Тиоридазин (Thioridazine)

Центральная нервная система. Тиоридазин является пиперидиновым производным фенотиазина, оказывающим влияние на центральную и периферическую нервную систему. Основной механизм антипсихотического действия обусловлен блокадой постсинаптических дофаминовых D₂-рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. Это обеспечивает антипсихотические (нейролептические) свойства, проявляющиеся в высоких дозах. В малых дозах оказывает анксиолитическое действие, снижает чувство напряжённости и тревоги. Обладает транквилизирующим и антидепрессивным действием. Снижает порог судорожной активности.

Эндокринная система. Увеличивает выделение гипофизом пролактина вследствие блокады тубероинфундибулярных дофаминовых рецепторов.

Желудочно-кишечный тракт и рвотный рефлекс. Центральное противорвотное действие обусловлено угнетением или блокадой дофаминовых D₂-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне ствола головного мозга; периферическое противорвотное действие — блокадой блуждающего нерва в ЖКТ.

Вегетативная нервная система. Обладает выраженным α-адреноблокирующим действием, что может приводить к ортостатической гипотензии. Блокада H₁-гистаминовых и м-холинорецепторов наиболее выражена среди всех нейролептиков; обусловливает антигистаминные и антихолинергические эффекты (сухость во рту, нечёткость зрения, заложенность носа, задержка мочи и др.).

Сердечно-сосудистая система. Тиоридазин дозозависимо удлиняет интервал QTc на ЭКГ, что может приводить к тяжёлым жизнеугрожающим желудочковым аритмиям, включая «пируэтную» тахикардию (torsades de pointes). У пожилых пациентов наблюдаются изменения терминального отрезка ЭКГ: депрессия и инверсия зубца T, появление U-волн.

Всасывание. Абсорбция высокая. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) в плазме крови составляет 1–4 ч после приёма внутрь [1][2].

Распределение. Около 90% тиоридазина связывается с белками плазмы [1][2]. Характеризуется высоким объёмом распределения.

Биотрансформация. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов — мезоридазина и сульфоридазина. Биотрансформация опосредована изоферментом CYP2D6; помимо этого, тиоридазин является ингибитором данного изофермента [1][2].

Элиминация. Период полувыведения (T½) составляет 6–40 часов [1][2]. Мезоридазин фармакологически более активен, чем исходное вещество, имеет больший T½, меньше связывается с белками плазмы, свободная фракция выше, чем у тиоридазина. Выводится в неизменённом виде и в виде метаболитов: почками (35%), кишечником. Выделяется с грудным молоком [1][2].

Особые группы пациентов. Специальных фармакокинетических данных для пациентов с почечной или печёночной недостаточностью в источниках не представлено. Применение при печёночной недостаточности противопоказано. При почечной недостаточности — с осторожностью.

Источник [2] уточняет возрастные ограничения: показания у взрослых — с 18 лет; у детей — с 4 до 18 лет. Источник [1] допускает применение у детей с 4 лет без верхней возрастной границы.

• Гиперчувствительность к тиоридазину и другим производным фенотиазина.
• Анамнестические сведения о реакциях гиперчувствительности, таких как тяжёлая фотосенсибилизация или гиперчувствительность к другим фенотиазинам.
• Коматозные состояния или состояния тяжёлого угнетения центральной нервной системы.
• Анамнестические сведения о серьёзных гематологических заболеваниях, в частности угнетение костно-мозгового кроветворения.
• Выраженные депрессивные состояния.
• Печёночная недостаточность.
• Одновременный приём лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; врождённое удлинение интервала QT.
• Аритмии (в том числе в анамнезе).
• Одновременный приём ингибиторов или субстратов изофермента CYP2D6; врождённая низкая активность изофермента CYP2D6.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 4 лет.

• Алкоголизм (предрасположенность к гепатотоксическим реакциям);
• Патологические изменения картины крови (нарушение кроветворения);
• Рак молочной железы (в результате индуцированной фенотиазином секреции пролактина возрастают потенциальный риск прогрессирования болезни и резистентность к лечению эндокринными и цитотоксическими лекарственными средствами);
• Закрытоугольная глаукома;
• Гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями;
• Почечная недостаточность;
• Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в период обострения);
• Заболевания, сопровождающиеся повышенным риском тромбоэмболических осложнений;
• Болезнь Паркинсона (усиливаются экстрапирамидные эффекты);
• Эпилепсия;
• Микседема;
• Хронические заболевания, сопровождающиеся нарушением дыхания (особенно у детей);
• Синдром Рейе (повышение риска развития гепатотоксичности у детей и подростков);
• Кахексия;
• Рвота (противорвотное действие производных фенотиазина может маскировать рвоту, связанную с передозировкой другими лекарственными средствами) [1][2].

Беременность. Применение препарата запрещено во время беременности, поскольку адекватные и хорошо контролируемые исследования безопасности при беременности не проводились [1][2].

Лактация. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить. Тиоридазин выделяется с грудным молоком [1][2].

В источниках [1][2] отдельные данные о влиянии тиоридазина на фертильность не представлены. Известно, что препарат вызывает гиперпролактинемию (длительный приём), что может приводить к нарушениям менструального цикла, аменорее, нарушению эрекции и эякуляции, в редких случаях — приапизму. Эти эффекты потенциально могут негативно влиять на репродуктивную функцию у мужчин и женщин.

Способ применения. Внутрь. Дозу и время приёма препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от заболевания и тяжести симптоматики. Начинать лечение рекомендуется с доз, находящихся на нижней границе указанного диапазона. Затем в процессе лечения дозу постепенно увеличивают до достижения максимальной эффективной дозы. При достижении максимального терапевтического эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей дозы. Суточную дозу делят обычно на 2–4 приёма [1][2].

Взрослые:

Шизофрения и другие психозы: начинают лечение с 50–100 мг 3 раза в сутки с постепенным повышением до максимальной дозы 800 мг/сутки (при необходимости). После достижения эффекта доза может быть снижена до минимальной поддерживающей. Общая суточная доза: 200–800 мг/сутки в 2–4 приёма [1][2].

Психотические расстройства, нарушения поведения, психомоторное возбуждение: в амбулаторных условиях — 150–400 мг/сутки; в стационаре — 250–800 мг/сутки. Лечение обычно начинают с низких доз, 25–75 мг в сутки, постепенно увеличивая до оптимальной терапевтической дозы (достигается в течение 7 дней; антипсихотический эффект — спустя 10–14 дней). Курс лечения: несколько недель. Поддерживающая суточная доза: 75–200 мг однократно перед сном [1][2].

Неврозы, абстинентный синдром: при неврозах с лёгкими когнитивными и эмоциональными нарушениями — 30–75 мг в сутки, при неэффективности дозу постепенно повышают до 50–200 мг в сутки. При неврозах с соматическим компонентом — 10–75 мг в сутки. При абстинентном синдроме, в зависимости от тяжести состояния, — от 10–75 мг/сутки до 150–400 мг/сутки [1][2].

Пациенты пожилого возраста: применяют обычно низкие дозы: 30–100 мг в сутки [1][2].

Дети:

Шизофрения и другие психозы: начинают с 0,5 мг/кг/сутки в несколько приёмов; при необходимости повышают до максимальной суточной дозы 3 мг/кг/сутки [1][2].

Нарушения поведения с повышенной психомоторной активностью:

– Дети 4–7 лет: 10–20 мг/сутки, 2–3 раза в сутки.

– Дети 8–14 лет: 20–30 мг/сутки, 3 раза в сутки.

– Дети 15–18 лет: 30–50 мг/сутки, 3 раза в сутки [1][2].

Отмена: в случае отмены длительной терапии препаратом дозу следует снижать постепенно, в течение нескольких недель, поскольку внезапная отмена у пациентов, получавших препарат длительно или в высоких дозах, может в отдельных случаях приводить к тошноте, рвоте, тремору, головокружению, беспокойству, возбуждению, бессоннице, преходящим дискинезиям [1][2].

Нежелательные реакции тиоридазина зависят от дозы и, как правило, обусловлены выраженными фармакологическими эффектами препарата. При применении в рекомендованном интервале доз нежелательные явления в большинстве случаев слабо выражены и носят преходящий характер. Тяжёлые явления отмечаются при использовании высоких доз [1][2].

Классификация частот НЛР: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы:

Нарушения со стороны сердца: аритмии, снижение АД, шок, изменения на ЭКГ, удлинение интервалов QT и PR, неспецифические изменения сегмента ST и зубца T, брадикардия, синусовая стенокардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, «пируэтная» тахикардия, угнетение функции миокарда.

Нарушения со стороны ЦНС: седативный эффект, экстрапирамидные расстройства, спутанность сознания, ажитация, гипотермия, гипертермия, судороги, арефлексия, кома.

Нарушения со стороны вегетативной нервной системы: мидриаз, миоз, сухость кожи и слизистой оболочки полости рта, заложенность носа, задержка мочи, нечёткость зрения.

Нарушения со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания, апноэ, отёк лёгких.

Желудочно-кишечные нарушения: снижение моторики, запор, кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: олигурия, уремия.

Токсичность начинает проявляться при концентрации тиоридазина в плазме более 10 мг/л, при концентрации 20–80 мг/л наступает смерть [1][2].

Лечение:

Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей и наладить адекватную оксигенацию и лёгочную вентиляцию. Немедленно начать длительный мониторинг сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ). Лечение заключается в коррекции электролитных нарушений и кислотно-щелочного баланса, введении лидокаина (с осторожностью — вследствие повышенного риска судорог), фенитоина, изопротеренола, вплоть до установки искусственных водителей ритма и дефибрилляции. Ввиду возможного дополнительного удлинения интервала QT следует избегать применения дизопирамида, прокаинамида и хинидина.

Коррекция сниженного АД может потребовать введения инфузионных растворов и вазопрессоров. При устойчиво низком АД показано введение фенилэфрина, норэпинефрина или метараминола. α-адреноблокирующие свойства производных фенотиазина не позволяют применять неселективные α- и β-адреномиметики (эпинефрин, допамин) — риск парадоксальной вазодилатации.

Для удаления неабсорбированной дозы рекомендуется проводить промывание желудка с применением активированного угля. Индукция рвоты менее предпочтительна ввиду риска дистонии и потенциальной аспирации рвотных масс.

Острые экстрапирамидные расстройства купируют дифенгидрамином или тригексифенидилом.

При купировании судорог следует избегать введения барбитуратов (риск усугубления угнетения дыхания).

За счёт высокого объёма распределения и сильного связывания с белками плазмы форсированный диурез, гемоперфузия, гемодиализ и изменение pH мочи, скорее всего, не влияют на выведение производных фенотиазина из организма [1][2].

Ингибиторы CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин, циметидин, моклобемид)

Тиоридазин метаболизируется изоферментом CYP2D6; препараты, ингибирующие данный изофермент, могут усиливать и удлинять эффекты тиоридазина. Одновременное применение противопоказано [1][2].

Субстраты CYP2D6

Тиоридазин является ингибитором CYP2D6; совместное применение с другими субстратами данного изофермента противопоказано ввиду риска взаимного повышения концентрации в плазме [1][2].

Трициклические антидепрессанты

Одновременное применение трициклических антидепрессантов и производных фенотиазина может приводить к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств и/или производного фенотиазина, что может привести к возникновению аритмий [1][2].

Антигипертензивные средства и бета-адреноблокаторы

Вследствие подавления метаболизма совместное применение данных средств с тиоридазином может привести к повышению концентраций в плазме каждого из препаратов, что, вероятно, может привести к выраженному снижению АД, нарушениям ритма сердца или побочным эффектам со стороны ЦНС [1][2].

Противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин)

Тиоридазин, как и другие фенотиазины, может снижать порог судорожной готовности. При одновременном применении с тиоридазином возможно повышение или снижение концентрации в сыворотке фенитоина, в связи с чем может потребоваться коррекция его дозы. При совместном применении тиоридазина и карбамазепина концентрации этих препаратов в сыворотке не изменяются [1][2].

Непрямые антикоагулянты

Совместное применение с тиоридазином может вызвать усиление гипопротромбинемического действия, что связано главным образом с конкурентным взаимодействием на уровне изоферментов цитохрома P450. Необходим тщательный контроль концентрации протромбина в плазме [1][2].

Средства с угнетающим воздействием на ЦНС (алкоголь, анестетики, наркотические анальгетики, бензодиазепины, барбитураты, антидепрессанты)

Тиоридазин может усиливать эффекты алкоголя и других средств, обладающих угнетающим воздействием на ЦНС. Зарегистрирован случай остановки дыхания при совместном применении фенотиазина и большой дозы барбитуратов [1][2].

Ингибиторы МАО

Одновременное применение ингибиторов МАО и тиоридазина может удлинять и усиливать седативное и м-холиноблокирующее действие каждого из препаратов [1][2].

Препараты лития

Возможно возникновение тяжёлых нейротоксических осложнений, экстрапирамидных нарушений и сомнамбулизма у пациентов, получавших одновременно препарат лития и производное фенотиазина, включая тиоридазин [1][2].

Средства с м-холиноблокирующим действием (атропин, антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты)

При одновременном применении с тиоридазином возможно усиление м-холиноблокирующих эффектов вплоть до таких проявлений как «атропиновый психоз», выраженный запор, паралитическая кишечная непроходимость, гиперпирексия с возможным тепловым ударом. Показано тщательное наблюдение за пациентом и коррекция доз препаратов [1][2].

Противопаркинсонические средства (леводопа)

При одновременном применении тиоридазина и леводопы возможно ослабление эффектов каждого из препаратов [1][2].

Сосудосуживающие средства (эпинефрин, допамин, эфедрин, фенилэфрин)

Благодаря своим α-адреноблокирующим свойствам тиоридазин может ослаблять прессорный эффект сосудосуживающих средств [1][2].

Хинидин

При одновременном применении хинидина и тиоридазина возможно усиление угнетающего воздействия хинидина на миокард [1][2].

Антиаритмические средства и другие препараты, удлиняющие интервал QT

Учитывая, что фенотиазины, в том числе тиоридазин, могут вызывать удлинение интервала QT, следует соблюдать осторожность (а при прямом удлинении QT — сочетание противопоказано) при одновременном применении с препаратами, обладающими аналогичным свойством [1][2].

Тиазидные диуретики

Одновременное применение тиоридазина и тиазидных диуретиков может привести к выраженной артериальной гипотензии. Кроме того, вызванная диуретиками гипокалиемия может усиливать кардиотоксические эффекты тиоридазина [1][2].

Гипогликемические средства

Тиоридазин влияет на углеводный обмен, в связи с чем при его применении может нарушаться толерантность пациента к глюкозе, достигнутая на фоне лечения гипогликемическими средствами [1][2].

Антацидные и противодиарейные средства

Могут уменьшать всасывание тиоридазина из желудочно-кишечного тракта [1][2].

Пациенты пожилого возраста с деменцией. В рандомизированных клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста с деменцией наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений при применении атипичных нейролептиков. Нельзя исключить увеличение этого риска при приёме других нейролептиков или при приёме нейролептиков пациентами других групп; тиоридазин следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта. У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска смерти (в 1,6–1,7 раза выше по сравнению с плацебо) [1][2].

Удлинение интервала QT. У пожилых пациентов наблюдались изменения терминального отрезка ЭКГ: удлинение интервала QT, депрессия и инверсия зубца T, появление U-волн. Значительное удлинение интервала QT может вызывать желудочковые аритмии, приводящие к внезапной смерти. В период лечения необходим мониторинг ЭКГ [1][2].

Поздняя дискинезия. Длительное применение антипсихотических препаратов может быть связано с развитием поздней дискинезии, степень выраженности которой у пациентов значительно варьирует [1][2].

Злокачественный нейролептический синдром. Зарегистрированы случаи развития злокачественного нейролептического синдрома (гиперпирексия, мышечная ригидность, изменение в психическом статусе, вегетативные нарушения, нарушение сознания вплоть до комы). При возникновении — немедленно прекратить приём тиоридазина, назначить симптоматическую терапию и мониторинг жизненно важных функций [1][2].

Переломы, травмы. Тиоридазин может вызывать сонливость, постуральную гипотензию, моторную и сенсорную нестабильность, что может приводить к падениям, переломам и другим травмам [1][2].

Контроль картины крови. В период лечения необходимо осуществлять контроль морфологического состава крови [1][2].

Эпилепсия. Вследствие способности тиоридазина снижать порог судорожной активности, при лечении пациентов с эпилепсией следует тщательно наблюдать за их состоянием и, по возможности, проводить электроэнцефалографию [1][2].

Болезнь Паркинсона. За исключением особых случаев, тиоридазин не следует применять у пациентов с болезнью Паркинсона [1][2].

Венозные тромбоэмболические осложнения. При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда с летальным исходом; применять с осторожностью у пациентов с факторами риска [1][2].

Угнетение ЦНС. Тиоридазин способен усиливать угнетающее действие различных депрессантов на ЦНС. Зарегистрирован случай остановки дыхания при совместном применении фенотиазина и большой дозы барбитуратов [1][2].

Фотосенсибилизация. Пациентам, получающим тиоридазин, следует рекомендовать избегать пребывания под прямыми солнечными лучами [1][2].

Синдром отмены. Отмену препарата следует проводить постепенно [1][2].

Рак молочной железы. В результате индуцированной фенотиазином секреции пролактина возрастают потенциальный риск прогрессирования болезни и резистентность к лечению эндокринными и цитотоксическими лекарственными средствами [1][2].

В период лечения тиоридазином запрещается вождение транспортных средств, работа с механизмами и другие виды деятельности, требующие быстроты реакции [1][2].