Атомоксетин (Atomoxetine)

Механизм действия

Атомоксетин является высокоселективным мощным ингибитором пресинаптического переносчика норадреналина. Атомоксетин обладает минимальным сродством к другим норадренергическим рецепторам или к переносчикам, или рецепторам других нейротрансмиттеров [1,2]. Фармакологические эффекты Атомоксетин имеет два основных окислительных метаболита: 4-гидроксиатомоксетин и N-десметилатомоксетин. 4-Гидроксиатомоксетин равносилен атомоксетину в качестве ингибитора переносчика норадреналина, но, в отличие от атомоксетина, этот метаболит может оказывать некоторое ингибирующее действие и на переносчика серотонина. Однако большая часть 4-гидроксиатомоксетина подвергается дальнейшему метаболизму, в результате чего его концентрация в плазме сильно снижается (1 % от концентрации атомоксетина у пациентов с высокой скоростью метаболизма и 0,1 % от концентрации атомоксетина у пациентов с низкой скоростью метаболизма). Как следствие, проявление ингибирующего эффекта 4-гидроксиатомоксетина на переносчик серотонина маловероятно. N-Десметилатомоксетин имеет значительно меньшую фармакологическую активность по сравнению с атомоксетином. Этот метаболит в равновесном состоянии циркулирует в плазме крови в более низких концентрациях у пациентов с высокой скоростью метаболизма и в концентрации, сравнимой с исходным препаратом, у пациентов с низкой скоростью метаболизма [1,2]. Атомоксетин не относится к психостимуляторам и не является производным амфетамина. Для оценки потенциального злоупотребления было проведено рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, результаты которого показали, что прием атомоксетина не сопровождается признаками стимуляции или эйфории [1,2]. Показания к применению — дополнительная информация Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) — поведенческий синдром, характеризующийся симптомами, которые могут включать в хроническом анамнезе недостаточность концентрации внимания, отвлекаемость, эмоциональную неустойчивость, импульсивность, умеренную или тяжелую гиперактивность, незначительные неврологические признаки и отклонение от нормы результатов ЭЭГ. Способность к обучению может быть как снижена, так и нет [1,2]. Клиническая эффективность и безопасность Пациенты детского и подросткового возраста. Эффективность кратковременной терапии СДВГ у детей и подростков была установлена в шести рандомизированных, двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью от шести до девяти недель. В каждом из шести исследований атомоксетин статистически значимо превосходил плацебо в уменьшении признаков и выраженности симптомов СДВГ. Эффективность поддерживающей терапии атомоксетином у детей и подростков была продемонстрирована в 1-летнем плацебо-контролируемом исследовании (около 3 месяцев открытого краткосрочного лечения с последующими 9 месяцами двойного слепого, плацебо-контролируемого поддерживающего лечения). Атомоксетин был эффективен как в виде однократной суточной дозы, так и в виде разделенной дозы, принимаемой утром и поздним днем/ранним вечером [1,2]. Взрослые пациенты. Эффективность краткосрочного лечения взрослых пациентов была установлена в шести рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью от десяти до шестнадцати недель. Долгосрочная эффективность была подтверждена в 2 шестимесячных плацебо-контролируемых исследованиях. В двух из шести исследований краткосрочного лечения участвовали пациенты с СДВГ и сопутствующим алкоголизмом или социальным тревожным расстройством: в исследовании с сопутствующим злоупотреблением алкоголем различий между атомоксетином и плацебо в отношении поведения, касающегося употребления алкоголя, отмечено не было, а в исследовании с сопутствующей тревожностью сопутствующее состояние тревожности на фоне лечения атомоксетином не ухудшилось. Эффективность поддерживающей терапии у взрослых была продемонстрирована в исследовании с 24-недельным периодом первоначального активного лечения: поддержание клинически значимого ответа на терапию наблюдалось у 64,3 % пациентов, получавших атомоксетин, по сравнению с 50,0 %, получавшими плацебо [1,2]. В исследовании продолжительности интервала QT/QTc у взрослых здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2D6, принимавших атомоксетин в дозе до 60 мг два раза в день, было показано, что при максимальной ожидаемой концентрации атомоксетина в крови влияние атомоксетина на продолжительность интервала QTc не носило существенных отличий от эффекта плацебо. Было отмечено небольшое удлинение интервала QTc при повышении концентрации атомоксетина в крови [1,2].

Фармакокинетика у детей и подростков схожа с фармакокинетикой у взрослых. Фармакокинетика атомоксетина у детей до 6 лет не изучалась [1,2].

Всасывание. Атомоксетин быстро и почти полностью всасывается после приема внутрь, достигая максимальной концентрации (Cmax) в плазме примерно через 1-2 часа. Абсолютная биодоступность атомоксетина после приема внутрь варьирует от 63 % до 94 % в зависимости от индивидуальных особенностей пресистемного метаболизма. Фармакокинетические параметры атомоксетина не зависят от приема пищи [1,2].

Распределение. Атомоксетин хорошо распределяется в организме и обладает высоким сродством (98 %) к белкам плазмы, в первую очередь к альбумину [1,2].

Биотрансформация. Атомоксетин преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2D6. У людей с низкой активностью изофермента CYP2D6 концентрация атомоксетина в плазме выше, экспозиция (AUC) примерно в 10 раз больше, а Cmax примерно в 5 раз больше, чем у людей с нормальной активностью изофермента CYP2D6. Основным окисленным метаболитом является 4-гидроксиатомоксетин, который быстро подвергается глюкуронированию и обладает такой же фармакологической активностью, что и исходный препарат, но его концентрация в плазме крови значительно ниже. У лиц с низкой активностью CYP2D6 указанный метаболит может образовываться при участии некоторых других изоферментов цитохрома Р450, но с более медленной скоростью. Атомоксетин в терапевтических дозах не обладает способностью к ингибированию или индукции изофермента CYP2D6 [1,2].

Атомоксетин не вызывает клинически значимого ингибирования или индукции изоферментов системы цитохрома Р450, включая CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 и CYP2C9 [1,2].

Элиминация. Средний период полувыведения атомоксетина после приема внутрь составляет 3,6 часа у людей с нормальной активностью изофермента CYP2D6 и 21 час у людей с низкой активностью изофермента CYP2D6. Атомоксетин выводится в основном почками в виде 4-гидроксиатомоксетин-О-глюкуронида [1,2].

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика атомоксетина линейна в диапазоне изученных доз как у людей с нормальной, так и с низкой активностью изофермента CYP2D6 [1,2].

Особые группы пациентов. Печёночная недостаточность. У пациентов с печёночной недостаточностью и нормальной активностью изофермента CYP2D6 наблюдалось снижение клиренса и увеличение экспозиции атомоксетина (AUC увеличивалась в 2 раза при печеночной недостаточности средней степени и в 4 раза при печеночной недостаточности тяжелой степени), а также удлинение периода полувыведения по сравнению со здоровыми добровольцами с такой же активностью изофермента CYP2D6 [1,2]. Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) средние значения концентрации атомоксетина в плазме крови были, как правило, выше средних значений у здоровых добровольцев: наблюдалось увеличение Cmax (на 7 %) и AUC (примерно на 65 %). Однако после коррекции дозы на массу тела различия между двумя группами сводятся к минимуму. Фармакокинетика атомоксетина и его метаболитов у лиц с терминальной стадией ХПН не требует подбора дозы [1,2].

• Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей 6 лет и старше, подростков и взрослых в составе комплексной терапии. Лечение должно быть начато специалистом по лечению СДВГ (педиатр, детский/подростковый психиатр, психиатр); диагноз должен соответствовать принятым диагностическим критериям (Капсулы [1,2])

• Гиперчувствительность к атомоксетину [1,2]
• Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО); атомоксетин не следует применять в течение как минимум 2 недель после прекращения терапии ИМАО, лечение препаратами ИМАО не следует начинать в течение 2 недель после отмены атомоксетина [1,2]
• Закрытоугольная глаукома (применение атомоксетина связано с увеличением частоты возникновения мидриаза) [1,2]
• Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (тяжелая гипертензия, сердечная недостаточность, атеросклероз, стенокардия, гемодинамически значимые врожденные пороки сердца, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, потенциально опасные для жизни аритмии и каналопатии) [1,2]
• Тяжелые цереброваскулярные заболевания (аневризма сосудов головного мозга, инсульт) [1,2]
• Феохромоцитома, в т.ч. в анамнезе [1,2]
• Детский возраст до 6 лет [2]

• Артериальная гипертензия [1,2]
• Тахикардия [1,2]
• Врожденный или приобретенный синдром удлинения интервала QT [1,2]
• Указания в анамнезе на увеличение продолжительности интервала QT у родственников пациента [1,2]
• Другие сердечно-сосудистые заболевания [1,2]
• Тяжелые физические нагрузки [1,2]
• Одновременный прием психостимуляторов [1,2]
• Внезапная сердечная смерть в семейном анамнезе [1,2]
• Нарушение мозгового кровообращения в анамнезе [1,2]
• Судорожные припадки в анамнезе [1,2]
• Состояния, которые могут приводить к артериальной гипотензии [1,2]
• Тяжелая печеночная недостаточность [1,2]

Беременность. Опыт применения атомоксетина во время беременности недостаточен. Атомоксетин следует назначать в этот период только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода [1,2].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли атомоксетин в грудное молоко женщины. Следует избегать применения атомоксетина в период грудного вскармливания в связи с недостаточностью данных [1,2].

Данные о влиянии атомоксетина на фертильность отсутствуют [2].

Для приема внутрь, вне зависимости от приема пищи. Может назначаться в виде однократной суточной дозы утром. В случае недостижения желаемого эффекта или возникновения нежелательных реакций (тошнота, сонливость) при приеме в виде однократной суточной дозы можно рекомендовать прием дважды в сутки, разделяя дозу на утренний прием и прием поздно днем или рано вечером [1,2].

Капсулы (дети и подростки с массой тела до 70 кг): рекомендуемая начальная суточная доза составляет примерно 0,5 мг/кг и увеличивается до терапевтической суточной дозы не ранее чем через 7 дней (с учетом клинического ответа и переносимости). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет около 1,2 мг/кг/сутки. Безопасность однократной и общей суточной дозы, превышающей 1,8 мг/кг, систематически не оценивалась [1,2].

Капсулы (дети и подростки с массой тела более 70 кг): рекомендуемая начальная суточная доза составляет 40 мг и увеличивается до терапевтической суточной дозы не ранее чем через 7 дней. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 80 мг; применение в дозах, превышающих 80 мг, дополнительных преимуществ не показало. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 100 мг. Безопасность однократной дозы более 120 мг и общей суточной дозы более 150 мг систематически не оценивалась [1,2].

Капсулы (взрослые): рекомендуемая начальная суточная доза составляет 40 мг и увеличивается до терапевтической суточной не ранее чем через 7 дней. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет от 80 до 100 мг. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 100 мг. Безопасность однократной дозы более 120 мг и общей суточной дозы более 150 мг систематически не оценивалась [1,2].

Особые указания по дозированию. Предварительный скрининг и постоянное наблюдение: перед назначением необходимо собрать анамнез и провести исходную оценку сердечно-сосудистого статуса (АД, ЧСС); измерения следует регистрировать после каждой корректировки дозы и далее не реже, чем каждые 6 месяцев [1,2]. Прекращение лечения: атомоксетин может быть отменен резко или постепенно; через 1 год после начала лечения должна быть выполнена повторная оценка необходимости в продолжении терапии [1,2]. Печеночная недостаточность: у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую дозу необходимо снизить до 50 % от обычной; при тяжелых нарушениях (класс С) — до 25 % от обычной дозы [1,2]. Почечная недостаточность: атомоксетин можно назначать больным СДВГ с почечной недостаточностью, включая терминальную стадию, используя обычный режим дозирования [1,2]. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2D6: для этой группы может быть рассмотрена возможность назначения более низкой начальной дозы и более медленного повышения дозы [1,2]. Пациенты пожилого возраста: применение у пациентов старше 65 лет систематически не оценивалось [1,2]. Дети до 6 лет: эффективность и безопасность не изучались; не рекомендуется [1,2].

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Анорексия (потеря аппетита) — Часто (дети и подростки)

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Сонливость (включая седацию) — Очень часто (дети и подростки); часто (взрослые)

Головокружение — Часто

Изменение вкуса — Часто (взрослые)

Парестезия — Часто (взрослые); нечасто (дети и подростки)

Тремор — Часто (взрослые); нечасто (дети и подростки)

Обморок — Нечасто

Мигрень — Нечасто

Гипестезия — Нечасто

Судороги — Нечасто (дети и подростки); редко (взрослые)

Психические нарушения

Бессонница — Часто (дети и подростки); очень часто (взрослые)

Раздражительность — Часто (дети и подростки)

Колебания настроения — Часто (дети и подростки)

Возбуждение — Часто

Тревожность — Часто

Депрессия и подавленное настроение — Часто

Тики — Часто (дети и подростки); нечасто (взрослые)

Снижение либидо — Часто (взрослые)

Нарушение сна — Часто (взрослые)

Суицидальные мысли и поведение — Нечасто

Агрессивность — Нечасто

Враждебность — Нечасто

Эмоциональная неустойчивость — Нечасто

Беспокойное состояние — Нечасто (взрослые)

Психоз (включая галлюцинации) — Нечасто (дети и подростки); редко (взрослые)

Нарушения со стороны органа зрения

Мидриаз — Часто (дети и подростки)

Нарушение четкости зрения — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Нечасто (дети и подростки); часто (взрослые)

Тахикардия (синусовая) — Нечасто (дети и подростки); часто (взрослые)

Удлинение интервала QT — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Приливы крови к коже лица, покраснение кожи — Часто (взрослые)

Ощущение холода в конечностях — Нечасто (взрослые)

Синдром Рейно — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Сухость во рту — Очень часто (взрослые)

Боль в животе — Очень часто (дети и подростки); часто (взрослые)

Рвота — Очень часто (дети и подростки); часто (взрослые)

Запор — Часто

Диспепсия — Часто

Метеоризм — Часто (взрослые)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня билирубина в крови — Нечасто (дети и подростки); редко (взрослые)

Отклонение от нормы/повышение результатов функциональных печеночных проб — Редко

Желтуха — Редко

Гепатит — Редко

Поражение печени — Редко

Острая печеночная недостаточность — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Дерматит — Часто

Сыпь — Часто

Зуд — Часто (дети и подростки); нечасто (взрослые)

Повышенное потоотделение — Нечасто (дети и подростки); часто (взрослые)

Аллергические реакции (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек) — Нечасто

Крапивница — Нечасто (взрослые)

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Нечасто (взрослые)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Затрудненное начало мочеиспускания — Редко (дети и подростки); часто (взрослые)

Задержка мочи (мочеиспускания) — Редко (дети и подростки); часто (взрослые)

Дизурия — Часто (взрослые)

Учащенное мочеиспускание — Часто (взрослые)

Императивные позывы к мочеиспусканию — Нечасто (взрослые)

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Приапизм — Редко

Боль в паху (у мальчиков/у мужчин) — Редко (дети и подростки); часто (взрослые)

Дисменорея — Часто (взрослые)

Нарушение эякуляции — Часто (взрослые)

Эректильная дисфункция — Часто (взрослые)

Простатит — Часто (взрослые)

Отсутствие эякуляции — Нечасто (взрослые)

Нарушение менструального цикла — Нечасто (взрослые)

Нарушение оргазма — Нечасто (взрослые)

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Часто

Вялость — Часто

Боль в груди — Часто (дети и подростки); нечасто (взрослые)

Астения — Нечасто (дети и подростки); часто (взрослые)

Озноб — Часто (взрослые)

Ощущение тревоги — Часто (взрослые)

Раздражительность (общие нарушения) — Часто (взрослые)

Жажда — Часто (взрослые)

Ощущение холода — Нечасто (взрослые)

Лабораторные и инструментальные данные

Повышенное артериальное давление — Очень часто

Увеличение ЧСС — Очень часто

Снижение массы тела — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно определить на основании доступных данных) [1,2].

Симптомы. Наиболее частыми симптомами при острой и хронической передозировке атомоксетином были симптомы со стороны пищеварительной системы, сонливость, головокружение, тремор и нарушение поведения. Также сообщалось о гиперактивности и развитии возбуждения. Отмечались признаки и симптомы легкого или умеренного усиления активности симпатической нервной системы (тахикардия, повышение артериального давления, мидриаз, сухость во рту), сыпь и зуд. В некоторых случаях при передозировке несколькими препаратами, включая атомоксетин, отмечались судороги и очень редко — удлинение интервала QT. Сообщалось о случаях летального исхода при острой передозировке атомоксетином, принятым в сочетании как минимум еще с одним препаратом. Данные клинических исследований по передозировке атомоксетином ограничены [1,2].

Лечение. Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей. Если пациент поступил не позднее 1 часа после перорального приема, может быть целесообразным применение активированного угля для ограничения всасывания. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и основных показателей жизнедеятельности, симптоматическое и поддерживающее лечение. Пациента необходимо наблюдать в течение как минимум 6 часов. Так как атомоксетин имеет высокое сродство к белкам плазмы, лечение передозировки путем диализа скорее всего будет нецелесообразным [1,2].

ИМАО

Атомоксетин не следует использовать с ИМАО [1,2].

Ингибиторы CYP2D6 (СИОЗС (например, флуоксетин, пароксетин), хинидин, тербинафин)

В связи с тем, что атомоксетин метаболизируется изоферментом CYP2D6, совместное применение ингибиторов изофермента CYP2D6 с атомоксетином приводит к существенному повышению AUC (в 6-8 раз) и Cmax (в 3-4 раза). Пациентам, принимающим препараты, ингибирующие CYP2D6, рекомендуется более медленное повышение дозы и более низкая поддерживающая дозировка. У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6 следует соблюдать осторожность при комбинированном применении атомоксетина с мощными ингибиторами других изоферментов цитохрома Р450, так как риск клинически значимого увеличения экспозиции атомоксетина у таких пациентов не известен [1,2].

Сальбутамол (или другие бета2-адреномиметики)

Атомоксетин должен применяться с осторожностью у пациентов, принимающих сальбутамол (или другие бета2-адреномиметики) через небулайзер или путем системного введения, так как может усилиться воздействие на сердечно-сосудистую систему. Данные относительно этого взаимодействия противоречивы: при системном применении в сочетании с атомоксетином наблюдалось увеличение ЧСС и повышение АД, тогда как при стандартных ингаляционных дозах у здоровых добровольцев с нормальной активностью CYP2D6 ЧСС и АД не увеличивались [1,2].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Риск удлинения интервала QT может увеличиваться при одновременном применении атомоксетина с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (нейролептики, антиаритмические препараты класса Ia и III, моксифлоксацин, эритромицин, метадон, мефлохин, трициклические антидепрессанты, литий, цизаприд), а также с препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс (тиазидные диуретики), и ингибиторами изофермента CYP2D6 [1,2].

Препараты, снижающие порог судорожной готовности

Атомоксетин потенциально может повышать риск развития судорог. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, снижающими порог судорожной готовности: трициклическими антидепрессантами, СИОЗС, нейролептиками, фенотиазинами, бутирофенонами, мефлохином, хлорохином, бупропионом, трамадолом. Также следует соблюдать осторожность при отмене сопутствующей терапии бензодиазепинами по причине возможного развития судорог на фоне отмены лечения [1,2].

Гипотензивные препараты

Атомоксетин следует с осторожностью применять с гипотензивными препаратами. По причине возможного повышения артериального давления атомоксетин может снизить эффективность гипотензивных препаратов [1,2].

Препараты, влияющие на артериальное давление

Из-за возможного воздействия на артериальное давление атомоксетин следует применять с осторожностью в сочетании с вазопрессорными средствами, а также другими препаратами, способными повышать артериальное давление [1,2].

Препараты, влияющие на кислотность желудочного сока

Препараты, повышающие pH желудочного сока (антациды, содержащие магний или алюминий, омепразол), не влияют на биодоступность атомоксетина [1,2].

Препараты, влияющие на секрецию норадреналина

Препараты, влияющие на секрецию норадреналина (имипрамин, венлафаксин, миртазапин, а также противоконгестивные средства псевдоэфедрин, фенилэфрин), должны с осторожностью назначаться вместе с атомоксетином. Возможно усиление фармакологического эффекта атомоксетина, а также взаимное потенцирование препаратов [1,2].

Препараты с высоким сродством к белкам плазмы

Атомоксетин не влияет на связывание варфарина, ацетилсалициловой кислоты, фенитоина и диазепама с человеческим альбумином. Аналогично, данные препараты не влияют на связывание атомоксетина с альбумином человека [1,2].

Суицидальное поведение. Суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли) регистрировалось у пациентов, получавших атомоксетин. В двойных слепых клинических исследованиях у детей и подростков суицидальное поведение встречалось нечасто и проявлялось только в группе пациентов, принимавших атомоксетин. У взрослых разницы между атомоксетином и плацебо в частоте суицидального поведения не отмечено. Пациентов, получающих лечение от СДВГ, следует тщательно контролировать на предмет появления или учащения суицидального поведения [1,2].

Внезапная смерть на фоне ранее выявленных сердечных аномалий. Случаи внезапной смерти регистрировались у пациентов со структурными аномалиями сердца, принимавших атомоксетин в обычных дозах. У пациентов с известными серьезными структурными аномалиями сердца атомоксетин следует применять с осторожностью и только после консультации с кардиологом [1,2].

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Атомоксетин может влиять на ЧСС и АД. У большинства пациентов отмечалось небольшое увеличение ЧСС (в среднем менее 10 уд/мин) и/или повышение АД (в среднем менее 5 мм рт. ст.), однако у некоторых пациентов (около 8-12 % детей и подростков и 6-10 % взрослых) отмечаются более выраженные изменения (ЧСС на 20 уд/мин и более, АД на 15-20 мм рт. ст. и более), у части из них — устойчивый и прогрессивный рост этих изменений, что потенциально может способствовать развитию гипертрофии миокарда. Следует выполнить тщательный сбор анамнеза и медицинское обследование для оценки наличия сердечно-сосудистых заболеваний, измерять ЧСС и АД до начала лечения и периодически повторять измерения во время лечения (после каждой коррекции дозы и не реже раза в полгода). Атомоксетин не следует применять у пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями; при появлении сердцебиения, боли в груди при физической нагрузке, необъяснимых обмороков, одышки следует немедленно направить пациента к кардиологу. Атомоксетин следует применять с осторожностью у пациентов с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT, а также при состояниях, которые могут приводить к ортостатической гипотензии [1,2].

Цереброваскулярные эффекты. Пациентов с дополнительными факторами риска цереброваскулярных заболеваний следует обследовать на предмет неврологических симптомов при каждом посещении после начала лечения атомоксетином [1,2].

Нарушение функции печени. Очень редко сообщалось о спонтанных случаях поражения печени с увеличением активности ферментов печени и повышением концентрации билирубина в крови с развитием желтухи, в очень редких случаях — о тяжелом поражении печени вплоть до острой печеночной недостаточности. Прием атомоксетина следует прекратить и не возобновлять у пациентов с желтухой или лабораторными признаками поражения печени [1,2].

Агрессивное поведение, враждебность или эмоциональная неустойчивость. Враждебность (преимущественно агрессивность, оппозиционное поведение и гнев) и эмоциональная неустойчивость чаще наблюдались в клинических исследованиях среди пациентов, получавших атомоксетин, по сравнению с плацебо. За пациентами следует внимательно наблюдать в отношении появления или ухудшения этих симптомов [1,2].

Психотические или маниакальные эпизоды. У пациентов без анамнестических сведений о перенесенных психотических или маниакальных эпизодах атомоксетин при приеме в обычных дозах может вызывать галлюцинации, бред и маниакальное нарушение настроения. Нельзя исключить обострение ранее существовавших психотических симптомов или симптомов мании [1,2].

Аллергические реакции. В редких случаях отмечались аллергические реакции в виде анафилактических реакций, сыпи, ангионевротического отека, крапивницы [1,2].

Судороги. Применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе. Необходимо прекратить прием атомоксетина в случае развития припадков, которые не могут быть объяснены иными причинами [1,2].

Влияние на рост и развитие. Необходимо наблюдение за показателями роста у детей и подростков. При задержке роста или прибавки массы тела на фоне длительного приема необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или перерыве в лечении. Клинические данные не свидетельствуют о неблагоприятном влиянии на интеллектуальное или половое созревание, однако данные о длительном лечении ограничены [1,2].

Появление или ухудшение сопутствующей депрессии, тревоги и тиков. В контролируемых исследованиях у пациентов с СДВГ и коморбидными хроническими моторными тиками, синдромом Туретта, депрессивным или тревожным расстройством ухудшения соответствующих симптомов на фоне атомоксетина по сравнению с плацебо не наблюдалось; в постмаркетинговом периоде поступали редкие сообщения о возникновении тревоги и депрессии или ухудшенного настроения и очень редкие сообщения о тиках. Следует контролировать состояние пациентов в отношении возникновения или ухудшения данных симптомов [1,2].

Другое терапевтическое применение. Применение атомоксетина не показано для лечения эпизодов больших депрессивных расстройств и/или тревожности; клинические исследования при отсутствии диагноза СДВГ не показали эффекта по сравнению с плацебо [1,2].

Применение у детей. Атомоксетин не следует применять у пациентов в возрасте до шести лет, так как в этой возрастной группе эффективность и безопасность не установлены. Родители и близкие должны тщательно отслеживать появление симптомов и суицидальных мыслей у детей и подростков, принимающих атомоксетин, и немедленно сообщать об этом лечащему врачу [1,2].

Инструкция по применению капсул. Капсулы не предназначены для вскрытия. Атомоксетин вызывает раздражение глаз; в случае попадания содержимого капсулы в глаза следует немедленно промыть их водой и проконсультироваться с врачом. Руки и поверхности, с которыми соприкасался препарат, необходимо промыть водой [1,2].

Прием препарата может сопровождаться утомляемостью, сонливостью, головокружением. В связи с этим пациентам, принимающим атомоксетин, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока они не будут уверены, что атомоксетин не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами [1,2].