Фентанил (Fentanyl)

Фентанил — синтетический опиоидный анальгетик, агонист, преимущественно взаимодействующий с µ-опиоидными рецепторами. Активирует эндогенную антиноцицептивную систему, повышает порог болевой чувствительности при болевых стимулах различной модальности, нарушает межнейронную передачу болевых импульсов по специфическому и неспецифическому болевым путям к ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу на различных уровнях ЦНС, а также изменяет эмоциональную окраску боли [1, 2]. Основными терапевтическими эффектами являются обезболивающий и седативный. Минимальная эффективная обезболивающая концентрация фентанила в плазме у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0,3–1,5 нг/мл; общее время действия трансдермальной формы — 72 часа [1]. По фармакологическим свойствам фентанил близок к морфину, однако по анальгезирующему действию превосходит его примерно в 100 раз, отличается меньшей продолжительностью действия и более выраженной способностью угнетать дыхательный центр [2]. Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей и сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), снижает перистальтику кишечника, улучшает всасывание воды из ЖКТ. Практически не влияет на артериальное давление, снижает почечный кровоток. В крови повышает содержание амилазы и липазы. Способствует наступлению сна, вызывает эйфорию [1]. При парентеральном введении оказывает быстрое обезболивающее действие: при внутривенном введении максимальный эффект развивается через 1–3 минуты и сохраняется 15–20 минут; при внутримышечном введении — через 3–10 минут, продолжительность действия 1–2 часа [2]. Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгетическому действию имеет значительные индивидуальные различия [1].

Всасывание. Пластырь трансдермальный обеспечивает постоянное системное высвобождение фентанила в течение 72 часов после аппликации с относительно постоянной скоростью; высвобождение обеспечивается градиентом концентрации между пластырем и кожей. Концентрация фентанила в крови постепенно увеличивается в течение первых 12–24 часов и далее остаётся постоянной; уровень пропорционален размеру пластыря. К концу 72-часовой аппликации достигается равновесная концентрация, поддерживаемая последующими аппликациями того же размера [1]. При парентеральном введении связь с белками плазмы составляет 79–87 %; для достижения среднего уровня обезболивания концентрация фентанила должна достигать 15–20 нг/мл [2].

Распределение. Связывание фентанила с белками крови составляет около 84 % [1]. Фентанил быстро перераспределяется из крови и мозга в мышцы и жировую ткань, проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко; объём распределения составляет 60–80 л [2].

Биотрансформация. Фентанил — соединение с высоким клиренсом, быстро метаболизируется в печени, преимущественно ферментом CYP3A4. Основной метаболит — норфентанил — неактивен. При трансдермальном введении фентанил не метаболизируется в коже (92 % дозы поступает в кровоток в неизменённом виде) [1]. По данным для раствора фентанил метаболизируется в печени (N-дезалкилирование и гидроксилирование), почках, кишечнике и надпочечниках [2].

Элиминация. После удаления пластыря концентрация фентанила в крови снижается постепенно: период полувыведения составляет приблизительно 17 (13–22) часов у взрослых и 22–25 часов у детей после 24-часовой аппликации; после 72-часовой аппликации — приблизительно 20–27 часов. Через 72 часа после внутривенного введения примерно 75 % дозы выводится с мочой (в основном в виде метаболитов, менее 10 % в неизменённом виде), около 9 % — с калом в виде метаболитов; период полувыведения при внутривенном введении — приблизительно 7 (3–12) часов [1]. Для раствора клиренс составляет 400–500 мл/мин; период полувыведения — 10–30 минут [2].

Особые группы пациентов. При почечной недостаточности клиренс фентанила может быть снижен. При печёночной недостаточности (цирроз) средние значения максимальной концентрации и AUC увеличиваются на 35 % и 73 % соответственно. У пожилых пациентов клиренс может снижаться, период полувыведения удлиняться (примерно до 34 часов), чувствительность к фентанилу повышается. У детей клиренс (л/ч/кг) на 80 % выше в возрасте 2–5 лет и на 25 % выше в возрасте 6–10 лет по сравнению с детьми 11–16 лет, у которых клиренс сопоставим со взрослыми [1].

• Выраженная хроническая боль, которая адекватно купируется только с помощью опиоидных анальгетиков (у взрослых) (R52.1) (Пластырь трансдермальный)
• Длительное применение при выраженной хронической боли у детей старше 2 лет, получавших опиоидные анальгетики (R52.1) (Пластырь трансдермальный)
• Болевой синдром сильной и средней интенсивности: послеоперационная боль, стенокардия, инфаркт миокарда, боль у онкологических пациентов (R52.2, I20, I21, T81.9, C00–C97) (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения)
• Премедикация перед хирургическими операциями (Z51.4) (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения)
• Как дополнительное обезболивающее средство при операциях под местной анестезией (T81.9) (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения)
• Послеоперационная анестезия (T81.9) (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения)
• Нейролептанальгезия (в комбинации с дроперидолом) (T81.9) (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения)

• Гиперчувствительность к фентанилу или к вспомогательным/адгезивным веществам, входящим в состав препарата [1, 2];
• угнетение дыхательного центра, в том числе острое угнетение дыхания [1, 2];
• дыхательная недостаточность (пневмония, ателектаз и инфаркт лёгкого, бронхиальная астма, склонность к бронхоспазму) [2];
• острая боль или послеоперационные боли, требующие короткого периода лечения [1];
• нарушение сознания [2];
• опухоли головного мозга [2];
• внутричерепная гипертензия [2];
• брадиаритмия [2];
• артериальная гипотензия [2];
• печёночная недостаточность [2];
• почечная недостаточность [2];
• токсическая диарея [1];
• раздражённая, облучённая или повреждённая кожа в месте аппликации [1];
• одновременный приём ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО), менее 14 дней после отмены ИМАО [1];
• острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза [2];
• операции кесарева сечения и другие акушерские операции в стадии до извлечения плода (угроза угнетения дыхания новорождённого) [2];
• выраженная лёгочная гипертензия [2];
• экстрапирамидные расстройства [2];
• беременность и период лактации [1];
• детский возраст до 2 лет [1]; детский возраст до 16 лет для детей, ранее не получавших лечение опиоидными анальгетиками [1];
• детский возраст до 1 года [2].

• При хронических заболеваниях лёгких; хронической констипации; миастении гравис; гиповолемии [1];
• при внутричерепной гипертензии, опухолях мозга, черепно-мозговых травмах [1];
• при брадиаритмиях, артериальной гипотензии [1];
• при почечной и печёночной недостаточности; печёночной или почечной колике, в том числе в анамнезе; желчнокаменной болезни [1];
• при гипотиреозе (в т.ч. неконтролируемом) [1, 2];
• у пожилых, истощённых и ослабленных пациентов [1, 2];
• при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости до установления диагноза; общем тяжёлом состоянии [1];
• при доброкачественной гипертрофии предстательной железы, стриктурах мочеиспускательного канала [1];
• при лекарственной зависимости, алкоголизме, суицидальной наклонности [1];
• при гипертермии [1];
• при одновременном приёме инсулина, глюкокортикоидов, гипотензивных лекарственных средств [1];
• при надпочечниковой недостаточности [1];
• при риске снижения уровня половых гормонов на фоне длительного применения [1];
• при совместном применении с препаратами, снижающими порог судорожной готовности (ингибиторы обратного захвата серотонина, серотонина-норадреналина, трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства) [1];
• у пациентов с нарушением мозгового кровообращения (избегать быстрых болюсных инъекций) [2];
• при сниженном респираторном резерве [2].

Беременность. Данных относительно применения у беременных женщин недостаточно. Фентанил проникает через плаценту; отмечались случаи синдрома «отмены» у новорождённых, матери которых хронически применяли фентанил во время беременности. Пластырь трансдермальный не следует применять при беременности, за исключением случаев острой необходимости; применение при родах не рекомендуется, так как препарат может вызвать угнетение дыхания у новорождённого [1]. Для раствора применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода; применение во время родов (включая кесарево сечение) может угнетать дыхание у новорождённого [2].

Лактация. Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызвать седацию/угнетение дыхания у ребёнка. Пластырь трансдермальный не следует применять кормящим матерям [1]; при необходимости назначения раствора в период лактации следует прекратить грудное вскармливание [2].

У женщин с детородным потенциалом в период применения фентанила следует использовать надёжные методы контрацепции. Клинические данные о влиянии фентанила на фертильность мужчин и женщин отсутствуют [2]. При длительном применении фентанила, как и других опиоидов, возможно снижение уровня половых гормонов с развитием снижения либидо, эректильной дисфункции, аменореи, бесплодия [1, 2].

Пластырь трансдермальный (взрослые): доза подбирается индивидуально; применяется наименьшая эффективная доза. У пациентов, ранее принимавших опиоиды, начальную дозу подбирают на основании суточной дозы ранее принимаемого опиоида с переводом в эквивалентную обезболивающую дозу (отношение дозы перорального морфина к трансдермальной форме фентанила примерно 150:1 для менее стабильных пациентов и 100:1 для пациентов на стабильной опиоидной терапии). У пациентов, ранее не принимавших опиоиды, применение в целом не рекомендуется; при необходимости начинают с минимальной дозы 12,5 мкг/ч под строгим наблюдением. Пластырь заменяют каждые 72 часа; повышение дозы — обычно на 12,5 или 25 мкг/ч с интервалом не менее чем после использования двух пластырей с 72-часовым действием. Для достижения дозы более 100 мкг/ч могут одновременно использоваться несколько пластырей [1].

Пластырь трансдермальный (дети 2–16 лет): назначается детям с толерантностью к опиоидам, получающим опиоидный анальгетик, эквивалентный пероральной суточной дозе морфина не менее 30 мг. Доза 30–44 мг/сут перорального морфина соответствует 12,5 мкг/ч фентанила, 45–134 мг/сут — 25 мкг/ч. Повышение дозы — на 12,5 мкг/ч единовременно, не ранее чем через 72 часа. Дети 16 лет и старше — по схеме для взрослых [1].

Пластырь трансдермальный (способ применения): наносится на плоскую неповреждённую сухую кожу туловища или верхних отделов рук (у детей младшего возраста — верхняя часть спины) с минимальным волосяным покровом (волосы состричь, не сбривать). Пластырь прижимают ладонью на 30 секунд, рассчитан на непрерывное использование в течение 72 часов; разрезать пластырь нельзя [1].

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения (взрослые): применяется только квалифицированным персоналом в условиях мониторинга функции дыхания. Для купирования острой боли — внутримышечно или внутривенно по 25–100 мкг отдельно или в комбинации с нейролептиками. Для премедикации — внутримышечно за 30 минут до операции 50–100 мкг. Для вводной анестезии — внутривенно 100–200 мкг; для поддержания анальгезии каждые 10–30 минут вводят 50–150 мкг (в комбинации с дроперидолом). При нейролептанальгезии с сохранением спонтанного дыхания — 50 мкг на 10–20 кг массы тела. При операциях на открытом сердце — 50–100 мкг/кг. Как дополнительное обезболивающее при местной анестезии — внутримышечно или внутривенно 25–50 мкг, при необходимости повторно каждые 20–30 минут. У пожилых и ослабленных пациентов дозу уменьшают [2].

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения (дети от 1 года): вводят только внутривенно. При спонтанном дыхании начальная доза — 3–5 мкг/кг, повторная — 1 мкг/кг; при ИВЛ начальная доза — 15 мкг/кг, повторная — 1–3 мкг/кг [2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции — Частота неизвестна

Аллергические реакции различной выраженности — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Часто

Психические нарушения

Бессонница, депрессия, тревожное состояние, спутанность сознания, галлюцинации — Часто

Дезориентация, эйфория, ажитация — Нечасто

Делирий — Частота неизвестна

Угнетение или парадоксальное возбуждение ЦНС, лекарственная зависимость, синдром «отмены» — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость, головокружение, головная боль — Очень часто

Тремор, парестезия — Нечасто

Гипоэстезия, судороги, амнезия, потеря сознания — Очень редко

Головная боль, судороги, повышение внутричерепного давления — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — Нечасто

Миоз — Редко

Нечёткость зрительного восприятия, диплопия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто

Нарушения со стороны сердца

Сильное сердцебиение, тахикардия — Часто

Цианоз, брадикардия — Нечасто

Брадикардия (вплоть до остановки сердца) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия — Часто

Гипотензия — Нечасто

Снижение артериального давления — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ — Часто

Угнетение дыхания, респираторный дистресс-синдром — Нечасто

Апноэ, гиповентиляция — Очень редко

Брадипноэ — Частота неизвестна

Бронхоспазм, ларингоспазм, угнетение дыхания вплоть до остановки (большие дозы) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, запор, рвота — Очень часто

Боли в области живота, боли в верхних отделах живота, диарея, сухость во рту, диспепсия — Часто

Кишечная непроходимость — Нечасто

Частичная кишечная непроходимость — Редко

Тошнота, рвота, запор, желчная колика, метеоризм, спазм сфинктера Одди — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема, зуд, сыпь, гипергидроз — Часто

Дерматит (в т.ч. аллергический и контактный), экзема и другие нарушения — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Часто

Подёргивания мышц — Нечасто

Кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Нечасто (пластырь); частота неизвестна (раствор)

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость, озноб, недомогание, астения, периферические отёки — Часто

Реакции в месте аппликации, синдром «отмены», гриппоподобные симптомы, ощущение изменения температуры тела, пирексия — Нечасто

Дерматит в месте аппликации, экзема в месте аппликации — Редко

Усиленное потоотделение, толерантность — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Проявления передозировки являются продолжением фармакологического действия фентанила и определяются прежде всего степенью угнетения дыхания (от брадипноэ до апноэ). Возможны ригидность мышц, угнетение дыхательного центра, снижение АД, брадикардия [1, 2].

Лечение. Удаление пластыря (при применении трансдермальной формы), прекращение введения препарата, поддержание адекватной лёгочной вентиляции, физическая и вербальная стимуляция, при необходимости — вспомогательная и искусственная вентиляция лёгких. Внутривенное введение специфического антагониста опиоидных рецепторов — налоксона в дозах от 0,4 мг до 2 мг; при отсутствии эффекта через 2–3 минуты введение повторяют. Возможно использование налорфина: 5–10 мг внутримышечно или внутривенно каждые 15 минут до суммарной дозы 40 мг. Следует учитывать возможность развития синдрома «отмены» при введении антагонистов пациентам с зависимостью к морфину или фентанилу — в таких случаях дозы антагонистов увеличивают постепенно. Симптоматическая и поддерживающая терапия: введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии — 0,5–1 мл 1 % раствора атропина, при снижении АД — восполнение объёма циркулирующей крови. Угнетение дыхания может длиться дольше периода действия антагониста опиоидов, что может потребовать повторного введения налоксона или его длительной инфузии [1, 2].

Средства, угнетающие ЦНС

Одновременное применение опиоидов с бензодиазепинами или другими средствами, угнетающими ЦНС (включая другие опиоиды, барбитураты, седативные и снотворные средства, средства для общей анестезии, нейролептики, фенотиазины, транквилизаторы, антигистаминные препараты с седативным эффектом), а также с алкоголем может привести к глубокому седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Одновременное назначение возможно только при крайней необходимости; следует использовать наименьшую эффективную дозу обоих препаратов в течение максимально короткого периода с тщательным мониторингом признаков угнетения дыхания и седации [1, 2].

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Совместное назначение фентанила с ИМАО не рекомендуется; отмечались серьёзные и непредсказуемые взаимодействия с усилением эффектов опиоидов или серотонинергических эффектов. Фентанил не рекомендуется назначать ранее чем через 14 дней после отмены ИМАО [1].

Серотонинергические средства

Совместное применение с серотонинергическими препаратами (СИОЗС, ИОЗСН, ингибиторы моноаминоксидазы, противомигренозные препараты — суматриптан, золмитриптан, элетриптан) может повысить риск развития серотонинового синдрома — потенциально угрожающего жизни состояния [1, 2].

Агонисты/антагонисты опиоидных рецепторов

Применение совместно с бупренорфином, налбуфином или пентазоцином не рекомендуется: они обладают высокой аффинностью к опиоидным рецепторам с относительно низкой внутренней активностью и могут оказывать частичный антагонизм в отношении анальгетического эффекта фентанила и вызывать симптомы синдрома «отмены» у пациентов с опиоидной зависимостью [1].

Ингибиторы CYP3A4

Фентанил быстро и в значительной мере метаболизируется главным образом под действием CYP3A4. Совместное применение с ингибиторами CYP3A4 (ритонавир, кетоконазол, итраконазол, тролеандомицин, кларитромицин, нелфинавир, нефазодон, верапамил, дилтиазем, амиодарон, вориконазол, флуконазол и др.) может увеличить концентрацию фентанила в плазме, усилить и продлить терапевтическое действие и побочные эффекты (угнетение дыхания). Совместное применение не рекомендовано, за исключением случаев, когда польза превышает риск; ритонавир (сильный ингибитор) снижает клиренс фентанила в среднем на 67 %. Требуется тщательное наблюдение и при необходимости снижение дозы [1, 2].

Индукторы CYP3A4

Совместное применение с индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и др.) может привести к снижению концентрации фентанила в плазме и уменьшению терапевтического эффекта; может потребоваться увеличение дозы. При отмене индуктора эффекты уменьшаются постепенно, что может привести к повышению концентрации фентанила и серьёзному угнетению дыхания; необходимы тщательный мониторинг и коррекция дозы [1].

Миорелаксанты

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с ваголитической активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск брадикардии и гипотензии и могут увеличивать риск тахикардии и гипертензии; миорелаксанты без ваголитической активности (в т.ч. сукцинилхолин) не снижают риск брадикардии и могут возникать брадикардия и остановка сердца [1, 2].

Гипотензивные средства, β-адреноблокаторы, инсулин, глюкокортикостероиды

Фентанил усиливает эффект гипотензивных лекарственных средств. β-адреноблокаторы могут снизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии, но увеличивают риск брадикардии. При одновременном применении с инсулином, глюкокортикостероидами и гипотензивными препаратами дозу фентанила следует уменьшить [1].

Этомидат и мидазолам

Фентанил значительно (в 2–3 раза) увеличивает концентрацию этомидата в плазме крови со снижением его клиренса и объёма распределения. Одновременное внутривенное применение с мидазоламом приводит к увеличению периода полувыведения и снижению плазменной концентрации мидазолама; дозы препаратов должны быть уменьшены [2].

Применение у пациентов, ранее не принимавших опиоиды. При применении пластыря Фентанил у пациентов, ранее не принимавших опиоиды, очень редко отмечались случаи значительного угнетения дыхания и/или смерти; вероятность серьёзной или угрожающей жизни гиповентиляции существует даже при минимальной дозе, особенно у пожилых пациентов и пациентов с почечной или печёночной недостаточностью. Рекомендуется назначать пластырь пациентам, демонстрирующим опиоидную толерантность [1].

Угнетение дыхания. Частота возникновения угнетения дыхания увеличивается с повышением дозы; угнетение дыхания может продолжаться после удаления пластыря. Средства, угнетающие ЦНС, могут усиливать угнетение дыхания. После введения больших доз раствора следует убедиться, что самостоятельное дыхание восстановлено и адекватно поддерживается [1, 2].

Гипералгезия. Длительное применение опиоидов в высоких дозах связано с риском развития индуцированной опиоидами гипералгезии; симптомы могут исчезать при уменьшении дозы [1, 2].

Лекарственная зависимость и злоупотребление. При повторном введении опиоидов может развиться толерантность, а также физическая и психическая зависимость. Возможны случаи злоупотребления; пациенты группы повышенного риска должны находиться под наблюдением [1, 2].

Серотониновый синдром. При совместном применении с серотонинергическими препаратами возможно развитие серотонинового синдрома (психические, вегетативные, нервно-мышечные нарушения и нарушения со стороны ЖКТ). При подозрении терапию следует отменить [1, 2].

Надпочечниковая недостаточность и снижение уровня половых гормонов. Возможно развитие редкого, но серьёзного состояния, связанного с недостаточной выработкой кортизола; при длительном применении возможно снижение уровня половых гормонов [1, 2].

Лихорадка/внешние источники тепла. Концентрация фентанила может увеличиваться при повышении температуры кожи; следует избегать прямого воздействия внешних источников тепла (нагревательные лампы, лампы для загара, грелки, сауны, солярий, горячие ванны) на место аппликации пластыря [1].

Случайное воздействие пластыря. Случайное воздействие препарата на кожу человека, которому его применение не показано (особенно ребёнка), при тесном физическом контакте может привести к опиоидной передозировке; при случайном воздействии пластырь должен быть немедленно удалён. Пластырь содержит активное вещество в количестве, которое может привести к смертельному исходу, особенно у ребёнка, и подлежит хранению в недоступном для детей месте до и после использования [1].

Влияние на ЖКТ. Опиоиды повышают тонус и уменьшают пропульсивные сокращения гладкой мускулатуры ЖКТ, увеличивая время транзита и риск запоров; рекомендуется профилактическое применение слабительных. При подозрении на паралитическую кишечную непроходимость лечение должно быть прекращено [1].

Прекращение применения. После удаления пластыря концентрация фентанила снижается постепенно (50 % снижение достигается через 20–27 часов), поэтому переход на другие опиоиды и отмена анальгезии должны проходить постепенно для предотвращения синдрома «отмены» [1].

Фентанил может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы. В период лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами (для раствора — в течение как минимум 24 часов после последнего введения препарата) [1, 2].