Толтеродин (Tolterodine)

Механизм действия. Толтеродин является конкурентным антагонистом м-холинорецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Снижает сократительную функцию мочевого пузыря и уменьшает слюноотделение. Вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря, увеличивает количество остаточной мочи и уменьшает давление детрузора. Стойкий терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели.

Фармакодинамические эффекты. Толтеродин и его активный метаболит 5-гидроксиметил высоко специфичны в отношении мускариновых рецепторов, обладают селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (по сравнению с рецепторами слюнных желез).

Всасывание. После приема препарата внутрь толтеродин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация (Cmax) в сыворотке крови достигается через 1–3 часа. Величина Cmax повышается пропорционально дозе толтеродина в интервале от 1 до 4 мг. Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65 % у лиц со сниженным метаболизмом (лишенных CYP2D6) и 17 % у лиц с повышенным метаболизмом (большинство пациентов). Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя уровень толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.

Распределение. Равновесная концентрация достигается в течение 2 суток. Объём распределения толтеродина — 113 литров. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3,7 % и 36 % соответственно.

Биотрансформация. Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита. Дальнейший метаболизм ведет к образованию 5-карбоксильной кислоты и её N-дезалкилированных метаболитов. У лиц с пониженным метаболизмом (лишенных CYP2D6) толтеродин не метаболизируется до активного 5-гидроксиметильного метаболита, а подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 с образованием N-дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.

Элиминация. Системный клиренс толтеродина у лиц с повышенным метаболизмом составляет около 30 л/час, а период полувыведения (t½) — 2–3 часа. t½ 5-гидроксиметильного метаболита составляет 3–4 часа. После выведения ¹⁴C-толтеродина примерно 77 % радиоактивной метки выводится с мочой и 17 % — с калом, при этом не менее 1 % — в неизменном виде и около 4 % в виде активного метаболита. Карбоксилированный метаболит и соответствующий ему дезалкилированный метаболит составляют около 51 % и 29 % от того количества, что выводится с мочой.

Особые группы. Снижение клиренса и удлинение t½ (до 10 часов) толтеродина у лиц с пониженным метаболизмом ведет к повышению его концентрации (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита. Вследствие этого величина площади под кривой «концентрация/время» (AUC) толтеродина у лиц с пониженным метаболизмом близка к сумме величин AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с повышенным метаболизмом при одинаковом режиме дозирования. Следовательно, безопасность, переносимость и клинический эффект препарата одинаковы, независимо от фенотипа. Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у пациентов с циррозом печени. Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин). Содержание в плазме крови других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.

• Гиперрефлексия (гиперактивность, нестабильность) мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию и/или недержанием мочи, у взрослых в возрасте от 18 лет (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг)

• Гиперчувствительность к толтеродину.
• Задержка мочи.
• Закрытоугольная глаукома (неподдающаяся лечению).
• Миастения gravis.
• Тяжёлый язвенный колит.
• Мегаколон.
• Нарушение функции печени.
• Тяжёлое нарушение функции почек (скорость клубочковой фильтрации ≤ 30 мл/мин).
• Беременность, период грудного вскармливания.

• Выраженная инфравезикальная обструкция мочевыводящих путей.
• Обструктивные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
• Автономная нейропатия.
• Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.
• Риск снижения перистальтики ЖКТ.
• Применение у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT: удлинение интервала QT в анамнезе; нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия); брадикардия; заболевания сердца в анамнезе; одновременное применение лекарственных средств, способных удлинять интервал QT, например, антиаритмические препараты класса IA или класса III.
• Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4.

Беременность. Толтеродин противопоказан при беременности.

Лактация. Толтеродин противопоказан в период грудного вскармливания.

Данные о влиянии толтеродина на фертильность в источнике не представлены. Женщинам детородного возраста следует применять надёжные методы контрацепции во время терапии толтеродином.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг (взрослые от 18 лет): рекомендуемая доза составляет 2 мг 2 раза в сутки. В случае развития нежелательных реакций доза толтеродина может быть снижена до 1 мг 2 раза в сутки (для обеспечения указанного режима дозирования следует применять лекарственные препараты толтеродина в дозировке 1 мг других производителей). Препарат принимают внутрь. Через 2–3 месяца после начала лечения следует оценить эффективность терапии.

Дети. Безопасность и эффективность толтеродина у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Нарушение функции печени, тяжёлое нарушение функции почек. Применение противопоказано (см. разд. 14).

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Нечасто

Анафилактоидные реакции — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Часто

Сонливость — Часто

Нервозность — Часто

Парестезия — Часто

Нарушение памяти — Нечасто

Нарушение сознания — Частота неизвестна

Галлюцинации — Частота неизвестна

Дезориентация — Частота неизвестна

Беспокойство — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Часто

Нарушение аккомодации — Часто

Ксерофтальмия (сухость склер) — Часто

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Часто

Тахикардия — Нечасто

Сердечная недостаточность — Нечасто

Аритмия — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхит — Часто

Синусит — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость во рту — Очень часто

Диспепсия — Часто

Диарея — Часто

Запор — Часто

Боль в животе — Часто

Метеоризм — Часто

Рвота — Часто

Гастроэзофагеальный рефлюкс — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия — Часто

Задержка мочи — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Вертиго — Часто

Слабость — Часто

Усталость — Часто

Увеличение массы тела — Часто

Периферические отёки — Часто

Боль в груди — Часто

Сухость кожи — Часто

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна

Приливы крови к коже лица — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Наибольшая доза, которую получали добровольцы, составляла 12,8 мг толтеродина L-тартрата за 1 приём.

Симптомы. Наиболее важными симптомами, отмечаемыми при передозировке, были нарушения аккомодации и болезненные позывы на мочеиспускание. Возможны галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, дыхательная недостаточность, тахикардия, задержка мочи, расширение зрачков, удлинение интервала QT.

Лечение. Промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия: при выраженных центральных антихолинергических эффектах (в том числе галлюцинациях) — антихолинэстеразные средства; при судорогах или выраженном возбуждении — бензодиазепины; при тахикардии — бета-адреноблокаторы; при дыхательной недостаточности — искусственное дыхание; при задержке мочеиспускания — катетеризация; при расширении зрачков — пилокарпин в виде глазных капель и/или перевод пациента в тёмное помещение. При передозировке предпринимаются необходимые мероприятия, направленные на коррекцию удлинения интервала QT.

Лекарственные средства с антихолинергическими свойствами

При сочетанном применении толтеродина с другими препаратами, обладающими антихолинергическими свойствами, возможно усиление терапевтического действия и нежелательных эффектов.

М-холиномиметики

При одновременном применении толтеродина с м-холиномиметиками терапевтическое действие может снижаться.

Метоклопрамид и цизаприд

При сочетанном применении толтеродина с метоклопрамидом и цизапридом возможно ослабление действия последних.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Возможно фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами, которые метаболизируются системой цитохромов Р450 CYP2D6 и CYP3A4 или ингибируют их. Следует избегать одновременного лечения сильными ингибиторами CYP3A4, такими как антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин), ингибиторы протеазы или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол). Клиническое исследование с применением метаболических зондов не дало никаких указаний на то, что толтеродин способен ингибировать CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 или CYP1A2.

Флуоксетин

Совместное применение толтеродина с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося сильным ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не вызывает клинически значимого взаимодействия.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Применение у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT требует осторожности, в том числе при одновременном применении лекарственных средств, способных удлинять интервал QT, например, антиаритмических препаратов класса IA или класса III.

Варфарин

При проведении клинических исследований установлено отсутствие взаимодействия толтеродина с варфарином.

Комбинированные пероральные контрацептивы

При проведении клинических исследований установлено отсутствие взаимодействия толтеродина с комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Исключение органических причин. Перед началом лечения следует исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.

Применение у детей. Толтеродин не рекомендуют назначать детям, поскольку в настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не изучена.

Контрацепция. Женщинам детородного возраста следует применять надёжные методы контрацепции во время терапии толтеродином.

Поскольку толтеродин может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость психомоторных реакций, в период лечения необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.