Топирамат (Topiramate)

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т. ч. ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду – известному ингибитору карбоангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Всасывание. Топирамат всасывается быстро и эффективно. Его биодоступность составляет 81 %. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. После приема внутрь 100 мг топирамата Cmax 1,5 мг/мин достигается в течение 2-3 часов.

Распределение. С белками плазмы связывается 13-17 % топирамата. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний объем распределения (Vd) составляет 0,55-0,8 л/кг. Величина Vd зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50 % от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

Биотрансформация. После приема внутрь метаболизируется около 20 % от принятой дозы. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые являются индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата повышается до 50 %. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов, образующихся путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования.

Элиминация. Основным путем выведения неизмененного топирамата (70 %) и его метаболитов являются почки. После перорального введения плазменный клиренс топирамата составляет 20-30 мл/мин. Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариабельностью плазменных концентраций. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У пациентов с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина Cmax после многократного перорального приема 100 мг препарата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг дважды в день T1/2 топирамата из плазмы в среднем составил 21 час.

Особые группы. У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (КК ≤ 70 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается, как следствие возможно повышение равновесной концентрации (Css) топирамата в плазме крови; таким пациентам требуется больше времени для достижения равновесной концентрации. Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26 %. У пожилых пациентов без заболеваний почек плазменный клиренс топирамата не меняется. У детей клиренс топирамата повышен, а его T1/2 более короткий, поэтому при одинаковой дозе на 1 кг массы тела концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых.

• Эпилепсия. В качестве средства монотерапии: у взрослых и детей старше 3 лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг)
• Эпилепсия. В составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг)
• Мигрень: профилактика приступов мигрени у взрослых (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг)

• Гиперчувствительность к топирамату и/;
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);
• применение как средства профилактики приступов мигрени в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции.

• Почечная и печеночная недостаточность;
• нефроуролитиаз (в т. ч. в прошлом и в семейном анамнезе);
• гиперкальциурия.

Беременность. Топирамат проявлял тератогенные свойства у мышей, крыс, кроликов. У крыс топирамат проникал через плацентарный барьер. Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Данные учета регистра беременностей свидетельствуют, что у младенцев, подвергшихся воздействию топирамата внутриутробно в течение I триместра беременности, имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма) и нарушений развития нервной системы (например, расстройства аутистического спектра и умственная отсталость). При монотерапии топираматом частота возникновения значительных врожденных пороков развития увеличивается примерно в 3 раза по сравнению с группой сравнения, не принимавшей противоэпилептические препараты. Существует повышенный риск преждевременных родов и преждевременного родоразрешения, а также рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г) и недоразвитых для своего гестационного возраста (НГВ); указанные эффекты являются дозозависимыми. Применение топирамата для профилактики приступов мигрени противопоказано в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции. Во время терапии топираматом женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции.

Лактация. Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин. Сообщалось о диарее и сонливости у грудных детей, чьи матери получают лечение топираматом. Поэтому врач должен принять решение об отказе от грудного вскармливания или о прекращении приема препарата, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и важности приема лекарственного средства для матери.

При исследовании у животных не было обнаружено влияния топирамата на фертильность. Эффект топирамата в отношении фертильности у людей не установлен.

Внутрь, проглатывая таблетку целиком, не разжевывая, независимо от приема пищи. Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов рекомендуется начинать лечение с приема низких доз с последующим постепенным титрованием до эффективной дозы.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые, парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто, комбинированная терапия): Минимальная эффективная доза составляет 200 мг в день. Обычно суммарная суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в два приема. Некоторым пациентам может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной – 1600 мг. Подбор дозы начинают с 25-50 мг на ночь в течение 1 недели; в дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 25-50 (100) мг в два приема, руководствуясь клиническим эффектом.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые, эпилепсия, монотерапия): В начале лечения пациент принимает по 25 мг перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 мг или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). Начальная доза при монотерапии у взрослых составляет 25 мг в сутки, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию в дозах до 1000 мг в сутки.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (профилактика мигрени, взрослые): Рекомендуемая общая суточная доза составляет 100 мг в 2 приема. В начале лечения принимают по 25 мг перед сном в течение 1 недели, затем дозу увеличивают с интервалом в 1 неделю на 25 мг/сут. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг; в клинических исследованиях доза не превышала 200 мг/сут.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (дети старше 3 лет, комбинированная терапия): Рекомендуемая суммарная суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг в два приема. Подбор начинают с 25 мг (или менее, на основании начальной дозы 1-3 мг/кг в день) на ночь в течение 1 недели; далее с недельными или двухнедельными интервалами дозу увеличивают на 1-3 мг/кг в день. Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (дети старше 3 лет, эпилепсия, монотерапия): В первую неделю лечения дают 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг в сутки. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии у детей старше 3 лет составляет 100-400 мг/сут; детям с недавно диагностированными парциальными припадками можно назначать до 500 мг в сутки.

Особые группы пациентов: при умеренной или тяжелой почечной недостаточности рекомендуется применение половины рекомендуемой начальной и поддерживающей дозы. В дни проведения гемодиализа следует вводить дополнительную дозу, равную примерно половине суточной дозы (разделенную на две части — в начале и после завершения процедуры). Пациентам с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто

Лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия — Нечасто

Нейтропения — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Аллергический отек, отек конъюнктивы — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия, понижение аппетита — Часто

Метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия — Нечасто

Гиперхлоремический ацидоз, гипераммониемия, гипераммониемическая энцефалопатия — Редко

Психические нарушения

Депрессия — Очень часто

Замедленное мышление, бессонница, нарушения экспрессивной речи, тревога, спутанность сознания, дезориентация, агрессивные реакции, нарушения настроения, возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения — Часто

Суицидальные мысли, попытки суицида, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые и зрительные галлюцинации, апатия, затрудненная речь, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, панические атаки, нарушение навыков чтения, уплощение эмоций, аноргазмия, вялость, рассеянность — Нечасто

Чувство безысходности, мания, паническое расстройство, гипомания — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость, головокружение, парестезии — Очень часто

Нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение мышления, психомоторные нарушения, судороги, нарушение координации движений, тремор, заторможенность, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение чувства баланса, дизартрия, интенционный тремор, седация — Часто

Угнетение сознания, тонико-клонические припадки по типу grand mal, нарушение поля зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, обморок, слюнотечение, гиперсомния, афазия, дискинезия, ощущение жжения, паросмия, дизестезия, гипогевзия, ступор, агевзия, дисграфия, периферическая нейропатия, дистония — Нечасто

Апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, эссенциальный тремор, аносмия, акинезия — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Диплопия, нечеткость зрения, нарушение зрения — Часто

Уменьшение остроты зрения, скотома, миопия, странные ощущения в глазах, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия — Нечасто

Преходящая слепота, односторонняя слепота, глаукома, нарушение аккомодации, мерцательная скотома, отек век, ночная слепота, амблиопия — Редко

Закрытоугольная глаукома, нарушения подвижности глаза, макулопатия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Боль в ухе, звон в ушах, вертиго — Часто

Глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ухе, нарушение слуха — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия, синусная брадикардия, ощущение сердцебиения — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, «горячие» приливы — Нечасто

Феномен Рейно — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель, ринорея, заложенность носа, носовое кровотечение — Часто

Дисфония, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в придаточных пазухах носа — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, диарея — Очень часто

Рвота, запор, боль в эпигастральной области, диспепсия, сухость во рту, боль в животе, гастрит, дискомфорт в желудке, нарушение чувствительности в ротовой полости — Часто

Панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, кровоточивость десен, вздутие живота, гиперсаливация, глоссодиния, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит, печеночная недостаточность — Редко

Повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, алопеция, зуд — Часто

Ангидроз, нарушение чувствительности в области лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, аллергический дерматит, припухлость лица, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, параорбитальный отек — Нечасто

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль в грудной клетке — Часто

Боли в боку, припухлость суставов, скованность мышц, усталость в мышцах — Нечасто

Дискомфорт в конечностях — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефролитиаз, дизурия, поллакиурия — Часто

Обострение мочекаменной болезни (камни в почках), недержание мочи при напряжении, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек — Нечасто

Обострение мочекаменной болезни (камни в уретре), почечно-канальцевый ацидоз — Редко

Нефрокальциноз — Очень редко

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Очень часто

Повышенная температура тела, астения, раздражительность, нарушения походки, плохое самочувствие — Часто

Гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром, медлительность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение беспокойства — Нечасто

Отек лица — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Увеличение массы тела — Часто

Кристаллурия, аномальный результат теста «тандемной походки» — Нечасто

Уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови — Редко

Социальные обстоятельства

Нарушение способности к обучению — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации движений, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз. Известен случай передозировки, когда пациент принял дозу топирамата от 96 до 110 г, что привело к коме, продолжавшейся 20-24 часа; спустя 3-4 дня симптомы разрешились.

Лечение. В случае передозировки прием препарата следует прекратить, назначив симптоматическую поддерживающую терапию до тех пор, пока клиническая токсичность не будет снижена или устранена. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Другие противоэпилептические препараты

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их Css в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме (угнетение изофермента CYP2C19). Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата. Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее, а также может возникать гипотермия.

Сердечные гликозиды

При одновременном приеме топирамата AUC дигоксина в плазме уменьшалась на 12 %. При назначении или отмене топирамата пациентам, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие центральную нервную систему

Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)

При совместном приеме концентрация топирамата в плазме может снижаться, и эффективность препарата может понизиться.

Пероральные контрацептивы

Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг в день. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления «прорывных» кровотечений должен учитываться у пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом.

Препараты лития

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18 % при приеме топирамата 200 мг/сут; при дозах до 600 мг/сут AUC лития повышалась на 26 %. При одновременном применении следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Гидрохлоротиазид

При одновременном приеме происходит увеличение Cmax топирамата на 27 % и AUC на 29 %. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекцию дозы топирамата. Совместный прием сопровождается более значительным снижением калия в сыворотке крови.

Гипогликемические средства (метформин, пиоглитазон, глибенкламид)

При одновременном приеме топирамата с метформином Cmax и AUC метформина увеличиваются на 18 % и 25 %; AUC пиоглитазона и глибенкламида снижаются. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих эти препараты, следует тщательно контролировать течение сахарного диабета.

Антикоагулянтные средства, антагонисты витамина К

Одновременное применение может приводить к уменьшению МНО. Во время терапии топираматом рекомендуется чаще проводить коагуляционные тесты.

Препараты, предрасполагающие к нефролитиазу

Одновременное применение может повышать риск образования камней в почках; во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов.

Отмена терапии. Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков (для взрослых при терапии эпилепсии — на 50-100 мг с недельными интервалами, при профилактике мигрени — на 25-50 мг; у детей — в течение 2-8 недель).

Олигогидроз. При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза и ангидроза; уменьшение потоотделения и гипертермия могут возникнуть у детей при воздействии высокой температуры окружающей среды. Важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Расстройства настроения, депрессия, суицидальные явления. При лечении наблюдается повышенная частота расстройств настроения и депрессии; применение противоэпилептических препаратов увеличивает риск суицидальных мыслей и поведения. Необходимо контролировать состояние пациентов.

Тяжелые кожные реакции. Зарегистрированы синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При подозрении на их развитие прием препарата должен быть прекращен.

Нефролитиаз. У пациентов с предрасположенностью может повыситься риск образования камней в почках; необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Описан синдром острой миопии с вторичной закрытоугольной глаукомой (обычно через 1 месяц после начала применения). При его возникновении прием препарата прекращают и принимают меры для понижения внутриглазного давления.

Дефекты поля зрения наблюдались независимо от наличия повышенного внутриглазного давления; при возникновении проблем со зрением следует рассмотреть прекращение терапии.

Метаболический ацидоз. Возможен гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз вследствие ингибирования почечной карбоангидразы. Рекомендуется определять концентрацию гидрокарбонатов в сыворотке; при возникновении и персистировании ацидоза рекомендуется снизить дозу или прекратить прием.

Гипераммониемия и энцефалопатия отмечались, риск дозозависим и повышается при одновременном применении с вальпроевой кислотой; при летаргии или изменении ментального статуса неясного генеза следует определить уровень аммиака в крови.

Топирамат действует на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы, а также нарушение зрения. Эти неблагоприятные явления могут представлять опасность для пациентов, управляющих автомобилем и движущимися механизмами, особенно в период, пока не будет установлена реакция пациента на препарат. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.