Телмисартан (Telmisartan)

Механизм действия. Телмисартан — специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁), эффективный при приёме внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁ рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом AT₁ рецепторов ангиотензина II; связь носит длительный характер. Не обладает сродством к другим рецепторам, в том числе к AT₂ рецептору и другим, менее изученным рецепторам ангиотензина. Снижает концентрацию альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (кининаза II), фермент, который также разрушает брадикинин; поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

Фармакодинамические эффекты. У пациентов телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3 часов после первого приёма телмисартана. Действие препарата сохраняется в течение 24 часов и остаётся значимым до 48 часов. Выраженный гипотензивный эффект обычно развивается через 4–8 недель регулярного приёма [1,3] (по данным ИМП — через 4 недели [5]). Клиническая эффективность и безопасность. У пациентов, страдающих артериальной гипертензией, телмисартан снижает систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), не оказывая влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС). В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома «отмены». Доказано снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (с заболеваниями коронарных артерий, инсультом, заболеваниями периферических артерий или сахарным диабетом с сопутствующим поражением органов-мишеней) в возрасте старше 55 лет [5]. Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Всасывание. При приёме внутрь телмисартан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет приблизительно 50 %. При приёме одновременно с пищей уменьшение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») колеблется от 6 % (при дозе 40 мг) до 19 % (при дозе 160 мг). Через 3 часа после приёма внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от времени приёма пищи.

Распределение. Связь с белками плазмы крови — 99,5 % (в основном с альбумином и альфа-1-гликопротеином). Объём распределения составляет приблизительно 500 л.

Биотрансформация. Метаболизируется путём конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны.

Элиминация. Период полувыведения (Т½) — более 20 часов. Выводится через кишечник в неизменённом виде, выведение почками — менее 2 % от принятой дозы. Общий плазменный клиренс высокий (около 900 мл/мин) по сравнению с «печёночным» кровотоком (около 1500 мл/мин). Фармакокинетика телмисартана при приёме внутрь не является линейной: повышение концентрации в плазме крови (Cmax и AUC) происходит непропорционально увеличению дозы. Телмисартан не накапливается в значительной степени в плазме крови при повторном применении.

Особые группы. Пожилые пациенты: фармакокинетика не отличается от таковой у молодых пациентов, коррекции доз не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью: отмечалось увеличение концентрации в 2 раза; более низкие концентрации наблюдались у пациентов на диализе; телмисартан сильно связывается с белками плазмы и не удаляется диализом; период полувыведения не изменяется. Пациенты с печёночной недостаточностью: абсолютная биодоступность увеличивается практически до 100 %, Т½ не изменяется. Пол: Cmax приблизительно в 3 раза и AUC приблизительно в 2 раза выше у женщин по сравнению с мужчинами без значимого влияния на эффективность, коррекции доз не требуется. Дети: показатели фармакокинетики у детей 6–18 лет в целом сопоставимы с данными у взрослых и подтверждают нелинейность фармакокинетики.

• Артериальная гипертензия: лечение артериальной гипертензии у взрослых пациентов (I10, I15) (Таблетки 20 мг, 40 мг, 80 мг)
• Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: снижение сердечно-сосудистой заболеваемости у взрослых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями атеротромботического генеза (ишемическая болезнь сердца, инсульт или заболевание периферических артерий в анамнезе) или с сахарным диабетом 2 типа с подтверждённым поражением органов-мишеней (I20–I25, I69, I70, I73.9, E11) (Таблетки 40 мг, 80 мг)

• Гиперчувствительность к телмисартану;
• беременность и период грудного вскармливания;
• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжёлые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• одновременное применение с алискиреном (или алискиренсодержащими препаратами) у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у пациентов с диабетической нефропатией;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены) [3,4,5].

• Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• лёгкие и умеренные нарушения функции печени и/или почек;
• снижение объёма циркулирующей крови (ОЦК) вследствие предшествующей диуретической терапии, ограничения приёма поваренной соли, диареи или рвоты;
• гипонатриемия;
• гиперкалиемия;
• состояние после трансплантации почки (опыт применения отсутствует);
• хроническая сердечная недостаточность;
• стеноз аортального и митрального клапана;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• применение у пациентов негроидной расы.

Беременность. Применение телмисартана противопоказано во время беременности. Использование антагонистов рецепторов ангиотензина II во время первого триместра беременности не рекомендуется, эти препараты не следует назначать во время беременности. При диагностировании беременности приём препарата следует немедленно прекратить; при необходимости должна назначаться альтернативная терапия (другие классы гипотензивных препаратов, разрешённых к применению во время беременности). Пациенткам, планирующим беременность, следует назначать альтернативную терапию антигипертензивными препаратами с установленным профилем безопасности для применения во время беременности. Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во время второго и третьего триместров беременности противопоказано: известно, что их воздействие в эти периоды вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа), а также неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если лечение проводилось во втором триместре, рекомендуется ультразвуковой контроль функции почек и состояния костей черепа плода. Новорождённые, матери которых получали антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны тщательно наблюдаться в отношении гипотензии. В доклинических исследованиях телмисартана тератогенных влияний не выявлено, но установлена фетотоксичность.

Лактация. Терапия телмисартаном противопоказана в период грудного вскармливания. Отсутствуют сведения о том, выделяется ли телмисартан в грудное молоко; исследования на животных свидетельствуют о его проникновении в молоко лактирующих животных. При необходимости применения телмисартана грудное вскармливание необходимо прекратить.

Исследования влияния на фертильность человека не проводились. В доклинических исследованиях не наблюдалось влияния телмисартана на мужскую и женскую фертильность.

Внутрь, один раз в сутки, независимо от приёма пищи, запивая жидкостью. Таблетку следует проглатывать целиком.

Артериальная гипертензия. Рекомендованная начальная доза составляет 40 мг один раз в сутки. У некоторых пациентов эффективной является суточная доза 20 мг. В случаях, когда терапевтический эффект не достигается, доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 80 мг (1 таблетка 80 мг или 2 таблетки 40 мг) один раз в сутки. При решении вопроса об увеличении дозы следует принимать во внимание, что максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается в период от 4 до 8 недель после начала лечения. Телмисартан можно применять в комбинации с тиазидными диуретиками (например, с гидрохлоротиазидом) или блокаторами медленных кальциевых каналов (например, с амлодипином), которые продемонстрировали аддитивный антигипертензивный эффект.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Рекомендованная доза — 1 таблетка 80 мг один раз в сутки. Неизвестно, обладают ли эффективностью дозы менее 80 мг в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости. В начальный период лечения рекомендуется тщательный контроль артериального давления; при необходимости может потребоваться коррекция дозы препаратов, снижающих АД.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек или находящимся на гемодиализе требуется более низкая начальная доза 20 мг. Телмисартан не удаляется из крови путём гемофильтрации или гемодиализа.

Пациенты с печёночной недостаточностью. При лёгких и умеренных нарушениях функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) суточная доза не должна превышать 40 мг. Применение при тяжёлых нарушениях функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.

Пациенты пожилого возраста. Коррекции режима дозирования не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Нежелательная лекарственная реакция — Частота

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей (в том числе цистит) — Нечасто

Инфекции верхних дыхательных путей (включая синусит и фарингит) — Нечасто

Сепсис (в том числе с летальным исходом) — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Нечасто

Эозинофилия — Редко

Тромбоцитопения — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Редко

Анафилактические реакции — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Нечасто

Гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом) — Редко

Гипонатриемия — Редко

Психические нарушения

Бессонница — Нечасто

Депрессия — Нечасто

Тревога — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Синкопе (обморок) — Нечасто

Сонливость — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Нечасто

Тахикардия — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия — Нечасто

Гипотензия (выраженное снижение АД) — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Нечасто

Кашель — Нечасто

Интерстициальная болезнь лёгких — Очень редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в животе — Нечасто

Рвота — Нечасто

Диспепсия — Нечасто

Метеоризм — Нечасто

Диарея — Нечасто

Сухость во рту — Редко

Дискомфорт в области желудка — Редко

Дисгевзия — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение функции печени/заболевания печени — Редко

Повышение активности «печёночных» ферментов — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Нечасто

Гипергидроз — Нечасто

Сыпь — Нечасто

Ангионевротический отёк (в том числе с летальным исходом) — Редко

Экзема — Редко

Эритема — Редко

Крапивница — Редко

Токсические высыпания на коже — Редко

Лекарственное высыпание — Редко

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Боль в спине — Нечасто

Спазмы мышц (судороги в ногах) — Нечасто

Миалгия — Нечасто

Артралгия — Редко

Боль в конечностях — Редко

Боль в сухожилиях (тендинитоподобные симптомы) — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек (включая острое поражение почек) — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в грудной клетке — Нечасто

Астения (слабость) — Нечасто

Гриппоподобное заболевание — Редко

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации креатинина в крови — Нечасто

Повышение концентрации мочевой кислоты в крови — Редко

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови — Редко

Снижение гемоглобина — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Информация о передозировке у людей ограничена. Наиболее выраженными проявлениями передозировки были артериальная гипотензия и тахикардия; также сообщалось о брадикардии, головокружении, повышении концентрации креатинина в сыворотке крови и острой почечной недостаточности.

Лечение. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Тактика лечения зависит от времени, прошедшего после приёма препарата, и от тяжести симптомов. Предлагаемые меры включают индукцию рвоты и/или промывание желудка; приём активированного угля может быть полезен. Следует часто контролировать концентрацию электролитов и креатинина в сыворотке крови. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует поместить в положение лёжа на спине с приподнятыми ногами, быстро восполнить ОЦК и содержание электролитов. Телмисартан не удаляется из крови путём гемофильтрации или гемодиализа.

Дигоксин

При одновременном назначении телмисартана и дигоксина наблюдалось среднее увеличение пиковой концентрации дигоксина в плазме (49 %) и минимальной концентрации (20 %). При назначении, корректировке и прекращении приёма телмисартана следует контролировать уровень дигоксина, чтобы поддерживать его в терапевтическом диапазоне.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия и калийсодержащие заменители соли

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как телмисартан, уменьшают потерю калия, вызванную диуретиками. Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия или калийсодержащие соли могут вызвать значительное увеличение сывороточного содержания калия. Одновременное применение не рекомендуется; при необходимости совместного применения (при доказанной гипокалиемии) терапию проводят с осторожностью под регулярным контролем содержания калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая телмисартан, отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в плазме крови, сопровождающееся токсическим действием. При необходимости одновременного применения рекомендуется контролировать содержание солей лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

НПВП (ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных режимах дозирования, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) могут снижать антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (обезвоживание, пожилой возраст) совместное применение может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Комбинацию следует назначать с осторожностью, обеспечивая достаточное поступление жидкости и мониторинг функции почек.

Ингибиторы АПФ

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II (двойная блокада РААС) повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Комбинированное применение телмисартана с другими антагонистами рецепторов ангиотензина II (двойная блокада РААС) связано с более высокой частотой нежелательных явлений (гипотензия, гиперкалиемия, снижение функции почек) по сравнению с монотерапией; не рекомендуется.

Ингибиторы ренина (алискирен)

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендуется у других пациентов из-за повышенного риска гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек.

«Петлевые» и тиазидные диуретики

Предшествующая терапия диуретиками в высоких дозах, в том числе фуросемидом («петлевым» диуретиком) и гидрохлоротиазидом (тиазидным диуретиком), может привести к снижению ОЦК и увеличению риска развития артериальной гипотензии в начале терапии телмисартаном.

Другие антигипертензивные средства

Эффект телмисартана по снижению артериального давления может быть усилен одновременным приёмом других антигипертензивных лекарственных средств.

Средства, потенцирующие гипотензивный эффект (баклофен, амифостин)

Исходя из фармакологических свойств, баклофен и амифостин могут усиливать гипотензивное действие всех гипотензивных средств, включая телмисартан.

Средства, вызывающие ортостатическую гипотензию (барбитураты, наркотические анальгетики, антидепрессанты)

Ортостатическая гипотензия может усугубляться барбитуратами, наркотическими анальгетиками, средствами для наркоза и антидепрессантами (а также алкоголем — см. раздел 23).

Системные глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды уменьшают антигипертензивный эффект телмисартана.

Одновременное применение с рамиприлом приводило к увеличению до 2,5 раз AUC₀₋₂₄ и Cmax рамиприла и рамиприлата; клиническая значимость этого наблюдения неизвестна. Одновременное применение с варфарином, гидрохлоротиазидом, глибенкламидом, ибупрофеном, парацетамолом, симвастатином и амлодипином не приводит к клинически значимому взаимодействию [5].

Нарушения функции печени. Телмисартан не следует применять у пациентов с холестазом, обструкцией желчевыводящих путей или тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), так как телмисартан выводится преимущественно с желчью; у таких пациентов ожидается замедление выведения препарата. У пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В) применять с осторожностью.

Реноваскулярная гипертензия. При применении препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом единственной функционирующей почки повышен риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушение функции почек и трансплантация почки. У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется контролировать сывороточное содержание калия и концентрацию креатинина. Опыт применения у пациентов после недавно перенесённой трансплантации почки отсутствует. Телмисартан не удаляется из крови путём гемофильтрации или гемодиализа.

Снижение объёма циркулирующей крови. У пациентов со снижением ОЦК (гиповолемией) и/или гипонатриемией вследствие интенсивной диуретической терапии, ограничения потребления поваренной соли, диареи или рвоты может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приёма первой дозы. Такие нарушения водно-электролитного баланса необходимо скорректировать до начала терапии.

Двойная блокада РААС. Одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность); не рекомендуется. Если двойная блокада признана абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалиста при тщательном контроле функции почек, концентрации электролитов и АД.

Первичный гиперальдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные средства, действующие посредством ингибирования РААС; применение телмисартана не рекомендуется.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Необходимо соблюдать осторожность при применении телмисартана (как и других вазодилататоров) у таких пациентов.

Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом и дополнительным сердечно-сосудистым риском (например, ИБС) применение препаратов, снижающих АД, может повышать риск фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти; перед началом применения следует проводить диагностические исследования для выявления и лечения ИБС. При применении телмисартана возможно развитие гипогликемии — рекомендовано регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости корректировать гипогликемические средства.

Гиперкалиемия. Применение лекарственных препаратов, влияющих на РААС, может приводить к развитию гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности, сахарном диабете, у пациентов старше 70 лет и при одновременном применении препаратов, повышающих содержание калия. Пациентам группы риска необходим тщательный мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Этнические особенности. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II (включая телмисартан) могут оказывать менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы.

Ишемическая болезнь сердца. Как и при лечении любыми гипотензивными препаратами, чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС или ишемической кардиомиопатией может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Специальных клинических исследований влияния телмисартана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Однако при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует принимать во внимание возможность развития синкопе, вертиго, головокружения или сонливости, что требует соблюдения осторожности.