Тикагрелор — обратимый антагонист P2Y₁₂ (класс циклопентилтриазолопиримидинов), предотвращает АДФ-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Дополнительно ингибирует ENT-1, повышая локальную концентрацию аденозина (вазодилатация, кардиопротекция, ингибирование агрегации, одышка). На аденозиновые рецепторы прямо не влияет.

Фармакодинамика

• Начало действия: через 0,5 ч после 180 мг (ИАТ ~41%), пик (89%) через 2–4 ч.

• Окончание действия: риск кровотечений — при отмене менее чем за 96 ч до АКШ.

• Переход с клопидогрела: возможен без перерыва в антитромботическом эффекте.

Клиническая эффективность

• PLATO (ОКС): тикагрелор 90 мг 2 р/сут + АСК снижает риск (СС смерть + ИМ + инсульт) на 16% vs клопидогрел.

• PEGASUS (ИМ в анамнезе): тикагрелор 60 мг 2 р/сут + АСК снижает риск атеротромботических осложнений (СОР 16%).

• THEMIS (ИБС + СД 2 типа): с АСК снижает риск событий на 10% vs АСК.

• THALES (острый инсульт/ТИА): тикагрелор 90 мг 2 р/сут + АСК превосходит АСК (СОР 17%).

Абсорбция

Tmax ~1,5 ч, у активного метаболита — ~2,5 ч. Абсолютная биодоступность 36%. Жирная пища клинически значимо не влияет. Суспензия измельчённых таблеток биоэквивалентна целым.

Распределение

Vd — 87,5 л. Связь с белками плазмы >99%.

Биотрансформация

Метаболизируется CYP3A4 (основной) с образованием активного метаболита AR-C124910XX (экспозиция 30–40% от тикагрелора). Тикагрелор — слабый ингибитор CYP3A4 и ингибитор BCRP.

Элиминация

Через печень. Выводится преимущественно с фекалиями (57,8%) и мочой (26,5%). T½: тикагрелора — 7 ч, метаболита — 8,5 ч.

Особые популяции

• Пожилые (≥75 лет): экспозиция выше на ~25%, коррекция не требуется.

• Пол: у женщин экспозиция выше (клинически не значимо).

• Этнические группы: биодоступность выше у азиатов (+39%), ниже у негроидной расы (−18%) vs европеоиды.

• Почечная недостаточность (в т.ч. тяжёлая КК<30): коррекция не требуется; не диализируется.

• Печёночная недостаточность: лёгкая — коррекции не требуется; средняя — ограниченные данные; тяжёлая — противопоказано.

Таблетки 90 мг [1]

• Профилактика атеротромботических событий у пациентов ≥18 лет с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, ИМ без подъёма ST или ИМ с подъёмом ST [STEMI]) _(I20, I21, I22, I24)_, включая пациентов, получавших лекарственную терапию и подвергнутых ЧКВ или АКШ; в комбинации с АСК
• Профилактика инсульта у пациентов ≥18 лет с острым ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) _(I63, G45)_; в комбинации с АСК

Таблетки 60 мг [2]

• Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов ≥18 лет с ИМ в анамнезе (ИМ перенесён 1 год и более назад) и высоким риском атеротромботических осложнений _(I21, I22, I25)_; в комбинации с АСК
• Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов ≥50 лет с ИБС и СД 2 типа _(I25, E11)_, без ИМ и/или инсульта в анамнезе, перенесших ЧКВ; в комбинации с АСК

• Активное патологическое кровотечение [1][2].
• Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе [1][2].
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени [1][2].
• Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир) [1][2].
• Беременность и период грудного вскармливания [1].

Рекомендации по FDA - категория С.

Беременность. Данные о применении у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у самок, снижение жизнеспособности, массы тела и замедление роста новорожденного потомства. Тикагрелор противопоказан во время беременности [1][2]. Женщинам с детородным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции [1][2].

Лактация. Фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Риск для новорождённого/младенца не может быть исключён [1][2].

– Источник [1] (90 мг): применение противопоказано в период грудного вскармливания.

– Источник [2] (60 мг): решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии принимается с учётом пользы для ребёнка и матери.

Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных [1][2].

Таблетки 90 мг

ОКС (≥18 лет): нагрузочная доза 180 мг (2 таблетки по 90 мг) однократно, затем 90 мг два раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность — 12 месяцев. В комбинации с АСК 75–150 мг/сут. Через 3 месяца у пациентов с ОКС после ЧКВ с повышенным риском кровотечений можно рассмотреть отмену АСК и продолжение монотерапии тикагрелором 90 мг ещё 9 месяцев. После 12 месяцев возможен перевод на 60 мг два раза в сутки [1].

Острый ишемический инсульт или ТИА (≥18 лет): нагрузочная доза 180 мг, затем 90 мг два раза в сутки в течение 30 дней. В комбинации с АСК [1].

Таблетки 60 мг

ИМ в анамнезе (≥18 лет, ИМ 1 год и более назад) с высоким риском атеротромбоза: нагрузочная доза не требуется; 60 мг два раза в сутки длительно. В комбинации с АСК 75–150 мг/сут [2].

ИБС + СД 2 типа без ИМ/инсульта в анамнезе, после ЧКВ (≥50 лет): нагрузочная доза не требуется; 60 мг два раза в сутки длительно. В комбинации с АСК [2].

Особые группы

Пожилые (≥75 лет): коррекция дозы не требуется [1][2].

Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется [1][2].

Печёночная недостаточность лёгкой/средней степени: коррекция дозы не требуется

Дети (<18 лет): безопасность и эффективность не установлены; не показан [1][2].

Способ применения

Таблетки принимаются внутрь, вне зависимости от приёма пищи. При затруднении глотания таблетку измельчают до мелкого порошка, суспендируют в воде и принимают внутрь или вводят через назогастральный зонд [1][2].

Пропуск дозы: принять только следующую очередную дозу в обычное время [1][2].

Преждевременная отмена: не рекомендуется; может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта [1][2].

Перед плановой операцией: прекратить за 5 дней до вмешательства [1][2].

Частота нежелательных реакций:_ очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (оценить невозможно).

_Примечание. Гиперурикемия и повышение концентрации мочевой кислоты отражают частоту лабораторных отклонений, а не клинически значимых НЯ._

20. Информация о кровотечениях

В исследовании PLATO (тикагрелор 90 мг) общая частота больших кровотечений по определению PLATO достоверно не отличалась от клопидогрела, однако общая частота больших и малых кровотечений по PLATO была выше в группе тикагрелора (16,1% против 14,6%; p=0,0084). Отмечено несколько летальных кровотечений: 20 (0,2%) в группе тикагрелора и 23 (0,3%) в группе клопидогрела [1].

В исследовании PEGASUS (тикагрелор 60 мг) большие кровотечения по определению TIMI возникали чаще, чем при монотерапии АСК (2,3% против 1,1%; ОР 2,32); летальные кровотечения — схожей частоты [2].

В исследовании THALES (тикагрелор 90 мг) частота тяжёлых кровотечений по определению GUSTO была выше, чем при монотерапии АСК (0,5% против 0,1%; ОР 3,99; p=0,001) [1].

Симптомы

Тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе до 900 мг. Дозолимитирующим фактором являлись неблагоприятные воздействия на ЖКТ. Другие клинически значимые нежелательные реакции при передозировке — одышка и желудочковые паузы [1][2].

Лечение

Антидот неизвестен. Тикагрелор не выводится при гемодиализе. Рекомендована симптоматическая терапия. Мониторинг ЭКГ. При кровотечении — соответствующие поддерживающие мероприятия [1][2].

Мощные ингибиторы CYP3A4

Кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир и другие мощные ингибиторы CYP3A4 значительно повышают экспозицию тикагрелора (Cmax в 2,4 раза, AUC в 7,3 раза) при одновременном снижении экспозиции активного метаболита.

Совместное применение противопоказано [1][2].

Мощные индукторы CYP3A4

Рифампицин снижает Cmax и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. Другие мощные индукторы (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) аналогичным образом снижают экспозицию и эффективность тикагрелора.

Совместное применение не рекомендуется [1][2].

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Дилтиазем повышает Cmax тикагрелора на 69%, AUC — в 2,7 раза. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) оказывают аналогичный эффект.

Допустимо совместное применение с осторожностью [1][2].

Ингибиторы P-gp и CYP3A (циклоспорин)

Циклоспорин повышает Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. Нет данных о совместном применении с другими мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (верапамил, хинидин).

При невозможности избежать — только с осторожностью [1][2].

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим индексом

Цизаприд, алкалоиды спорыньи: тикагрелор может увеличивать их экспозицию.

Совместное применение не рекомендуется [1][2].

Статины (субстраты CYP3A4)

– Симвастатин: тикагрелор повышает Cmax/AUC симвастатина на 81%/56%. Не рекомендуется совместное применение с симвастатином или ловастатином в дозе >40 мг [1][2].

– Аторвастатин: Cmax/AUC аторвастатиновой кислоты повышаются на 23%/36%; клинически не значимо [1][2].

– Розувастатин (субстрат BCRP): тикагрелор повышает Cmax розувастатина в 2,4–2,6 раза, AUC — в 2,3 раза; возможен повышенный риск миопатии/рабдомиолиза [1][2].

Дигоксин (субстрат P-gp)

Тикагрелор повышает Cmax/AUC дигоксина на 75%/28%; минимальная концентрация — на 30% (в отдельных случаях — в 2 раза).

Рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ЧСС, ЭКГ, концентрация дигоксина) [1][2].

Морфин и опиоиды

Морфин снижает экспозицию тикагрелора приблизительно на 35%; возможно снижение эффективности. У пациентов с ОКС, у которых применение морфина нельзя отсрочить, можно рассмотреть парентеральный ингибитор P2Y₁₂ [1][2].

Антикоагулянты, гепарин, эноксапарин

Совместное применение тикагрелора с гепарином или эноксапарином не влияет на фармакокинетику тикагрелора.

При наличии клинических показаний — применять с осторожностью вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия [1][2].

Антиагреганты (АСК)

Пациенты должны ежедневно принимать АСК 75–150 мг в сутки. Поддерживающая доза АСК >300 мг не рекомендуется [1][2].

СИОЗС (пароксетин, сертралин, циталопрам)

Сообщалось о подкожных кровоизлияниях.

Совместное применение — с осторожностью ввиду возможного повышения риска кровотечений [1][2].

Оральные контрацептивы

Тикагрелор увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%; не влияет на левоноргестрел.

Клинически значимого влияния на контрацепцию не ожидается [1][2].

Препараты, вызывающие брадикардию

Бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил), дигоксин: применять с осторожностью. В PLATO клинически значимых нежелательных реакций при совместном применении не выявлено [1][2].

Варфарин и толбутамид (субстраты CYP2C9)

Тикагрелор не является ингибитором CYP2C9; взаимодействия с варфарином и толбутамидом не ожидается [1][2].

Риск кровотечения

Оценивать пользу и риск. Осторожно при предрасположенности к кровотечениям (травма, операция, коагулопатия, печёночная недостаточность, ЖКК), при приёме НПВС, антикоагулянтов, фибринолитиков. Трансфузия тромбоцитов не отменяет эффект, десмопрессин неэффективен, антифибринолитики (аминокапроновая, транексамовая) и rFVIIa могут усилить гемостаз.

Хирургия

При АКШ отмена ≥2 дней до операции — частота больших кровотечений как у клопидогрела.

Брадиаритмия

Возможны желудочковые паузы, АВ-блокада. Осторожно при СССУ, АВ-блокаде II–III ст., брадикардии с обмороками (без пейсмекера), при приёме брадикардических препаратов.

Одышка

Лёгкая/умеренная, проходит, осторожно при БА и ХОБЛ. На ФВД не влияет.

Центральное апноэ сна

Возможны случаи, в т.ч. дыхание Чейна-Стокса.

Повышение креатинина

Контроль функции почек через 1 месяц, затем по ситуации. Особо у ≥75 лет, ПН, принимающих антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Повышение мочевой кислоты

Осторожно при гиперурикемии, подагре. Избегать при гиперурикемической нефропатии.

ТТП

Очень редко, требует немедленного лечения.

ГИТ

Возможны ложноотрицательные результаты при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

АСК

Не рекомендуется поддерживающая доза >300 мг.

Ранее перенесённый ишемический инсульт

При ОКС — до 12 месяцев, при ИМ в анамнезе — осторожно при длительности >1 года.