Сульпирид (Sulpiride)

Центральная нервная система

Сульпирид — атипичный нейролептик из группы замещённых бензамидов, блокирующий дофаминергическую нервную передачу в головном мозге. Сульпирид блокирует преимущественно дофаминергические рецепторы лимбической системы, мало воздействуя на таковые в неостриатной системе.

Нейролептический эффект сульпирида связан с антидофаминергическим действием. Помимо этого, сульпирид обладает активирующим ЦНС действием за счёт дофаминмиметического эффекта. Поэтому сульпирид обладает умеренной нейролептической активностью в сочетании со стимулирующим и тимоаналептическим (антидепрессивным) действием.

Антипсихотическое действие сульпирида проявляется в дозах более 600 мг в сутки, в дозах до 600 мг в сутки преобладает стимулирующее и антидепрессивное действие.

Сульпирид не оказывает значимого воздействия на адренергические, холинергические, серотониновые, гистаминовые и GABA-рецепторы [1][2][3].

Эндокринная система

Стимулирует секрецию пролактина за счёт блокады дофаминовых D₂-рецепторов (дофамин в норме тонически подавляет секрецию пролактина). Гиперпролактинемия является ожидаемым фармакологическим эффектом [1][2][3].

Желудочно-кишечный тракт

Сульпирид обладает центральным противорвотным действием за счёт блокады дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра [1][2][3].

Сердечно-сосудистая система

Сульпирид может вызывать удлинение интервала QT. Этот эффект увеличивает риск развития тяжёлых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа «пируэт». Механизм связан с блокадой калиевых каналов в кардиомиоцитах [1][2][3].

Абсорбция

Пероральный путь. При приёме внутрь таблетки 200 мг максимальная концентрация сульпирида в плазме крови (Cmax) достигается через 3–6 часов и составляет 0,73 мг/л. При приёме таблетки 50 мг Cmax составляет 0,25 мг/мл. Биодоступность сульпирида при пероральном приёме составляет около 25–35 % и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью [2][3].

Внутримышечный путь. После внутримышечного введения 100 мг максимальная концентрация достигается через 30 минут и составляет 2,2 мг/л [1].

Фармакокинетика сульпирида остаётся линейной в диапазоне доз от 50 до 300 мг [1][2][3].

Распределение

Сульпирид быстро проникает в печень и почки, медленнее — в ткани мозга (основное количество препарата накапливается в гипофизе) [1]. Объём распределения в равновесном состоянии составляет 0,94 л/кг. Связь с белками плазмы составляет приблизительно 40 %. Небольшое количество сульпирида проникает в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер [1][2][3].

Биотрансформация

В организме человека сульпирид лишь в малой степени подвергается метаболизму. Значимого участия ферментов системы цитохромов P450 не установлено [1][2][3].

Элиминация

После внутримышечного введения: 92 % введённой дозы выделяется с мочой в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации. С грудным молоком выделяется 0,1 % суточной дозы [1]. После перорального приёма: сульпирид выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации [2][3]. Общий клиренс составляет 126 мл/мин. Период полувыведения составляет 7 часов [1][2][3].

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек: в связи с преимущественным почечным выведением, дозу необходимо корректировать в зависимости от клиренса креатинина: при КК 30–60 мл/мин — снижение дозы на 30 % и увеличение интервала в 1,5 раза; при КК 10–30 мл/мин — снижение дозы в 2 раза (на 50 %) и увеличение интервала в 2 раза; при КК менее 10 мл/мин — снижение дозы на 70 % и увеличение интервала в 3 раза [1][2][3]. Сульпирид частично выводится при гемодиализе [1][2][3].

Пациенты пожилого возраста: начальная доза должна составлять 1/4–1/2 дозы для взрослых ввиду повышенного риска седации, ортостатической гипотензии и экстрапирамидных расстройств [1][2][3].

• Гиперчувствительность к сульпириду [1][2][3].
• Пролактинзависимые опухоли (пролактиномы гипофиза и рак молочной железы) [1][2][3].
• Гиперпролактинемия [1][2][3].
• Феохромоцитома [1][2][3].
• Острая порфирия [1][2][3].
• Острая интоксикация алкоголем (этанолом), снотворными препаратами, наркотическими анальгетиками [1][2][3].
• Одновременное применение с леводопой [1][2][3].
• Одновременное применение с агонистами дофаминовых рецепторов (ротиготин, каберголин, ропинирол, хинаголид) [1][2][3].
• Период грудного вскармливания [1][2][3].
• Детский возраст до 18 лет — для раствора для в/м введения и таблеток 200 мг [1][3]; детский возраст до 6 лет — для таблеток 50 мг [2].

• Предрасположенностью к развитию нарушений сердечного ритма: брадикардия менее 55 ударов в минуту; нарушения электролитного баланса, в частности, с гипокалиемией; с замедление внутрижелудочковой проводимости; врожденное удлинение интервала QT; одновременное применение препаратов, способных вызвать выраженную брадикардию (менее 55 ударов в минуту), гипокалиемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT [1], [2], [3].
• Злокачественным нейролептическим синдромом в анамнезе [1], [2], [3].
• Пожилой возраст (повышенный риск седации, ортостатической гипотензии, экстрапирамидных расстройств) [1], [2], [3].
• Агрессивное поведение или ажитацией с импульсивностью (может потребоваться одновременное применение седативных препаратов)[1], [2], [3].
• Деменция [1], [2], [3].
• Наличие факторов развития инсульта [1], [2], [3].
• Болезнь Паркинсона [1], [2], [3].
• Наличие факторов развития венозных тромбоэмболических осложнений [1], [2], [3].
• Сахарный диабет, наличие факторов развития риска сахарного диабета (риск развития гипергликемии, требуется постоянный контроль концентрации глюкозы в крови) [1], [2], [3].
• Беременность (ограниченный опыт применения) [1], [2], [3].
• Почечная недостаточность (требуется коррекция режима дозирования) [1], [2], [3].
• Эпилепсия или судорожные припадки в анамнезе (риск снижения порога судорожной готовности) [1], [2], [3].
• Одновременное применение лекарственных препаратов, содержащих этанол [1], [2], [3].
• Наличие в анамнезе глаукомы, кишечной непроходимости, врожденного стеноза пищеварительного тракта, задержки мочеиспускания или гиперплазии предстательной железы [1], [2], [3].
• Пациенты (особенно пожилого возраста) с артериальной гипертензией в связи с риском развития гипертонического криза (пациенты должны находиться под медицинским наблюдением) [1], [2], [3].
• Наличие в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе) рак молочной железы [1], [2], [3].
• При приеме таблетированной формы у детей следует соблюдать осторожность, так как эффективность и безопасность сульпирида у данной категории пациентов исследованы недостаточно [2].

Беременность. Сульпирид проходит через плацентарный барьер. Клинический опыт применения у беременных женщин ограничен. Применение сульпирида во время беременности не рекомендуется. Применение также не рекомендуется у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективных методов контрацепции и планирующих беременность, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. У новорождённых, подвергавшихся внутриутробному воздействию антипсихотических препаратов (в особенности в третьем триместре), возможен риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы или синдром «отмены» (ажитация, мышечный гипертонус, мышечная гипотония, тремор, сонливость, дыхательные расстройства, нарушения питания). Новорождённые должны находиться под постоянным медицинским наблюдением [1][2][3].

Лактация. Сульпирид проникает в грудное молоко человека. Применение в период грудного вскармливания противопоказано [1][2][3].

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами сульпирида (эффект, опосредованный гиперпролактинемией). Прямого тератогенного или эмбриотоксического действия в исследованиях на животных сульпирид не демонстрировал [1][2][3].

Раствор для внутримышечного введения 50 мг/мл

Предназначен только для взрослых. Применяется внутримышечно. Во всех случаях следует использовать минимальные эффективные дозы. Суточная доза при кратковременной терапии ажитации и агрессии составляет от 400 до 800 мг в течение 2 недель.

Пациенты пожилого возраста: начальная доза 1/4–1/2 взрослой дозы.

Нарушение функции почек: при КК 30–60 мл/мин — снижение дозы на 30 %, увеличение интервала в 1,5 раза; при КК 10–30 мл/мин — снижение дозы в 2 раза, увеличение интервала в 2 раза; при КК менее 10 мл/мин — снижение дозы на 70 %, увеличение интервала в 3 раза [1].

Таблетки 50 мг

Применяются внутрь, запивая небольшим количеством воды, независимо от приёма пищи. Для обеспечения рекомендованной дозы допускается деление таблеток по риске. Не рекомендуется принимать препарат во второй половине дня (после 16 часов) в связи с возможным активизирующим действием.

Тревожные состояния у взрослых: суточная доза от 50 до 150 мг в течение не более 4 недель.

Тяжёлые нарушения поведения у детей от 6 лет (в сочетании с аутизмом): начальная доза 1–2 мг/кг/сут, при необходимости — увеличение до 5 мг/кг/сут, разделённых на 2–3 приёма; максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг/кг массы тела. Дозу необходимо регулярно корректировать с учётом клинического состояния ребёнка.

Нарушение функции почек: при КК 30–60 мл/мин — снижение дозы на 30 %, увеличение интервала в 1,5 раза; при КК 10–30 мл/мин — снижение дозы на 50 %, увеличение интервала в 2 раза; при КК менее 10 мл/мин — снижение дозы на 70 %, увеличение интервала в 3 раза [2].

Таблетки 200 мг

Предназначены только для взрослых (с 18 лет). Применяются внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приёма пищи. Не рекомендуется принимать во второй половине дня (после 16 часов).

Острые и хронические психотические расстройства: суточная доза от 200 до 1000 мг, разделённая на несколько приёмов.

Пациенты пожилого возраста: начальная доза 1/4–1/2 взрослой дозы.

Нарушение функции почек: при КК 30–60 мл/мин — снижение дозы на 30 %, увеличение интервала в 1,5 раза; при КК 10–30 мл/мин — снижение дозы в 2 раза, увеличение интервала в 2 раза; при КК менее 10 мл/мин — снижение дозы на 70 %, увеличение интервала в 3 раза [2][3].

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10000 и <1/1000; частота неизвестна — оценить невозможно на основании имеющихся данных.

Симптомы. Опыт передозировки сульпирида ограничен. Специфические симптомы отсутствуют; могут наблюдаться: дискинезия со спастической кривошеей, высовывание языка, тризм. В отдельных случаях — жизнеугрожающий паркинсонизм и кома. Также могут наблюдаться: помутнение зрения, артериальная гипертензия, седативный эффект, тошнота, сухость во рту, повышенное потоотделение, гинекомастия, злокачественный нейролептический синдром [1][2][3].

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Применяют симптоматическую и поддерживающую терапию при тщательном контроле дыхательной функции и постоянном контроле сердечной деятельности (риск удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий) — до полного выздоровления пациента. При развитии выраженного экстрапирамидного синдрома назначают м-холиноблокирующие препараты. Сульпирид частично выводится при гемодиализе. Имелись сообщения о смертельных исходах при передозировке, главным образом при комбинации с другими психотропными средствами [1][2][3].

Леводопа

Взаимный антагонизм эффектов леводопы и нейролептиков. Одновременное применение противопоказано [1][2][3].

Агонисты дофаминовых рецепторов (каберголин, хинаголид, ропинирол, ротиготин)

Взаимный антагонизм между агонистами дофаминовых рецепторов и нейролептиками. Одновременное применение противопоказано. При наличии настоятельной необходимости назначения нейролептиков пациентам с болезнью Паркинсона, получающим агонисты дофаминовых рецепторов, следует проводить постепенное снижение доз последних до полной отмены (резкая отмена повышает риск злокачественного нейролептического синдрома) [1][2][3].

Этанол

Этанол усиливает седативный эффект нейролептиков. Совместное применение не рекомендуется. Употребление алкогольных напитков и лекарственных средств, содержащих этанол, во время лечения сульпиридом строго запрещается [1][2][3].

Препараты, удлиняющие интервал QT или вызывающие желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Включают: препараты, вызывающие брадикардию (бета-адреноблокаторы; блокаторы «медленных» кальциевых каналов, урежающие ЧСС: верапамил, дилтиазем; клонидин, гуанфацин; сердечные гликозиды); препараты, вызывающие гипокалиемию (диуретики, снижающие концентрацию калия; слабительные, стимулирующие перистальтику; амфотерицин В при в/в применении; глюкокортикостероиды; тетракозактид); антиаритмические препараты IA класса (хинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); другие препараты (пипотиазин, сертиндол, тиоридазин, сультоприд, хлорпромазин, левомепромазин, циамемазин, амисульприд, тиаприд, галоперидол, дроперидол, пимозид, метадон, антидепрессанты — производные имипрамина, препараты лития, бепридил, цизаприд, мизоластин, дифеманил, в/в эритромицин, в/в винкамин, в/в спирамицин, галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин, лумефантрин, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин); СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам). Сочетание не рекомендуется. При невозможности избежать одновременного применения необходим тщательный клинический, лабораторный (электролиты крови) и ЭКГ-контроль [1][2][3].

Гипотензивные препараты, нитраты и производные нитратов

Аддитивное гипотензивное действие, увеличение риска ортостатической гипотензии. Следует принимать во внимание при совместном применении [1][2][3].

Препараты, угнетающие ЦНС

Производные морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); барбитураты; бензодиазепины и другие анксиолитики; снотворные препараты; блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов с седативным действием; гипотензивные препараты центрального действия (клонидин и др.); баклофен; талидомид. Возможно выраженное усиление угнетающего действия ЦНС и снижение психомоторных реакций [1][2][3].

Препараты лития

Повышение риска развития экстрапирамидных побочных реакций. При первых симптомах нейротоксичности следует прекратить применение обоих препаратов [1][2][3].

Антациды и сукральфат

При одновременном применении снижается абсорбция сульпирида. Требуется перерыв не менее 2 часов между их приёмом [1][2][3].

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) является потенциально летальным осложнением, возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков, характеризуется бледностью, гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией вегетативной нервной системы и нарушением сознания. Предшествовать наступлению гипертермии и являться ранними предупреждающими симптомами могут такие признаки дисфункции вегетативной нервной системы как повышенное потоотделение, лабильность артериального давления и пульса. Наблюдались случаи с атипичными проявлениями ЗНС без ригидности и повышения тонуса мышц. В случае гипертермии неясного генеза, что можно расценивать либо как ранний симптом ЗНС, либо как атипичный ЗНС, лечение сульпиридом необходимо прекратить и установить медицинское наблюдение за пациентом. Причина развития ЗНС остается невыясненной: предполагается, что в его механизме играет роль блокада дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе, не исключается и врожденная предрасположенность (идиосинкразия). Развитию синдрома могут способствовать интеркуррентная инфекция, дегидратация или органическое повреждение головного мозга. Пациент, получающий лечение сульпиридом, либо его родственники, должны быть в обязательном порядке предупреждены о том, что в случае необъяснимого повышения температуры тела необходимо прекратить лечение сульпиридом и срочно обратиться к лечащему врачу [1], [2], [3].

Удлинение интервала QT. Сульпирид может вызывать удлинение интервала QT. Известно, что этот эффект увеличивает риск развития тяжелых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа «пируэт». До начала применения препарата необходимо убедиться в отсутствии факторов риска, предрасполагающих к развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, таких как: брадикардия менее 55 ударов в минуту; замедление внутрижелудочковой проводимости; врожденное удлинение интервала QT; нарушение электролитного обмена: гипомагниемия, и, особенно, гипокалиемия; удлинение интервала QT при применении других препаратов, удлиняющих интервал QT. Пациентам с вышеперечисленными факторами риска при необходимости назначения сульпирида необходимо соблюдать осторожность. Гипокалиемия и гипонатриемия должны быть скорректированы до начала лечения сульпиридом. Кроме того, таким пациентам следует обеспечить медицинское наблюдение и постоянный контроль содержания электролитов в крови, а также показателей электрокардиограммы (ЭКГ). За исключением случаев срочного вмешательства, пациентам, которым требуется лечение нейролептиками, рекомендуется проводить оценку состояния и снятие ЭКГ [1], [2], [3].

Экстрапирамидный синдром. При экстрапирамидном синдроме, вызванном нейролептиками, следует назначать м-холиноблокирующие препараты (а не агонисты дофаминовых рецепторов). Пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви препарат следует назначать только в случае крайней необходимости (из-за повышенного риска развития или обострения симптомов экстрапирамидных расстройств) [1], [2], [3].

Инсульт. В рандомизированных клинических исследованиях по сравнению некоторых атипичных нейролептиков с плацебо, проведенных у пациентов пожилого возраста с деменцией, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных событий. Механизм этого риска неизвестен. Нельзя исключить увеличение такого риска при приеме других нейролептиков или в других популяциях пациентов, поэтому сульпирид следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития инсульта [1], [2], [3].

Пациенты пожилого возраста с деменцией. У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления смерти. Анализ 17-ти плацебо-контролируемых исследований (средней продолжительностью более 10 недель) показал, что большинство пациентов, получавших атипичные антипсихотические препараты, имели в 1,6 – 1,7 раз больший риск смерти, чем пациенты, получавшие плацебо. В ходе 10-недельного плацебо-контролируемого исследования частота смертельных исходов при приеме атипичных нейролептиков такими пациентами составила 4,5 %, а при приеме плацебо – 2,6 %. Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей было или сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), или инфекционными (например, пневмония) по природе. Наблюдательные исследования подтвердили, что подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами также может увеличивать смертность. Степень, до которой увеличение смертности может быть обусловлено антипсихотическим препаратом, а не некоторыми особенностями пациентов, неясна [1], [2], [3].

Венозные тромбоэмболические осложнения. При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда летальных. Поэтому сульпирид следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений [1], [2], [3].

Рак молочной железы. Сульпирид может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Поэтому при применении сульпирида у пациентов, имеющих в анамнезе (в том числе в семейном анамнезе) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением [1], [2], [3].

Пациенты с эпилепсией. В связи с тем, что нейролептики могут понижать эпилептогенный порог, при назначении сульпирида пациентам с эпилепсией, последние должны находиться под строгим

медицинским наблюдением [1], [2], [3].

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов. Кроме исключительных случаев, сульпирид не должен назначаться пациентам с болезнью Паркинсона. Если имеется настоятельная необходимость лечения нейролептиками пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, следует провести постепенное снижение доз последних до полной отмены (резкая отмена агонистов дофаминовых рецепторов может повысить риск развития у пациента злокачественного нейролептического синдрома) [1], [2], [3].

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. На фоне терапии нейролептиками, в том числе, препаратами сульпирида, отмечались лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Развитие необъяснимых инфекций или повышение температуры тела могут являться признаками нарушений со стороны крови, что требует немедленного выполнения гематологических исследований [1], [2], [3].

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями почечной функции следует использовать уменьшенные дозы сульпирида [1], [2], [3].

Пациенты с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета.Поскольку имеются сведения о развитии гипергликемии у пациентов, принимавших атипичные антипсихотические препараты, пациентам с установленным диагнозом сахарного диабета или с факторами риска его развития, которым назначают лечение сульпиридом, необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови [1], [2], [3].

Употребление этанола. Употребление алкогольных напитков, содержащих этанол или применение лекарственных средств, содержащих этанол, совместно с препаратом Сульпирид строго запрещается [1].

Дети. В связи с влиянием сульпирида на когнитивные процессы у детей, необходимо ежегодно контролировать способность к обучению. Необходимо регулярно корректировать дозу с учетом клинического состояния ребенка [2].

В период лечения сульпиридом запрещается управление транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, поскольку даже при применении в рекомендованных дозах препарат может вызывать седацию [1][2][3].