Ситаглиптин (Sitagliptin)

Ситаглиптин является активным при пероральном приёме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-глюкозидазы, аналогов амилина.

Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация повышается в ответ на приём пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы.

При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счёт сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ).

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низкой концентрации глюкозы в крови, что чревато развитием сульфон-индуцированной гипогликемии не только у больных СД 2, но и у здоровых лиц.

При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с СД 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации HbA1c и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.

У пациентов с СД 2 приём одной дозы ситаглиптина приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 часов, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2–3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.

Влияние на артериальное давление

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией ситаглиптин в суточной дозе 100 мг снижал среднесуточное амбулаторное значение систолического артериального давления (АД) на 2 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо. У пациентов с нормальным АД гипотензивного эффекта не наблюдалось.

Влияние на электрофизиологию сердца

После приёма рекомендуемой терапевтической дозы 100 мг какого-либо влияния на продолжительность интервала QT не наблюдали. После приёма 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QT составило 8,0 мсек (клинически незначимо). Значение максимальной плазменной концентрации ситаглиптина при дозе 800 мг примерно в 11 раз превышает таковую при терапевтической дозе 100 мг.

Исследование сердечно-сосудистой безопасности (TECOS)

В исследовании TECOS (7332 пациента получали ситаглиптин, 7339 — плацебо) по завершении среднего периода наблюдения 3 года у пациентов с СД 2 приём ситаглиптина в дополнение к стандартному лечению не увеличил риск серьёзных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы (соотношение рисков 0,98; 95% ДИ 0,89–1,08; р<0,001) и риск госпитализации по причине сердечной недостаточности (соотношение рисков 1,00; 95% ДИ 0,83–1,20; р=0,98).

Общая характеристика

Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне описана у здоровых лиц и пациентов с СД 2. У здоровых лиц после перорального приёма 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция с достижением Cmax в интервале от 1 до 4 часов с момента приёма. AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8,52 мкмоль/л×ч при приёме 100 мг внутрь; Cmax составляла 950 нмоль/л. Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приёма дозы 100 мг по достижении равновесного состояния.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Совместный приём ситаглиптина с жирной пищей не оказывает эффекта на фармакокинетику, поэтому препарат может применяться вне зависимости от приёма пищи.

Распределение

Средний объём распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, связывающаяся с плазменными белками, относительно низка и составляет 38%.

Биотрансформация

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизменённом виде почками. Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата. После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивного ситаглиптина выводилось в виде метаболитов. Обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro первичными изоферментами, участвующими в ограниченном метаболизме ситаглиптина, являются CYP3A4 и CYP2C8.

Элиминация

После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина здоровым добровольцам приблизительно 100% введённого ситаглиптина выводилось в течение одной недели: 13% через кишечник, 87% почками. Средний период полувыведения при пероральном приёме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется первично путём экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортёра органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который может быть вовлечён в процесс выведения почками. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, однако циклоспорин (ингибитор р-гликопротеина) не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.

Почечная недостаточность

– Лёгкая степень (рСКФ ≥60–<90 мл/мин/1,73 м²): увеличение AUC приблизительно в 1,2 раза — коррекции дозы не требуется.

– Средняя степень (рСКФ ≥45–<60 мл/мин/1,73 м²): увеличение AUC в 1,6 раза — коррекции дозы не требуется.

– Средняя степень (рСКФ ≥30–<45 мл/мин/1,73 м²): увеличение AUC приблизительно в 2 раза — доза снижается до 50 мг/сут.

– Тяжёлая степень (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и терминальная стадия ХБП, включая диализ: увеличение AUC в ~4 раза — доза снижается до 25 мг/сут. Ситаглиптин слабо диализируется (за 3–4 ч удаляется 13,5% дозы); препарат можно принимать независимо от расписания диализа.

Печёночная недостаточность

У пациентов со средней степенью нарушения функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC и Cmax ситаглиптина увеличиваются приблизительно на 21% и 13% соответственно — коррекции дозы не требуется. Данные при тяжёлой печёночной недостаточности (>9 баллов) отсутствуют; поскольку ситаглиптин преимущественно выводится почками, значимого изменения фармакокинетики при тяжёлом поражении печени не ожидается.

Пожилой возраст

По сравнению с молодыми пациентами у пациентов пожилого возраста (65–80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19% выше. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

– Гиперчувствительность к ситаглиптину или к любому из вспомогательных веществ.

– Беременность.

– Период грудного вскармливания.

– Сахарный диабет 1 типа.

– Диабетический кетоацидоз.

– Детский возраст до 18 лет.

– Нарушение функции почек средней степени тяжести с рСКФ ≥30–<45 мл/мин/1,73 м² (требуется снижение дозы до 50 мг/сут).

– Тяжёлое нарушение функции почек и терминальная стадия ХБП (требуется снижение дозы до 25 мг/сут).

– Комбинация с производными сульфонилмочевины или инсулином (повышенный риск гипогликемии — рекомендуется снижение дозы сульфонилмочевины или инсулина).

– Пожилой возраст с сопутствующей почечной недостаточностью (требуется мониторинг функции почек и коррекция дозы).

– Наличие в анамнезе панкреатита (пациент должен быть информирован о симптомах; при подозрении на панкреатит — немедленная отмена препарата).

Беременность: Контролируемых клинических исследований ситаглиптина у беременных женщин не проводилось; данных о безопасности его применения при беременности нет. Ситаглиптин, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности. Применение противопоказано.

В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс при уровнях системной экспозиции, более чем в 29 раз превышающих уровни у человека, выявлено небольшое связанное с лечением повышение частоты пороков развития рёбер плода; материнская токсичность наблюдалась у кроликов при аналогичных соотношениях экспозиции. Из-за высокого терапевтического индекса данные наблюдения не предполагают значимого риска для репродуктивной функции у человека.

Лактация: Данные о проникновении ситаглиптина в грудное молоко человека отсутствуют. В доклинических исследованиях ситаглиптин в значительных количествах выделялся с молоком кормящих крыс (соотношение молоко/плазма 4:1). В период грудного вскармливания препарат не должен назначаться. Применение противопоказано.

Данные о влиянии ситаглиптина на фертильность у человека отсутствуют. В доклинических исследованиях у самцов и самок крыс, получавших ситаглиптин до и в течение всего периода спаривания, неблагоприятного влияния на фертильность не наблюдалось.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (взрослые 18 лет и старше — стандартный режим)

Рекомендуемая доза: 100 мг 1 раз в сутки внутрь.

Применяется в качестве монотерапии, или в комбинации с метформином, или с производными сульфонилмочевины, или с агонистами PPAR-γ (тиазолидиндионами), или с инсулином (с или без метформина), либо в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, или метформином и агонистами PPAR-γ.

Режим дозирования метформина, производных сульфонилмочевины и агонистов PPAR-γ подбирается исходя из рекомендованных доз для этих лекарственных средств.

При комбинировании с производными сульфонилмочевины или с инсулином традиционно рекомендуемую дозу производного сульфонилмочевины или инсулина целесообразно уменьшить для снижения риска развития гипогликемии.

Если пациент пропустил приём, препарат должен быть принят как можно быстрее после того, как пациент вспомнит о пропущенном приёме. Приём двойной дозы в один и тот же день недопустим.

Способ приёма: внутрь, проглатывая таблетку целиком, запивая стаканом воды. Независимо от приёма пищи.

Особые режимы дозирования

Нарушение функции почек

Перед началом лечения и периодически в процессе лечения рекомендуется оценивать функцию почек (рСКФ).

– рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² (лёгкая степень): коррекции дозы не требуется — 100 мг 1 раз в сутки.

– рСКФ ≥45–<60 мл/мин/1,73 м² (средняя степень, 1-й уровень): коррекции дозы не требуется — 100 мг 1 раз в сутки.

– рСКФ ≥30–<45 мл/мин/1,73 м² (средняя степень, 2-й уровень): доза снижается до 50 мг 1 раз в сутки (таблетки 50 мг).

– рСКФ ≥15–<30 мл/мин/1,73 м² (тяжёлая степень): доза снижается до 25 мг 1 раз в сутки (таблетки 25 мг).

– рСКФ <15 мл/мин/1,73 м² (терминальная стадия ХБП, гемодиализ или перитонеальный диализ): доза снижается до 25 мг 1 раз в сутки (таблетки 25 мг). Препарат можно применять вне зависимости от расписания процедуры диализа.

Нарушение функции печени

Лёгкая и средняя степень тяжести: коррекции дозы не требуется. Препарат не исследовался у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени.

Пожилой возраст (≥65 лет)

Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Рекомендуется мониторинг функции почек.

Дети (до 18 лет)

Применение противопоказано. Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000. * Нежелательные реакции зарегистрированы в период пострегистрационного наблюдения. † См. раздел 15 (Применение с осторожностью). ‡ В исследовании TECOS частота подтверждённых случаев панкреатита составила 0,3% в группе ситаглиптина против 0,2% в группе плацебо.

Дополнительные НЛР при комбинированной терапии

Ряд нежелательных реакций регистрировался чаще при комбинированном применении ситаглиптина с другими гипогликемическими препаратами:

– Гипогликемия (очень часто): при комбинации с производными сульфонилмочевины и метформином (4,7–13,8%), с инсулином (9,6%).

– Грипп (часто): на фоне инсулина (с метформином и без него).

– Тошнота, рвота, вздутие живота (часто): при комбинации с метформином или пиоглитазоном.

– Запор (часто): при применении с производными сульфонилмочевины и метформином.

– Периферические отёки (часто): при применении с пиоглитазоном или с комбинацией пиоглитазона и метформина.

– Сонливость, диарея (нечасто): при комбинации с метформином.

– Сухость во рту (нечасто): при комбинации с инсулином (с метформином и без него).

Независимо от наличия связи с препаратом, у ≥5% пациентов, получавших ситаглиптин, регистрировались инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Также (частота <5%, но более чем на 0,5% выше, чем в контрольной группе) регистрировались: остеоартроз и боль в конечностях.

Симптомы

Во время клинических исследований на здоровых добровольцах разовая доза 800 мг ситаглиптина в целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала QT (клинически незначимые) отмечались в одном из исследований при дозе 800 мг/сут. Доза свыше 800 мг у людей не изучалась. В I фазе исследований при многократном приёме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней каких-либо связанных с лечением нежелательных реакций не отмечали.

Лечение

В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, мониторинг показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, и назначение поддерживающей терапии при необходимости.

Ситаглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3–4-часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ может назначаться при клинической необходимости. Данных об эффективности перитонеального диализа нет.

Дигоксин

Было отмечено небольшое увеличение AUC дигоксина (11%) и средней Cmax (18%) при совместном применении с ситаглиптином. Данное увеличение не считается клинически значимым. Рекомендация: изменения дозы ни дигоксина, ни ситаглиптина при совместном применении не требуется.

Циклоспорин и другие ингибиторы р-гликопротеина (кетоконазол и др.)

При совместном применении разовой пероральной дозы 100 мг ситаглиптина и разовой пероральной дозы 600 мг циклоспорина (мощного ингибитора р-гликопротеина) AUC ситаглиптина увеличивалась на 29%, Cmax — на 68%. Наблюдаемые изменения фармакокинетических характеристик ситаглиптина клинически незначимы. Рекомендация: изменения дозы ситаглиптина при совместном применении с циклоспорином и другими ингибиторами р-гликопротеина не требуется.

Метформин

Многократный приём метформина в комбинации с ситаглиптином не оказывал существенного влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Рекомендация: коррекции дозы при комбинировании не требуется; комбинация является стандартной терапевтической схемой при СД 2.

Производные сульфонилмочевины (глибенкламид, глимепирид и другие)

Ситаглиптин в исследованиях взаимодействия не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику глибенкламида. Тем не менее при совместном применении повышается риск гипогликемии (частота 4,7–13,8% в клинических исследованиях комбинации с сульфонилмочевиной и метформином). Рекомендация: при добавлении ситаглиптина к терапии производными сульфонилмочевины следует уменьшить дозу сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии.

Инсулин

Риск гипогликемии при комбинировании ситаглиптина с инсулином составлял 9,6% (исследование TECOS: тяжёлая гипогликемия 2,7% vs 2,5% на плацебо у исходно получавших инсулин). Рекомендация: при добавлении ситаглиптина к инсулинотерапии следует уменьшить дозу инсулина для снижения риска гипогликемии.

Агонисты PPAR-γ (тиазолидиндионы: росиглитазон, пиоглитазон)

Ситаглиптин не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику росиглитазона. Рекомендация: специальной коррекции дозы при комбинировании не требуется.

Пероральные контрацептивы

Ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов. Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Варфарин

Ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику варфарина. Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Симвастатин

Ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина. Рекомендация: коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек. Основной путь выведения ситаглиптина — почечная экскреция. Для достижения плазменных концентраций, сопоставимых с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, пациентам с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м², а также при терминальной стадии ХБП, требующей проведения диализа, необходима коррекция (снижение) дозы. Функцию почек следует оценивать до начала лечения и периодически в процессе терапии.

Панкреатит. Поступали сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический (с летальным и без летального исхода), у пациентов, принимающих ситаглиптин. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приёма ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить приём препарата и других потенциально опасных лекарственных препаратов.

Гипогликемия. По данным клинических исследований, при монотерапии и комбинированной терапии с препаратами, не вызывающими гипогликемию (метформин, пиоглитазон), частота гипогликемии была сопоставима с группой плацебо. При применении в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины частота гипогликемии выше. С целью снижения риска следует уменьшать дозу инсулина или сульфонилмочевины.

Реакции гиперчувствительности. В ходе пострегистрационного мониторинга были зарегистрированы серьёзные реакции: анафилаксия, ангионевротический отёк, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса–Джонсона. Данные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения (некоторые — после первой дозы). При подозрении на реакцию гиперчувствительности необходимо прекратить лечение и оценить другие возможные причины.

Буллёзный пемфигоид. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях буллёзного пемфигоида, требующих госпитализации, у пациентов на ингибиторах ДПП-4. Пациенты должны быть информированы о необходимости сообщать о развитии волдырей или изъязвлений в ходе лечения. При подозрении на буллёзный пемфигоид — прекратить приём и обратиться к дерматологу.

Применение у пожилых пациентов (≥65 лет). Эффективность и безопасность у пациентов ≥65 лет (409 пациентов в клинических исследованиях) были сравнимы с таковыми у пациентов моложе 65 лет. Пожилые пациенты чаще склонны к развитию нарушения функции почек; коррекция дозы по функции почек обязательна.

Доклинические данные. В доклинических исследованиях почечная и печёночная токсичность наблюдалась у грызунов при уровнях системной экспозиции, в 58 раз превышающих уровень у человека (NOEL в 19 раз выше). Повышение частоты аденом и карцином печени у крыс при высоких дозах расценивается как вторичное по отношению к хронической гепатотоксичности и нерелевантное для человека при терапевтических дозах. Генотоксического действия ситаглиптина не выявлено.

Исследований по изучению влияния ситаглиптина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Тем не менее отрицательного влияния препарата на данную способность не ожидается. Пациенты, принимающие ситаглиптин в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, должны соблюдать осторожность во избежание гипогликемии за рулём и при работе с механизмами.