима могут быть снижены с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

Петлевые диуретики (фуросемид и другие)

Одновременное применение с петлевыми диуретиками замедляет канальцевую секрецию цефуроксима, снижает его почечный клиренс, повышает концентрацию в плазме крови и увеличивает период полувыведения. Повышается риск нефротоксических эффектов.

Рекомендация: при необходимости сочетанного применения контролировать функцию почек, особенно у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями почек в анамнезе.

Аминогликозиды (гентамицин, амикацин и другие)

Комбинация цефуроксима с аминогликозидами усиливает риск нефротоксических эффектов. Цефуроксим в комбинации с аминогликозидами действует аддитивно, иногда может наблюдаться синергизм противомикробного действия. Нельзя смешивать в одном шприце.

Рекомендация: при одновременном применении - контроль функции почек. (формы для парентерального введения; таблетки - в части нефротоксичности.)

Пероральные комбинированные контрацептивы (гормональные контрацептивы)

Цефуроксим, как и другие антибиотики, может угнетать кишечную флору, что приводит к снижению реабсорбции эстрогенов и, как следствие, к снижению эффективности пероральных комбинированных контрацептивов.

Рекомендация: при применении пероральных контрацептивов во время лечения цефуроксимом пациенткам рекомендовать использование барьерных методов контрацепции (например, презерватива).

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока (антациды, ингибиторы протонного насоса, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов)

Препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока, могут снижать биодоступность цефуроксима аксетила при приёме внутрь по сравнению с приемом натощак, а также нивелируют эффект повышенного всасывания препарата после еды. (таблетки; суспензия.)

Рекомендация: по возможности не назначать одновременно; принимать цефуроксим во время или после еды.

Пробенецид

Одновременное введение пробенецида удлиняет почечную экскрецию цефуроксима, приводит к повышению максимальной концентрации в сыворотке; площадь под фармакокинетической кривой увеличивается на 50%.

Рекомендация: при одновременном применении учитывать изменение фармакокинетики цефуроксима; при необходимости - коррекция дозы или интервала дозирования.

Реакции гиперчувствительности

Особое внимание следует уделить пациентам с аллергическими реакциями на пенициллины или другие бета-лактамные антибиотики в анамнезе - существует риск перекрестной чувствительности. Перед началом лечения необходимо установить, были ли у пациента тяжелые реакции гиперчувствительности на цефуроксим, другие цефалоспорины или любые другие бета-лактамные средства. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, прогрессировавших до синдрома Коуниса (острый аллергический спазм коронарных артерий с риском инфаркта миокарда). В случае тяжелых реакций - немедленно отменить цефуроксим и провести неотложные мероприятия.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

На фоне лечения цефуроксимом описаны синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром, которые могут быть жизнеугрожающими или летальными. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах. При их появлении - немедленно отменить цефуроксим и рассмотреть альтернативное лечение. После развития серьезной кожной реакции лечение цефуроксимом у данного пациента ни в коем случае нельзя возобновлять.

Псевдомембранозный колит

Описаны случаи псевдомембранозного колита при приеме антибиотиков, степень тяжести - от легкой до угрожающей жизни. Необходима дифференциальная диагностика у пациентов с диареей во время или после антибиотикотерапии. При длительной или выраженной диарее, спазмах в животе - немедленно прекратить лечение. Не применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Нейротоксичность

Сообщалось о развитии нейротоксичности, связанной с лечением цефалоспоринами: энцефалопатия, судороги и/или миоклонус. Факторы риска: пожилой возраст, почечная недостаточность, заболевания ЦНС, внутривенное введение. При появлении симптомов нейротоксичности - рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов

Как и при применении других антибиотиков, возможен чрезмерный рост грибов рода Candida. Длительный прием может вызывать рост резистентных микроорганизмов (энтерококков и Clostridium difficile), что может потребовать прекращения лечения.

Нарушение функции почек

Рекомендуется контролировать функцию почек при применении высоких доз цефуроксима, особенно в комбинации с петлевыми диуретиками или аминогликозидами. При нарушении функции почек требуется коррекция дозы.

Реакция Яриша-Герксгеймера

При лечении болезни Лайма возможно возникновение реакции Яриша-Герксгеймера, обусловленной бактерицидной активностью препарата в отношении Borrelia burgdorferi. Пациентов следует информировать, что данные симптомы - типичное следствие применения антибиотиков при данном заболевании и проходят самопроизвольно.

Ступенчатая терапия

При переходе с парентеральной на пероральную форму цефуроксима следует ознакомиться с соответствующей инструкцией; время перехода определяется тяжестью инфекции, клиническим состоянием пациента и чувствительностью возбудителя. Если клинический эффект не достигается в течение 72 часов от начала лечения - парентеральный курс продолжить.

Менингит

Персистенция Haemophilus influenzae в цереброспинальной жидкости может отмечаться через 18-36 часов после инъекции; клиническое значение данного явления неизвестно. При лечении менингита у детей описано снижение слуха легкой и средней степени тяжести.

Лабораторные взаимодействия

В период приема цефуроксима аксетила при ферроцианидном тесте (метод Бенедикта, Фелинга, Клинитест) может наблюдаться ложноотрицательный или нетипичный результат; для определения уровня глюкозы в крови и/или плазме рекомендуется глюкозооксидазный или гексокиназный методы. Ложноположительная проба Кумбса на фоне приема цефуроксима может влиять на результаты проб на совместимость крови. Цефуроксим не влияет на количественное определение креатинина щелочно-пикратным методом.

Введение в камеру глаза

После применения цефуроксима не по показаниям с введением в камеру глаза отмечалась серьезная офтальмологическая токсичность, в том числе помутнение роговицы, токсичность для сетчатки и нарушение зрения. Препарат не следует вводить в камеру глаза. (парентеральные формы.)

Поскольку цефуроксима аксетил может вызывать головокружение (часто при применении пероральных форм), необходимо предупредить пациентов о мерах предосторожности при управлении транспортным средством или работе с движущимися механизмами [1][4][5].

Применение парентеральных форм цефуроксима не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [2][3].