Флуконазол (Fluconazole)

Флуконазол - противогрибковый препарат группы триазолов. Основной механизм действия заключается в ингибировании реакции 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредуемой цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов. Флуконазол является высокоселективным ингибитором грибковых ферментов семейства цитохрома Р450, при этом обладая значительно меньшей активностью в отношении соответствующих ферментов млекопитающих [1][2][3].

Флуконазол проявляет противогрибковую активность in vitro и в клинических условиях в отношении следующих видов:

Candida spp.: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis (чувствительные); C. glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны, промежуточная МИК 16-32 мкг/мл); C. krusei, C. auris (природно резистентны к флуконазолу); C. dubliniensis, C. guilliermondii, C. kefyr, C. lusitaniae (активность in vitro подтверждена, клиническое значение не установлено) [1][2].

Другие грибы: Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii; эндемичные плесневые грибы - Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis (in vitro и на животных моделях) [1][2].

Пограничные значения чувствительности (EUCAST): для C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis - Ч ≤ 2 мг/л / Р > 4 мг/л; для C. glabrata - все штаммы категория «П» (чувствительные, повышенное воздействие) [1].

Механизмы резистентности

Резистентность к флуконазолу реализуется через: мутации в гене ERG11 (модификация фермента-мишени, снижение аффинности к азолам); гиперэкспрессию ERG11 (повышенная продукция фермента-мишени); активный эффлюкс через MDR-транспортёры и ABC-транспортёры (гены CDR) [1][2].

Флуконазол в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. В дозах 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев [1][2].

Между AUC и дозой флуконазола существует практически линейная (1:1) зависимость [1].

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приёме внутрь [1][2][3].

Абсорбция

После приёма внутрь флуконазол хорошо всасывается, биодоступность составляет более 90% относительно внутривенного введения. Одновременный приём пищи не влияет на всасывание. C_max достигается через 0,5-1,5 ч после приёма натощак. Концентрации в плазме пропорциональны дозе. Равновесная концентрация (90%) достигается к 4-5-м суткам при ежедневном приёме; при введении нагрузочной дозы в 1-й день - ко 2-м суткам [1][2][3].

Распределение

Кажущийся объём распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%). Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма: концентрации в слюне и мокроте сходны с плазменными; в спинномозговой жидкости (при грибковом менингите) составляют около 80% от плазменных. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, превышающие сывороточные [1][2][3].

Биотрансформация

Флуконазол в незначительной степени подвергается метаболизму; лишь 11% выводится с мочой в изменённом виде. Циркулирующие метаболиты не обнаружены [1][2].

Элиминация

T_½ из плазмы составляет около 30 часов. Основной путь выведения - почечная экскреция; примерно 80% дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина [1][2][3].

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность: при КК < 20 мл/мин T_½ увеличивается с 30 до 98 часов; необходима коррекция дозы [1]. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает концентрацию флуконазола в плазме примерно на 50% [1][2][3].

Пожилые пациенты: при однократном приёме 50 мг C_max составляла 1,54 мкг/мл, среднее AUC - 76,4 ± 20,3 мкг•ч/мл, средний T_½ - 46,2 ч (выше, чем у молодых пациентов, вероятно, вследствие сниженной почечной функции) [2].

Лактация: флуконазол обнаруживается в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98% от концентрации в плазме матери. Средняя пиковая концентрация - 2,61 мг/л по истечении 52 часов после приёма 150 мг [2][3].

- Гиперчувствительность к флуконазолу, азольным веществам со сходной структурой или к любому вспомогательному веществу [1][2][3].

- Одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более [1][2][3].

- Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизирующимися через CYP3A4: цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин [1][2][3]. По источнику [2] в этот перечень дополнительно включён амиодарон.

- Непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы [2] - только для капсул.

- Детский возраст до 18 лет [2] - только для капсул.

- Наследственная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит сахаразы-изомальтазы [3] - только для суспензии (содержит сахарозу).

С осторожностью: печёночная недостаточность; почечная недостаточность; появление кожной сыпи у пациентов с поверхностными или инвазивными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина при дозах флуконазола < 400 мг/сут; потенциально проаритмогенные состояния (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, сопутствующая аритмогенная терапия) [1][2][3].

Применять с осторожностью при следующих состояниях: печёночная недостаточность; почечная недостаточность; появление кожной сыпи у пациентов с поверхностными или инвазивными грибковыми инфекциями; одновременное применение терфенадина при дозах флуконазола < 400 мг/сут; потенциально проаритмогенные состояния (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, сопутствующая аритмогенная терапия) [1][2][3].

Печёночная недостаточность: применять с осторожностью; в редких случаях флуконазол вызывал токсические изменения печени с летальным исходом, преимущественно у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями. Гепатотоксическое действие не обнаруживало чёткой зависимости от дозы, длительности терапии, пола или возраста и обычно носило обратимый характер. При отклонениях лабораторных показателей функции печени необходимо тщательное наблюдение [1][3].

Почечная недостаточность: при однократном приёме коррекция дозы не требуется. При многократном приёме - коррекция по КК согласно разделу 18 [1][3].

Беременность

Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного прерывания беременности при применении флуконазола в I и/или II триместре [1][2][3].

При анализе данных нескольких тысяч беременных, получавших кумулятивную дозу ≤ 150 мг в I триместре, увеличения общего риска пороков развития не выявлено. При кумулятивной дозе ≤ 450 мг - небольшое повышение риска пороков опорно-двигательного аппарата (около 1 дополнительного случая на 1000 женщин); при дозе > 450 мг - около 4 дополнительных случаев на 1000 женщин. Скорректированный относительный риск: 1,29 (95% ДИ 1,05–1,58) для 150 мг и 1,98 (95% ДИ 1,23-3,17) для доз > 450 мг [2][3].

Метаанализ 5 наблюдательных исследований показал увеличение риска пороков сердца в 1,8-2 раза при применении флуконазола в I триместре [2][3].

Описаны случаи множественных врождённых пороков (брахицефалия, дисплазия ушных раковин, незаращение родничка, искривление бедренных костей, лучеплечевой синостоз) у младенцев матерей, получавших 400-800 мг/сут в течение ≥ 3 месяцев по поводу кокцидиоидомикоза; причинно-следственная связь неясна [1][2][3].

Рекомендации: флуконазол в стандартных дозах и короткими курсами не следует применять при беременности без явной необходимости. Высокие дозы и/или длительные курсы - только при угрожающих жизни инфекциях [1][2][3]. После однократного применения или прекращения курса лечения перед зачатием рекомендуется выдержать период вымывания около 1 недели (5-6 T_½) [2][3].

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции в период лечения и в течение 1 недели после последней дозы [2].

Грудное вскармливание

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (~98% концентрации в плазме матери); средняя пиковая концентрация - 2,61 мг/л. Период полувыведения из грудного молока соответствует плазменному (~30 ч) [2][3].

Кормление грудью можно продолжать после однократного приёма 150 мг. При многократном приёме или применении высоких доз кормление грудью не рекомендуется [1][2][3].

В экспериментальных исследованиях на крысах влияния на фертильность самцов и самок не выявлено [1].

Взрослые пациенты

Дети (от 0 до 18 лет [1]; от 3 лет [3])

Особые группы

Почечная недостаточность (многократный приём): нагрузочная доза не меняется. Далее: КК > 50 мл/мин - 100% дозы; КК ≤ 50 мл/мин (без диализа) - 50% дозы; гемодиализ - 100% дозы после каждого сеанса; в дни без диализа - сниженная доза соответственно КК [1][3].

Пожилые пациенты: при отсутствии признаков почечной недостаточности применять в обычных дозах [3].

Способ применения

Раствор для инфузий вводится внутривенно. Таблетки и капсулы принимаются внутрь независимо от приёма пищи, запивая водой. Суспензию готовят согласно инструкции производителя, принимают внутрь независимо от приёма пищи [1][2][3].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Симптомы. Имеются сообщения о передозировке флуконазола; в одном случае у 42-летнего ВИЧ-инфицированного пациента после приёма 8200 мг появились галлюцинации и параноидальное поведение. Состояние нормализовалось в течение 48 часов [1][2].

Лечение. Симптоматическое лечение, включая поддерживающие меры и промывание желудка. Флуконазол выводится преимущественно почками, поэтому форсированный диурез может ускорить его элиминацию. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает концентрацию флуконазола в плазме примерно на 50% [1][2][3].

Противопоказанные комбинации (одновременное применение запрещено)

Цизаприд - при одновременном применении с флуконазолом 200 мг/сут возможны нежелательные реакции со стороны сердца, включая torsade de pointes, вследствие значительного повышения плазменных концентраций цизаприда и удлинения QTc [1][2][3].

Терфенадин - одновременное применение флуконазола в дозах ≥ 400 мг/сут значительно повышает концентрацию терфенадина в плазме, вызывая тяжёлые сердечные аритмии (удлинение QT, torsade de pointes). При дозах флуконазола < 400 мг/сут - только под тщательным контролем [1][2][3].

Астемизол - одновременное применение приводит к снижению клиренса астемизола, повышению его концентрации в плазме, удлинению QT, риску torsade de pointes [1][2][3].

Пимозид - предполагается ингибирование метаболизма пимозида, повышение его концентрации, удлинение QT, риск torsade de pointes [1][2][3].

Хинидин - предполагается ингибирование метаболизма хинидина, удлинение QT, риск torsade de pointes [1][2][3].

Эритромицин - повышенный риск кардиотоксичности (удлинение QT, torsade de pointes) и внезапной сердечной смерти [1][2][3].

Нерекомендуемые комбинации

Галофантрин - флуконазол повышает концентрацию галофантрина вследствие ингибирования CYP3A4, риск удлинения QT и torsade de pointes [1][2][3].

Вориконазол - одновременное применение приводит к увеличению C_max и AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно [2].

Олапариб - умеренные ингибиторы CYP3A4 (флуконазол) повышают концентрацию олапариба; при необходимости - снижение дозы олапариба до 200 мг 2 раза в сутки [2].

Комбинации, требующие осторожности и/или коррекции дозы

Препараты, влияющие на флуконазол:

Рифампицин - снижение AUC флуконазола на 25% и T_½ на 20% (индукция метаболизма); при необходимости - увеличение дозы флуконазола [1][2][3].

Гидрохлоротиазид - многократное применение повышает концентрацию флуконазола в плазме на 40%; как правило, коррекция дозы не требуется [2].

Препараты, на которые влияет флуконазол (субстраты CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4):

Варфарин и другие антикоагулянты кумаринового/индандионового ряда - флуконазол увеличивает протромбиновое время (на ~12%), риск кровотечений; необходим регулярный контроль МНО/ПВ в течение курса и 8 дней после отмены флуконазола [1][2][3].

Сульфонилмочевина (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) - флуконазол увеличивает T_½ препаратов сульфонилмочевины, риск гипогликемии; необходим контроль гликемии, возможна коррекция доз [1][2][3].

Такролимус (пероральный) - повышение концентрации такролимуса до 5 раз вследствие ингибирования CYP3A4; описаны случаи нефротоксичности; тщательный мониторинг, коррекция дозы [1][2][3].

Циклоспорин - медленное повышение концентрации циклоспорина; контролировать концентрацию в крови [1][2][3].

Фенитоин - клинически значимое повышение концентрации фенитоина; контроль концентрации, коррекция дозы [1][2][3].

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин, симвастатин, флувастатин) - повышение риска миопатии и рабдомиолиза; контроль симптомов, КФК; при необходимости - отмена статина [1][2][3].

Алфентанил - уменьшение клиренса, увеличение T_½; возможна коррекция дозы [1][2][3].

Фентанил - значительное удлинение времени выведения; описан летальный исход от интоксикации; риск угнетения дыхания [1][2][3].

Метадон - возможное повышение концентрации; возможна коррекция дозы [1][2][3].

Бензодиазепины (мидазолам, триазолам) - существенное увеличение концентрации и психомоторных эффектов мидазолама (особенно при пероральном приёме); AUC триазолама - на ~50%, T_½ - на 25–50%; при необходимости снижение доз бензодиазепинов [1][2][3].

Карбамазепин - повышение концентрации карбамазепина на ~30%; риск токсичности [2][3].

Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин, верапамил, фелодипин, исрадипин) - увеличение системной экспозиции; контроль НЛР [2][3].

НПВП (флурбипрофен, ибупрофен, целекоксиб, напроксен, диклофенак, мелоксикам, лорноксикам) - флуконазол значительно увеличивает AUC и C_max; контроль НЛР и токсичности НПВП; возможно снижение доз [2][3].

Теофиллин - снижение клиренса на ~18%; контроль симптомов токсичности [1][2][3].

Зидовудин - повышение C_max и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно; наблюдение за НЛР [2][3].

Амитриптилин, нортриптилин - усиление действия; контроль концентраций; возможна коррекция дозы [2][3].

Рифабутин - повышение сывороточных концентраций рифабутина до 80%; описаны случаи увеита; тщательный контроль [2][3].

Саквинавир - увеличение AUC на ~50%, Cmax на ~55%; уменьшение клиренса на ~50%; возможна коррекция дозы [2][3].

Сиролимус - повышение концентрации сиролимуса (ингибирование CYP3A4 и P-гп); коррекция дозы по эффекту/концентрации [2][3].

Лозартан - ингибирование превращения лозартана в активный метаболит E-3174; регулярный контроль АД [2][3].

Тофацитиниб - увеличение экспозиции при одновременном ингибировании CYP3A4 и CYP2C19 (флуконазол); возможна коррекция дозы [2][3].

Толваптан - увеличение AUC на 200%, Cmax на 80%; риск полиурии, дегидратации, острой почечной недостаточности; снижение дозы толваптана [2][3].

Ивакафтор - трёхкратное увеличение экспозиции ивакафтора; снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки [2][3].

Алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин) - предполагаемое повышение концентрации, риск нейротоксичности [2][3].

Невирапин - увеличение экспозиции невирапина примерно на 100%; необходимы меры предосторожности [2][3].

Циклофосфамид - повышение сывороточных концентраций билирубина и креатинина; применение допустимо с учётом этого риска [2][3].

Амиодарон - дополнительный риск удлинения QT; особая осторожность при высоких дозах флуконазола (800 мг) [1][2][3].

Пероральные контрацептивы - при 200 мг/сут AUC этинилэстрадиола увеличивается на 40%, левоноргестрела - на 24%; при 300 мг 1 раз в неделю AUC этинилэстрадиола - на 24%, норэтиндрона - на 13%; существенного влияния на эффективность контрацептивов не ожидается [2][3].

Преднизон - при отмене флуконазола повышение активности CYP3A4 может вызвать увеличенный метаболизм преднизона и риск надпочечниковой недостаточности [2][3].

Амфотерицин B - на животных моделях: небольшой аддитивный эффект при C. albicans, антагонизм при A. fumigatus; клиническое значение неясно [2][3].

Витамин А (полностью трансретиноевая кислота) - описан 1 случай НЛР со стороны ЦНС (псевдоопухоль мозга); применение возможно с учётом риска [2][3].

Азитромицин - при однократном применении (800 мг флуконазол + 1200 мг азитромицин) выраженного фармакокинетического взаимодействия не выявлено [2][3].

Сердечно-сосудистая система. Флуконазол может вызывать удлинение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. В постмаркетинговых исследованиях зарегистрированы очень редкие случаи удлинения QT и torsades de pointes, в том числе у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска (структурные заболевания сердца, электролитные нарушения, сопутствующая аритмогенная терапия). Применять с осторожностью у пациентов с гипокалиемией и тяжёлой сердечной недостаточностью. Противопоказано одновременное применение препаратов, удлиняющих QT и метаболизирующихся через CYP3A4 [1][2][3].

Дерматологические реакции. В редких случаях зарегистрированы эксфолиативные поражения кожи (синдром Стивенса-Джонсона, ТЭН), DRESS-синдром. Пациенты со СПИДом имеют более высокий риск тяжёлых кожных реакций. При появлении сыпи у пациентов с поверхностными инфекциями - флуконазол следует отменить; при инвазивных инфекциях - тщательно наблюдать и отменить при буллёзных поражениях или многоформной эритеме [1][2][3].

Надпочечниковая недостаточность. Установлено, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность; данный эффект в редких случаях может быть применим и к флуконазолу. При одновременном применении с преднизоном, при отмене флуконазола - контролировать состояние коры надпочечников [3].

Кандидоз. Описано увеличение распространённости инфекций, вызванных видами Candida, отличными от C. albicans, обладающими природной резистентностью (C. krusei, C. auris) или сниженной чувствительностью (C. glabrata) к флуконазолу [3].

Дерматофития волосистой части головы (дети). Эффективность флуконазола не превышала эффективность гризеофульвина (общий показатель < 20%), поэтому применение при данном показании не рекомендовано [3].

Вспомогательные вещества. Суспензия содержит сахарозу (0,58 г/мл в концентрации 10 мг/мл; 0,55 г/мл в концентрации 40 мг/мл); при длительном применении (≥ 14 дней) возможно повреждение зубной эмали. Не применять пациентам с непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, дефицитом сахаразы-изомальтазы [3].

Пациенты пожилого возраста. При отсутствии нарушений функции почек применяется в обычных дозах. Следует учитывать возрастное снижение почечной функции и соответственно корректировать дозу при КК < 50 мл/мин [1][3].

Дети от 0 до 18 лет. Флуконазол Эльфа® (раствор для инфузий) и Дифлюкан (суспензия) применяются у детей; капсулы Цискан® противопоказаны детям до 18 лет [1][2][3]. Суточная доза у детей не должна превышать взрослую суточную дозу [1][3].

Пациенты с ВИЧ-инфекцией. Характер и частота НЛР у пациентов с ВИЧ-инфекцией и раком схожи с таковыми у других пациентов, однако изменения лабораторных показателей крови, функции почек и печени отмечались чаще (клиническое значение и причинно-следственная связь с лечением не всегда установлены) [2].

Источники [1][2][3] не содержат специальных указаний об ограничениях управления транспортом. При этом в разделах НЛР описаны головокружение, сонливость, тремор, судороги, которые могут влиять на скорость реакции; пациентам рекомендуется соблюдать осторожность.