Хлордиазепоксид (Chlordiazepoxide)

Хлордиазепоксид относится к группе производных бензодиазепина. Препарат относится к списку психотропных веществ (список III). Действует на многие структуры центральной нервной системы, прежде всего на лимбическую систему и гипоталамус, т. е. на структуры, связанные с регуляцией эмоциональной деятельности. Как и все бензодиазепины, он усиливает тормозное влияние ГАМК-ергических нейронов коры головного мозга, таламуса и гипоталамуса. Выявлено существование специфических для бензодиазепинов участков связывания, представляющих собой белковые структуры клеточной мембраны, имеющих связь с комплексом, состоящим из рецептора ГАМК-А и хлорного канала. Действие хлордиазепоксида связано с модуляцией чувствительности ГАМК-ергического рецептора, приводящей к увеличению сродства рецептора к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), которая является тормозным эндогенным нейромедиатором. Следствием активации бензодиазепинового рецептора или ГАМК-А является увеличение транспорта ионов хлора внутрь нейрона через хлорный канал, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны, а в итоге — к угнетению активности нейрона. Клинически хлордиазепоксид оказывает анксиолитическое, седативное и умеренно выраженное снотворное действие, а также уменьшает тонус скелетных мышц и обладает противосудорожным эффектом. Длительное применение хлордиазепоксида приводит к постепенному ослаблению действия препарата в результате развития явления толерантности.

Всасывание. Благодаря высокой липофильности практически полностью всасывается при приёме внутрь; скорость всасывания и время начала действия вариабельны. После однократного перорального приёма 15–25 мг всасывание происходит в течение 35–45 мин (пища замедляет абсорбцию). Время достижения максимальной концентрации — 0,5–4 ч.

Распределение. Проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), проходит через плаценту, выделяется с грудным молоком. Связь с белками плазмы — 96 %. Равновесная концентрация создаётся через 5–12 дней от начала лечения.

Биотрансформация. Метаболизируется печенью путём окисления с последующим глюкуронированием, с образованием фармакологически активных метаболитов.

Элиминация. Период полувыведения (T½) хлордиазепоксида — 5–30 ч, его метаболитов: дезметилхлордиазепоксида — 18 ч, оксазепама — 5–15 ч, демоксепама — 14–95 ч, дезметилдиазепама — 30–100 ч. Выводится почками (1–2 % — в неизменённом виде, 3–6 % — в связанном виде). Кумулирует (особенно у пожилых пациентов и при нарушении метаболической функции печени), относится к бензодиазепинам с длительным T½; выведение после прекращения лечения медленное, так как метаболиты сохраняются в крови в течение нескольких дней или даже недель.

Особые группы. У пожилых пациентов T½ на 60 % длиннее, чем у молодых (при этом общий клиренс у пожилых не меняется, поскольку удлинение T½ уравновешивается повышением объёма распределения, наблюдаемым в этом возрасте). При циррозе печени снижается клиренс хлордиазепоксида (имеет выраженный печёночный метаболизм), необходима коррекция дозы.

• В экстренных случаях и кратковременно при симптоматическом лечении тревожных расстройств различного происхождения (сопутствующих психоорганическим синдромам, психотическим симптомам) (Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг)
• В экстренных случаях и кратковременно при симптоматическом лечении тревожных расстройств, сопровождающихся расстройствами сна (Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг)
• В экстренных случаях и кратковременно при симптоматическом лечении острого абстинентного алкогольного синдрома (Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг)
• В экстренных случаях и кратковременно при симптоматическом лечении повышенного мышечного тонуса различной этиологии (Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг)
• Премедикация (подготовка к длительным диагностическим процедурам и операциям) (Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг)

• Гиперчувствительность к хлордиазепоксиду
• Острая алкогольная интоксикация с ослаблением жизненных функций
• Острая дыхательная недостаточность или угнетение дыхательного центра
• Острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (наркотические, снотворные и психотропные средства)
• Миастения
• Шок
• Кома
• Закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность)
• Тяжёлые хронические обструктивные заболевания лёгких (ХОБЛ) (прогрессирование степени дыхательной недостаточности)
• Биполярное аффективное расстройство (могут отмечаться суицидальные наклонности)
• Навязчивые состояния или фобии
• Хронический психоз
• Беременность
• Период лактации
• Детский возраст до 18 лет

• Гиперкинез
• Гипопротеинемия (заболевания, приводящие к её развитию)
• Порфирия
• Открытоугольная глаукома
• Органические заболевания головного мозга
• Бронхоспастический синдром
• Почечная/печёночная недостаточность
• Церебральные и спинальные атаксии
• Лекарственная зависимость в анамнезе
• Склонность к злоупотреблению психотропными препаратами
• Психозы (парадоксальное усиление симптоматики)
• Ночное апноэ (установленное или предполагаемое)
• Пожилой возраст

Беременность. Применение препарата во время беременности (особенно в I и III триместре) противопоказано. При применении в I триместре беременности увеличивается риск развития врождённых пороков. Применение в III триместре беременности или в перинатальном периоде может вызвать у новорождённого гипотонию, гипотермию, нарушения сердечного ритма, нарушения дыхания, а также ослабление сосательного рефлекса. У новорождённых, матери которых постоянно принимали бензодиазепины на поздних сроках беременности, развивается физическая лекарственная зависимость и существует риск появления симптомов синдрома отмены. В случае планирования беременности или подозрения на беременность пациентка должна прекратить приём препарата.

Лактация. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Хлордиазепоксид выделяется с грудным молоком.

В источниках данные о влиянии хлордиазепоксида на фертильность не приведены.

Режим дозирования и продолжительность курса лечения — в зависимости от состояния и реакции больного, строго по назначению врача.

Таблетки следует принимать внутрь, перед едой или во время приёма пищи, запивая небольшим количеством воды.

Нельзя резко отменять препарат. Необходимо постепенное, контролируемое врачом уменьшение дозы. Резкая отмена может привести к возникновению синдрома «отмены».

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг (взрослые): при лечении тревожных расстройств — обычно до 30 мг в сутки в разделённых дозах, каждые 6–8 ч. В особых случаях можно принимать более высокие дозы, в зависимости от индивидуальных потребностей. Не следует превышать максимальную суточную дозу 100 мг. При тревожных состояниях, сочетающихся с бессонницей, — по 10–30 мг 1 раз за 1–2 ч до сна. Премедикация — 10 мг 3–4 раза в сутки, начиная за 1 сут до операции. Алкогольная абстиненция — начальная доза 30–100 мг, при необходимости повторяют в той же дозе через 2–4 ч, максимальная доза 200 мг/сут, затем дозу понижают до поддерживающего уровня. При состояниях повышенного мышечного тонуса — от 10 мг до 30 мг в сутки в разделённых дозах.

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг (пациенты пожилого возраста старше 65 лет): пациенты пожилого возраста более чувствительны к препаратам, действующим на центральную нервную систему. При применении хлордиазепоксида у этих пациентов рекомендуется назначать как можно меньшую эффективную дозу. Применяемые дозы не должны превышать половины дозы, назначаемой взрослым пациентам.

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг (пациенты с нарушенной функцией печени и почек): препарат назначают с осторожностью. Таким пациентам врач определяет дозу индивидуально, в зависимости от степени недостаточности соответствующего органа.

Препарат нельзя принимать постоянно. Курс лечения составляет обычно не более 4 недель (включая время постепенного уменьшения дозы препарата). В индивидуальных случаях, после повторной оценки состояния пациента, врач может продолжить терапию. Рекомендуется начинать лечение с более малых доз, постепенно их увеличивая.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Частота неизвестна

Нейтропения — Частота неизвестна

Агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, необычная усталость или слабость) — Частота неизвестна

Анемия — Частота неизвестна

Тромбоцитопения, сопровождающаяся повышенной кровоточивостью — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Нарушение аппетита — Частота неизвестна

Анорексия — Частота неизвестна

Психические нарушения

Эйфория — Частота неизвестна

Депрессия — Частота неизвестна

Подавленность настроения — Частота неизвестна

Спутанность сознания — Частота неизвестна

Притупление эмоций — Частота неизвестна

Парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, спутанность сознания, галлюцинации, острое возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница, кошмарные сновидения) — Частота неизвестна

Привыкание, лекарственная зависимость — Частота неизвестна

Синдром «отмены» при резком снижении дозы или прекращении приёма — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость (особенно в начале лечения и у пожилых пациентов) — Частота неизвестна

Чувство усталости — Частота неизвестна

Головокружение — Частота неизвестна

Нарушение концентрации внимания — Частота неизвестна

Атаксия — Частота неизвестна

Вялость — Частота неизвестна

Замедление психических и двигательных реакций — Частота неизвестна

Головная боль — Частота неизвестна

Тремор — Частота неизвестна

Судороги — Частота неизвестна

Снижение памяти — Частота неизвестна

Антероградная амнезия — Частота неизвестна

Дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза) — Частота неизвестна

Дизартрия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения (диплопия) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия (при приёме в больших дозах) — Частота неизвестна

Ощущение сердцебиения (при приёме в больших дозах) — Частота неизвестна

Брадикардия (при приёме в больших дозах) — Частота неизвестна

Боль в груди (при приёме в больших дозах) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления (при приёме в больших дозах) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Затруднение дыхания — Частота неизвестна

Бронхорея — Частота неизвестна

Бронхоспазм — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость во рту или слюнотечение — Частота неизвестна

Изжога — Частота неизвестна

Тошнота — Частота неизвестна

Рвота — Частота неизвестна

Кишечная колика — Частота неизвестна

Нарушения моторики кишечника (запор, диарея) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Дискинезия желчевыводящих путей — Частота неизвестна

Нарушения функции печени — Частота неизвестна

Повышение активности «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы — Частота неизвестна

Желтуха — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Частота неизвестна

Зуд — Частота неизвестна

Лекарственная красная волчанка — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Недержание мочи — Частота неизвестна

Задержка мочи — Частота неизвестна

Нарушение функции почек — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Повышение или снижение либидо — Частота неизвестна

Дисменорея — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Слабость — Частота неизвестна

Мышечная слабость — Частота неизвестна

Снижение массы тела — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). В источнике частоты нежелательных реакций не приведены.

Симптомы. Сонливость, угнетение сознания различной степени вплоть до комы, парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов, дизартрия, атаксия, нистагм, тремор, брадикардия, одышка или затруднённое дыхание, выраженная слабость, снижение артериального давления, угнетение сердечной и дыхательной деятельности.

Лечение. Немедленное промывание желудка, приём активированного угля, внутривенное введение физостигмина или специфического антагониста бензодиазепиновых рецепторов — флумазенила, мониторинг дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности, симптоматическая терапия (поддержание дыхания и артериального давления). Гемодиализ малоэффективен.

Во избежание возможных лекарственных взаимодействий с хлордиазепоксидом применять другие препараты можно только после согласования с врачом.

Средства, угнетающие центральную нервную систему

Антипсихотические средства (нейролептики), снотворные средства, трициклические антидепрессанты, наркотические анальгетики, средства для наркоза, противосудорожные препараты, миорелаксанты и этанол повышают угнетающее действие на центральную нервную систему.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (циметидин, дисульфирам, пероральные контрацептивы) увеличивают концентрацию и удлиняют действие препарата (за счёт торможения печёночного метаболизма).

Индукторы микросомальных ферментов печени

Индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность препарата (фенобарбитал и фенитоин ускоряют метаболизм хлордиазепоксида). Рифампицин, фенитоин, карбамазепин могут ускорять метаболизм хлордиазепоксида и ослаблять его действие.

Наркотические анальгетики

Наркотические анальгетики усиливают эйфорию, приводя к нарастанию психической зависимости.

Антациды

Антациды снижают скорость (но не полноту) абсорбции хлордиазепоксида (равновесная концентрация, возникающая при длительном приёме этих средств, при этом не меняется).

Леводопа

Хлордиазепоксид снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Гипотензивные средства

Гипотензивные средства могут усиливать выраженность снижения артериального давления.

Клозапин

При совместном применении с клозапином возможно усиление угнетения дыхания.

Зидовудин

Потенциально возможно повышение токсичности зидовудина.

Теофиллин

Теофиллин, применяемый в низких дозах, извращает седативное действие хлордиазепоксида.

Фенитоин

В редких случаях хлордиазепоксид подавляет метаболизм и усиливает действие фенитоина.

Противоэпилептические препараты

Противоэпилептические препараты, применяемые одновременно с хлордиазепоксидом, могут потенцировать нежелательные действия и токсичность препарата. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует соблюдать особую осторожность.

Гипотензивные препараты центрального действия, бета-адреноблокаторы, антикоагулянты, сердечные гликозиды

Требуется особая осторожность при применении хлордиазепоксида, особенно в начале лечения, у пациентов, длительно получавших гипотензивные препараты центрального действия, бета-адреноблокаторы, антикоагулянты, сердечные гликозиды (степень и механизмы лекарственного взаимодействия непредсказуемы).

Толерантность. Длительное применение хлордиазепоксида приводит к постепенному ослаблению действия препарата в результате развития явления толерантности.

Лекарственная зависимость и синдром «отмены». Длительный приём препарата способствует развитию психофизической лекарственной зависимости и абстинентного синдрома в случае резкой отмены хлордиазепоксида. Нельзя резко отменять препарат — необходимо постепенное, контролируемое врачом уменьшение дозы. Резкая отмена может привести к возникновению синдрома «отмены» (головные и мышечные боли, тревога, спутанность сознания, раздражительность; в тяжёлых случаях — дереализация, деперсонализация, гиперакузия, парестезии в конечностях, световая и тактильная гиперчувствительность; галлюцинации и эпилептические припадки). Симптомы могут быть особенно выражены при длительной терапии или терапии, требующей больших доз препарата. Синдром «отмены» может возникнуть в перерывах между приёмом отдельных доз.

Амнезия. Хлордиазепоксид, так же как бензодиазепины и подобные препараты, может вызвать антероградную амнезию.

Депрессия и риск суицида. Хлордиазепоксид следует применять с большой осторожностью у пациентов с симптомами эндогенной депрессии — у этих пациентов могут появляться суицидальные мысли. В связи с возможностью умышленной передозировки этим пациентам следует назначать хлордиазепоксид в возможно наименьших дозах. Бензодиазепины и подобные препараты не должны применяться в монотерапии депрессии или тревоги, связанной с депрессией: монотерапия этими лекарственными препаратами увеличивает риск возникновения суицидальных мыслей.

Психозы. Не рекомендуется применять бензодиазепины и подобные препараты у пациентов с психозами.

Неврологические состояния. Хлордиазепоксид необходимо с осторожностью применять у пациентов с мозжечковой и спинномозговой атаксией.

Порфирия. Хлордиазепоксид необходимо с осторожностью применять у пациентов с порфирией — применение может вызвать усиление симптомов этой болезни.

Глаукома. Хлордиазепоксид необходимо с осторожностью применять у пациентов с открытоугольной глаукомой.

Пациенты пожилого возраста. Хлордиазепоксид необходимо применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста. Такие пациенты должны принимать более низкие дозы из-за усиления побочных эффектов в этой возрастной группе, в основном в виде нарушения ориентации и координации движения (угроза падений, травм).

Печёночная недостаточность. Не рекомендуется применять бензодиазепины и подобные препараты у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью, так как они могут ускорять развитие печёночной энцефалопатии. Печёночная недостаточность может привести к усилению побочных действий бензодиазепинов.

Почечная и дыхательная недостаточность. Хлордиазепоксид следует применять с осторожностью у пациентов с хронической почечной недостаточностью, заболеваниями печени или с хронической дыхательной недостаточностью. У таких пациентов может быть необходимо уменьшение дозы.

Зависимость в анамнезе. Бензодиазепины и подобные препараты необходимо с большой осторожностью применять у пациентов с алкогольной и лекарственной зависимостью (в том числе наркотической зависимостью) в анамнезе. Эти пациенты во время приёма хлордиазепоксида должны быть под строгим контролем, так как находятся в группе риска развития привыкания и психической зависимости.

Лабораторный мониторинг. При длительном лечении необходим контроль за картиной периферической крови и активностью «печёночных» ферментов.

Взаимодействие с длительно применяемыми препаратами. Требуется особая осторожность при применении хлордиазепоксида, особенно в начале лечения, у пациентов, длительно получавших гипотензивные препараты центрального действия, бета-адреноблокаторы, антикоагулянты, сердечные гликозиды (степень и механизмы лекарственного взаимодействия непредсказуемы).

Прекращение лечения. При возникновении у больных таких необычных реакций, как повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон, лечение следует прекратить.

Во время лечения хлордиазепоксидом и в течение 3 дней после его завершения нельзя управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.