Тримеперидин (Trimeperidinum)

Механизм действия

Тримеперидин относится к агонистам опиоидных рецепторов (преимущественно µ-рецепторов). Активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы мозга [3].

Фармакодинамические эффекты

По фармакологическим свойствам тримеперидин близок к морфину: повышает порог болевой чувствительности при болевых стимулах различной модальности, угнетает условные рефлексы, обладает умеренным снотворным действием. В отличие от морфина в меньшей степени угнетает дыхательный центр и реже вызывает тошноту и рвоту [3].

Обладает умеренным спазмолитическим и утеротонизирующим действием. Способствует раскрытию шейки матки во время родов, повышает тонус и сократительную активность миометрия [1][2][3][4].

При приёме внутрь анальгезирующий эффект в 1,5-2 раза слабее, чем при парентеральном введении [1][2][3][4].

При парентеральном введении анальгезирующее действие развивается через 10-20 минут, достигает максимума через 40 минут и продолжается 2-4 часа [3].

Всасывание

Абсорбция быстрая при любом способе введения [3]. После приёма внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 часа [1][2][3][4].

Распределение

Связь с белками плазмы - 40% [1][2][3][4]. После внутривенного введения наблюдается быстрое снижение концентрации в плазме, и через 2 часа определяются лишь следовые концентрации [3].

Биотрансформация

Метаболизируется главным образом в печени путём гидролиза с образованием меперидиновой и нормеперидиновой кислот с последующей конъюгацией [1][2][3][4]. Нарушение функции печени может привести к задержке выведения препарата [3].

Выведение

Период полувыведения (T1/2) - 2,4-4 часа; увеличивается при почечной недостаточности [3]. Выводится почками (в том числе 5% - в неизменном виде) [3].

Противопоказания, общие для всех форм:

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата
• Угнетение дыхательного центра/дыхания
• Одновременное лечение ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после их отмены

Противопоказания для таблеток 25 мг (дополнительно):

• Кахексия
• Детский возраст до 18 лет (в связи с невозможностью точного дозирования)

Противопоказания для раствора для инъекций (дополнительно):

• Хроническая обструктивная болезнь лёгких, бронхиальная астма в фазе обострения
• Повышение внутричерепного давления, черепно-мозговая травма
• Алкогольная интоксикация
• Судороги
• Кома
• Паралитическая кишечная непроходимость (илеус), риск развития илеуса
• Диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного цефалоспоринами, линкозамидами, пенициллинами; токсическая диспепсия
• Острая абдоминальная боль до установления диагноза
• Феохромоцитома
• Период лактации

Применять с осторожностью и/или в меньших дозах при следующих состояниях (общее для всех форм):

• Пожилой возраст
• Дыхательная недостаточность
• Печёночная и/или почечная недостаточность
• Надпочечниковая недостаточность
• Угнетение центральной нервной системы
• Гипотиреоз, микседема
• Гиперплазия предстательной железы
• Стриктура мочеиспускательного канала
• Суицидальная наклонность, эмоциональная лабильность
• Алкоголизм
• Склонность к злоупотреблению лекарственными средствами или опиоидная зависимость (в том числе в анамнезе)
• Установленная тяжёлая непереносимость опиоидов аллергического и неаллергического генеза
• Черепно-мозговая травма с психозом (таблетки) [1][2][4]
• При длительном применении возникает риск снижения уровня половых гормонов

Дополнительно для раствора для инъекций:

• Хроническая сердечная недостаточность
• Аритмия
• Артериальная гипотония
• Хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте или мочевыводящей системе
• Обструктивные или воспалительные заболевания кишечника
• Ослабленное состояние пациента, кахексия
• Беременность
• Детский возраст

Беременность (таблетки): Опыта и данных относительно применения препарата в период беременности недостаточно. Применение не рекомендуется. Возможно однократное (кратковременное) применение только после предварительной тщательной оценки ожидаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для плода или грудного ребёнка в случаях крайней необходимости под контролем лечащего врача [1][2][4].

Беременность (раствор для инъекций): Допускается однократное (кратковременное) применение, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При постоянном применении во время беременности возможно развитие синдрома "отмены" у новорождённого [3]. Промедол может быть использован в родах в соответствии с показаниями, однако необходим тщательный контроль дыхания и частоты сердечных сокращений новорождённого, так как возможно угнетение дыхательной и сердечно-сосудистой систем у младенца [3].

Лактация: Промедол выделяется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует приостановить грудное вскармливание [1][2][4]. Для раствора для инъекций период лактации является противопоказанием [3].

При длительном применении тримеперидина, как и других опиоидов, может наблюдаться снижение уровня половых гормонов. Пациенты могут отмечать снижение либидо, эректильную дисфункцию, аменорею, бесплодие [1][2][3][4].

Таблетки 25 мг (взрослые старше 18 лет)

Внутрь по 25-50 мг. При болях, обусловленных спазмом гладкой мускулатуры (печёночная, почечная, кишечная колики), Промедол следует комбинировать с атропиноподобными и спазмолитическими лекарственными средствами при тщательном контроле состояния больного.

Высшие дозы: разовая - 50 мг, суточная - 200 мг.

Дети: противопоказан у детей в возрасте до 18 лет.

Раствор для инъекций (взрослые и дети от 2 лет)

Стандартная доза: от 10 мг до 40 мг (от 1 мл раствора 10 мг/мл до 2 мл раствора 20 мг/мл). Дозу можно повторять каждые 4 часа.

Высшие дозы для взрослых: разовая - 40 мг, суточная - 160 мг.

Способ введения: подкожно, внутримышечно или внутривенно (только подкожно и внутримышечно для препарата в шприц-тюбиках).

Премедикация перед наркозом: подкожно или внутримышечно 20-30 мг вместе с атропином (0,5 мг) за 30-45 минут до операции.

Во время наркоза: внутривенно дробными дозами по 3-10 мг.

Послеоперационный период: подкожно 10-20 мг.

Обезболивание родов: подкожно или внутримышечно 20-40 мг при раскрытии зева на 3-4 см и при удовлетворительном состоянии плода. Последнюю дозу вводят за 30-60 минут до родоразрешения (во избежание угнетения дыхательной и сердечно-сосудистой систем плода и новорождённого).

Пациенты пожилого возраста: лечение следует начинать с более низких доз, с более длительными интервалами между введениями.

Нарушение функции печени: дозу следует уменьшить.

Дети от 2 лет: 3-10 мг в зависимости от возраста (0,1-0,5 мг/кг). Безопасность и эффективность у детей до 2 лет не установлены.

Классификация частот: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100 и <1/10; нечасто - ≥1/1000 и <1/100; редко - ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко - <1/10 000; частота неизвестна - не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Симптомы: усиление выраженности дозозависимых побочных эффектов, миоз (при выраженной гипоксии зрачки могут быть расширены), тошнота, рвота, холодный липкий пот, коллапс, расстройства сознания вплоть до комы, судороги, угнетение дыхательного центра вплоть до паралича дыхания [1][2][4]. Дополнительно - спутанность сознания, головокружение, сонливость, снижение артериального давления, нервозность, усталость, брадикардия, резкая слабость, медленное затруднённое дыхание, гипотермия, тревожность, гиповентиляция, сердечно-сосудистая недостаточность, в тяжёлых случаях - потеря сознания, остановка дыхания [3].

Лечение: обеспечение адекватной лёгочной вентиляции, симптоматическая терапия, промывание желудка [1][2][3][4]. Внутривенное введение специфического опиоидного антагониста налоксона в дозе 0,4-2 мг быстро восстанавливает дыхание; при отсутствии эффекта введение налоксона повторяют через 2-3 минуты. Начальная доза налоксона для детей (при случайной передозировке) - 0,01 мг/кг [1][2][3][4].

Бензодиазепины и другие средства, угнетающие ЦНС (другие опиоиды, седативные и снотворные средства, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, антигистаминные препараты с седативным эффектом) Одновременное применение может привести к глубокому седативному эффекту, угнетению дыхания, коме и смерти. Одновременное назначение возможно только в случае крайней необходимости у пациентов, для которых альтернативные варианты лечения не применимы. При таком решении следует использовать наименьшую эффективную дозу обоих препаратов, а продолжительность совместного применения должна быть как можно меньше. Рекомендация: тщательный мониторинг признаков угнетения дыхания и седации.

Барбитураты (особенно фенобарбитал) На фоне систематического применения барбитуратов возможно уменьшение анальгезирующего действия тримеперидина. Рекомендация: мониторинг эффективности анальгезии.

Антигипертензивные препараты (ганглиоблокаторы, диуретики) Тримеперидин усиливает гипотензивный эффект препаратов, снижающих артериальное давление. Рекомендация: контроль артериального давления.

Лекарственные средства с антихолинергической активностью и противодиарейные препараты (лоперамид) Повышают риск возникновения запора (вплоть до кишечной непроходимости) и задержки мочи. Рекомендация: мониторинг функции кишечника и мочевыводящих путей.

Антикоагулянты Тримеперидин усиливает действие антикоагулянтов. Рекомендация: контроль уровня протромбина плазмы.

Бупренорфин Бупренорфин (в том числе предшествующая терапия) снижает эффективность тримеперидина за счёт конкурентного антагонизма у опиоидных рецепторов. Рекомендация: учитывать предшествующую терапию бупренорфином при оценке эффективности.

Ингибиторы МАО При одновременном применении возможно развитие тяжёлых реакций из-за перевозбуждения или торможения центральной нервной системы с возникновением гипер- или гипотензивных кризов. Рекомендация: противопоказано; необходим минимальный интервал 14 дней после отмены ИМАО перед назначением тримеперидина.

Налоксон Налоксон восстанавливает дыхание, устраняет анальгезию и снижает угнетение центральной нервной системы, вызванное применением тримеперидина. Может ускорять появление симптомов синдрома "отмены" на фоне наркотической зависимости. Рекомендация: применять с осторожностью у пациентов с наркотической зависимостью; учитывать риск синдрома "отмены".

Налтрексон Налтрексон ускоряет появление симптомов синдрома "отмены" на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 минут после введения, продолжаются до 48 часов, характеризуются стойкостью и трудностью устранения); снижает эффекты тримеперидина; не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией. Рекомендация: учитывать наркотическую зависимость.

Метоклопрамид Тримеперидин снижает эффект метоклопрамида. Рекомендация: мониторинг эффективности метоклопрамида.

Серотонинергические препараты (СИОЗС, ИОЗСН, противомигренозные препараты - суматриптан, золмитриптан, элетриптан) и препараты, снижающие метаболизм серотонина (включая ИМАО) [3] Одновременное применение может привести к развитию серотонинового синдрома - потенциально опасного для жизни состояния. Симптомы: изменение психического состояния (возбуждение, галлюцинации, кома), расстройство вегетативной нервной системы (тахикардия, изменения АД, гипертермия), нервно-мышечные нарушения (гиперрефлексия, нарушение координации, ригидность), нарушения ЖКТ (тошнота, рвота, диарея). Рекомендация: при подозрении на серотониновый синдром терапию отменить.

Препараты, снижающие порог судорожной готовности (СИОЗС, ИОЗСН, трициклические антидепрессанты, антипсихотики) [3] Увеличивают риск развития судорог. Рекомендация: мониторинг судорожной активности.

Недопустимость употребления алкоголя. Не допускается употребление этанола в период лечения.

Лекарственная зависимость и синдром "отмены". Возможно развитие привыкания и синдрома "отмены". У пациентов со склонностью к злоупотреблению лекарственными препаратами или наркотической зависимостью лечение должно проводиться короткими курсами и под медицинским наблюдением. При кратковременном применении развитие зависимости маловероятно; длительное применение может приводить к зависимости. Внезапное прекращение сопровождается симптомами "отмены" (беспокойство, раздражительность, озноб, расширение зрачков, приливы жара, потливость, слезотечение, насморк, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, боль в суставах); для их предотвращения дозу следует снижать постепенно [3].

Ограничение длительного применения. Опиоиды не следует использовать в течение длительного периода времени, за исключением случаев, когда другие препараты не купируют боль или имеются абсолютные противопоказания к неопиоидным средствам. Длительный приём допустим для онкологических пациентов с умеренной и сильной болью при постоянном контроле эффективности и переносимости.

Надпочечниковая недостаточность. При применении тримеперидина, как и других опиоидов, возможно развитие редкого, но серьёзного состояния, связанного с недостаточной выработкой надпочечниками кортизола. Необходимо наблюдение при появлении симптомов: тошнота, рвота, потеря аппетита, усталость, слабость, головокружение, снижение артериального давления. При подтверждении диагноза показано лечение кортикостероидами, снижение дозы и постепенная отмена препарата (если применимо).

Опиоид-индуцированная гипералгезия. Длительное применение опиоидных анальгетиков в высоких дозах связано с риском развития индуцированной опиоидами гипералгезии.

Снижение уровня половых гормонов. При длительном применении может наблюдаться снижение уровня половых гормонов: снижение либидо, эректильная дисфункция, аменорея, бесплодие.

Совместное применение с угнетающими ЦНС средствами. Одновременное применение с бензодиазепинами или другими средствами, угнетающими ЦНС, включая алкоголь, допустимо только при крайней необходимости. При таком решении использовать наименьшие эффективные дозы, минимальную продолжительность, непрерывный мониторинг дыхания и уровня седации.

Серотониновый синдром (раствор). Одновременное применение с серотонинергическими препаратами может привести к развитию серотонинового синдрома. При подозрении - отменить терапию.

Артериальная гипотензия (раствор). Опиоидные анальгетики могут вызывать гипотензию, особенно у пациентов с острой гиповолемией. Необходимо скорректировать выраженную гипотензию и/или гиповолемию до начала лечения [3].

Печёночная недостаточность (раствор). Тримеперидин метаболизируется в печени; нарушение её функции может привести к задержке выведения. Пациенты с печёночной недостаточностью должны находиться под медицинским наблюдением; при необходимости дозу снизить [3].

Влияние на ЖКТ (раствор). Опиоиды повышают тонус и уменьшают пропульсивные сокращения гладкой мускулатуры ЖКТ. При длительном применении следует проинформировать пациента о мерах предотвращения запоров и профилактическом применении слабительных средств [3].

Сахароза (таблетки). Препарат в форме таблеток содержит сахарозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать данный препарат [4].

В период лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1][2][3][4].