Симвастатин (Simvastatin)

Механизм действия. Симвастатин является неактивным лактоном (пролекарством), который гидролизуется в печени с образованием β-гидроксикислоты (активного метаболита L-654,969) — мощного специфического ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы). ГМГ-КоА-редуктаза катализирует начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина — конверсию ГМГ-КоА в мевалонат. Применение в терапевтических дозах не приводит к полному ингибированию ГМГ-КоА-редуктазы, что позволяет сохранить выработку биологически необходимого количества мевалоната. Механизм снижения концентрации ХС ЛПНП обусловлен как снижением концентрации ХС ЛПОНП, так и активацией ЛПНП-рецепторов (снижение образования и усиление катаболизма ХС ЛПНП). Симвастатин снижает концентрацию апо В, уменьшает количество циркулирующих частиц ЛПНП.

Сердечно-сосудистая система. Симвастатин снижает риск общей смертности за счёт снижения смертности от ИБС; уменьшает риск нефатального инфаркта миокарда, коронарной смерти, инсульта; снижает необходимость реваскуляризации (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика); снижает риск госпитализации по поводу стенокардии; замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и появление новых участков атеросклероза и тотальных окклюзий по данным количественной коронарной ангиографии. В исследовании 4S (4444 пациентов с ИБС, медиана наблюдения 5,4 года) симвастатин достоверно снижал риск общей смертности, смертности от ИБС, частоту нефатальных инфарктов миокарда и необходимость реваскуляризации. В исследовании HPS (20 536 пациентов высокого риска, 5 лет) симвастатин 40 мг/сут снижал риск основных коронарных и сосудистых осложнений вне зависимости от наличия ИБС, включая пациентов с сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов, цереброваскулярной патологией.

Липидный обмен. Симвастатин снижает как повышенную, так и нормальную концентрацию холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП), а также концентрацию общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина ЛПОНП (ХС ЛПОНП) и аполипопротеина В (апо В); повышает концентрацию холестерина ЛПВП (ХС ЛПВП). В результате снижаются соотношения ОХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. Терапевтический эффект наступает в течение 2 недель, максимальный — через 4–6 недель от начала терапии. После отмены препарата концентрация холестерина возвращается к исходному уровню.

Эндокринная система. Клинического влияния симвастатина на стероидогенез не наблюдается. Поскольку холестерин является предшественником стероидных гормонов, теоретически существует риск влияния на их синтез, однако клинически значимого эффекта не выявлено. Симвастатин не влияет на литогенность желчи и вероятность развития желчнокаменной болезни.

Углеводный обмен. Статины как класс повышают концентрацию глюкозы в крови; у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут приводить к гипергликемии, при которой формально должны быть назначены сахароснижающие препараты. Данный риск перевешивается снижением сосудистого риска при применении статинов.

Мышечная ткань. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях вызывает миопатию (боль, болезненность или слабость мышц в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз от ВГН). Частота развития миопатии составляет примерно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % при применении симвастатина в дозах 20, 40 и 80 мг/сут соответственно. Риск миопатии зависит от дозы и возрастает с повышением уровня ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Миопатия может принимать форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, в очень редких случаях — с летальным исходом.

Лёгкие. Описаны случаи развития интерстициальной болезни лёгких при длительном применении симвастатина. Признаки: одышка, непродуктивный кашель, общая слабость, снижение массы тела, лихорадка.

Всасывание. Всасыванию подвергается около 85 % принятой внутрь дозы симвастатина. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема препарата не влияет на фармакокинетический профиль симвастатина.

Распределение. После приёма внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях. Концентрация активного метаболита (L-654,969) в системном кровотоке составляет менее 5 % от принятой внутрь дозы; 95 % от этого количества находится в связанном с белками плазмы состоянии. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60 % у мужчин) является его низкая концентрация в общем кровотоке. Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

Биотрансформация. Симвастатин — неактивный лактон, который быстро гидролизуется, превращаясь в β-гидроксикислоту симвастатина (L-654,969), сильный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Основные метаболиты в плазме: β-гидроксикислота (L-654,969) и её 6′-гидрокси-, 6′-гидроксиметил- и 6′-экзометиленпроизводные. Гидролиз симвастатина происходит преимущественно при «первичном прохождении» через печень. Cmax симвастатина в плазме достигается через 1,3–2,4 часа после приёма внутрь. Максимум общей радиоактивности (меченый симвастатин + меченые метаболиты) в плазме — через 4 часа; затем быстрое снижение до ~10 % от максимума в течение 12 часов. Профиль AUC активных метаболитов носит линейный характер при увеличении дозы до 120 мг. Симвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, но не ингибирует его. Гидроксикислота симвастатина является субстратом транспортного белка OATP1B1. Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортёра BCRP (белок устойчивости рака молочной железы). Носители аллели с.521Т>С гена SLCO1B1 (кодирует ОАТР1В1) имеют более низкую активность ОАТР1В1; AUC гидроксикислоты симвастатина составляет 120 % у генотипа СТ и 221 % у СС по сравнению с носителями ТТ.

Элиминация. При «первичном прохождении» через печень симвастатин метаболизируется с последующим выведением симвастатина и его метаболитов с желчью. Около 60 % принятой дозы выводится с каловыми массами и около 13 % — с мочой. Менее 0,5 % принятой дозы обнаруживается в моче в виде активных метаболитов. Симвастатин не накапливается в тканях при многократном приёме внутрь.

Особые группы пациентов. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) общая концентрация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме после однократного приёма приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Симвастатин в дозе 80 мг не влиял на метаболизм мидазолама и эритромицина (субстраты CYP3A4), что подтверждает отсутствие ингибирующей активности в отношении CYP3A4. Циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы предположительно за счёт ингибирования CYP3A4 и/или OATP1B1. Одновременное применение дилтиазема с симвастатином приводило к увеличению AUC β-гидроксикислоты симвастатина в 2,7 раза за счёт ингибирования CYP3A4.

– Гиперчувствительность к симвастатину и/или к любому из вспомогательных веществ.

– Заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение активности «печёночных» трансаминаз в плазме крови неясной этиологии.

– Беременность или период грудного вскармливания.

– Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4: итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (в т. ч. нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, препараты, содержащие кобицистат.

– Одновременное применение с гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом.

– Одновременное применение симвастатина в дозе свыше 40 мг с ломитапидом у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

– Возраст до 18 лет (за исключением детей и подростков 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией).

– Нарушение функции почек тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин).

– Злоупотребление алкоголем до начала лечения.

– Заболевания печени в анамнезе.

– Наследственные мышечные заболевания.

– Миопатия на фоне приёма статинов в анамнезе.

– Пониженный или повышенный тонус скелетных мышц неясной этиологии.

– Неконтролируемый гипотиреоз.

– Планируемые хирургические вмешательства.

– Тяжёлые терапевтические и хирургические заболевания.

– Одновременное применение с фибратами (кроме фенофибрата), никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), амиодароном, амлодипином, верапамилом, дилтиаземом, ранолазином, дронедароном, грейпфрутовым соком.

– Сахарный диабет.

– Пациенты монголоидной расы.

– Пожилой возраст (старше 65 лет, особенно женщины).

Беременность. Симвастатин противопоказан беременным. Безопасность для беременных не доказана; нет данных, что лечение симвастатином во время беременности приносит очевидную пользу. Применение во время беременности может снизить концентрацию мевалоната у плода. Атеросклероз — хроническое заболевание; прекращение приёма гиполипидемических препаратов во время беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочные риски первичной гиперхолестеринемии. Симвастатин не должен применяться у женщин, которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что беременны. Лечение должно быть приостановлено на весь срок беременности или пока беременность не диагностирована; женщина предупреждается о возможной опасности для плода.

Симвастатин следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала. Девушкам-подросткам следует объяснять необходимость применения соответствующих методов контрацепции во время терапии симвастатином.

Лактация. Данные о выделении симвастатина и его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и имеется угроза развития серьёзных нежелательных реакций, в период грудного вскармливания приём препарата следует прекратить.

Данные о влиянии симвастатина на фертильность у женщин отсутствуют. Симвастатин не оказывает влияния на фертильность у крыс мужского и женского пола.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Внутрь, запивая достаточным количеством воды.

До начала лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую необходимо соблюдать в течение всего курса терапии.

Рекомендуемые дозы: от 5 до 80 мг в сутки. Препарат принимают 1 раз в сутки вечером. При необходимости дозу увеличивают с интервалами не менее 4 недель, максимум до 80 мг 1 раз в сутки вечером.

Дозу 80 мг/сут рекомендуется назначать только пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, если лечение в более низких дозах не позволило достичь целевых концентраций липидов, а предполагаемая польза превышает возможный риск.

Пациенты с ИБС или высоким риском ИБС: стандартная начальная доза — 40 мг 1 раз в сутки вечером. Медикаментозная терапия начинается одновременно с диетой и лечебной физкультурой.

Пациенты с гиперлипидемией без вышеперечисленных факторов риска: стандартная начальная доза — 20 мг 1 раз в сутки вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более 45 %) снижение ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг. При лёгкой или умеренной гиперхолестеринемии — можно начинать с 10 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией: симвастатин 40 мг 1 раз в сутки вечером (в комбинации с другими методами гиполипидемического лечения или в монотерапии). Доза 80 мг — только если польза превышает риск. При совместном применении с ломитапидом суточная доза симвастатина не должна превышать 40 мг.

Пациенты, принимающие фибраты (кроме гемфиброзила) или фенофибрат: максимальная рекомендуемая доза симвастатина — 10 мг/сут.

Пациенты, принимающие амиодарон, верапамил, дилтиазем, препараты с элбасвиром/гразопревиром или амлодипин: суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг.

Сопутствующая терапия: симвастатин может назначаться как в монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот. При совместном применении с секвестрантами приём симвастатина осуществляется за 2 часа до или через 4 часа после приёма секвестранта.

Пациенты с нарушением функции почек: при умеренном нарушении коррекция дозы не требуется. При тяжёлой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения доз выше 10 мг/сут; если такие дозировки необходимы, назначать с осторожностью.

Дети и подростки 10–17 лет (гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия): начальная доза — 10 мг 1 раз в сутки вечером. Диапазон дозирования — 10–40 мг/сут; максимальная доза — 40 мг/сут. Подбор дозы — индивидуально в соответствии с целями терапии. По другим показаниям симвастатин у детей до 18 лет не применяется.

Симптомы. Сообщалось о нескольких случаях передозировки; максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Ни у одного пациента клинически значимых последствий передозировки не выявлено.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Применяются общие меры, включая поддерживающую и симптоматическую терапию.

Миопатия/Рабдомиолиз. Симвастатин в редких случаях вызывает миопатию; миопатия может принимать форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, в очень редких случаях — с летальным исходом. Риск возрастает с увеличением дозы и при лекарственных взаимодействиях. В дозе 80 мг симвастатин следует применять только у пациентов с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском ССО, у которых не достигнуты цели терапии на более низких дозах. Всех пациентов при начале терапии или увеличении дозы следует предупреждать о риске миопатии. До начала терапии у пациентов с предрасположенностью к рабдомиолизу (пожилой возраст ≥ 65 лет, женский пол, нарушение функции почек, гипотиреоз, семейный и личный анамнез мышечных заболеваний, токсическое действие статинов или фибратов на мышцы в анамнезе, злоупотребление алкоголем) рекомендуется оценка активности КФК. При значительном исходном повышении КФК (> 5 × ВГН) лечение начинать не следует. Во время лечения при мышечных симптомах — оценить КФК; при > 5 × ВГН (без интенсивной физической нагрузки) — прекратить лечение. Имеются редкие сообщения об ИОНМ (аутоиммунной миопатии).

Генетическое тестирование. Носители аллели с.521Т>С гена SLCO1B1 (генотип СС) имеют повышенный риск миопатии при дозе 80 мг: 15 % в год против 0,3 % при ТТ. При возможности рекомендуется генотипирование до назначения симвастатина в дозе 80 мг.

Влияние на печень. У небольшого числа пациентов отмечается стойкое повышение трансаминаз (> 3 × ВГН). Рекомендуется оценить функцию печени до начала лечения, при наличии клинических показаний, а при дозе 80 мг — дополнительно перед повышением дозы, через 3 месяца и периодически в первый год. Пострегистрационные сообщения о фатальной и нефатальной печёночной недостаточности. При серьёзном поражении печени с гипербилирубинемией или желтухой — немедленно прекратить терапию и не возобновлять, если не установлена другая причина.

Сахарный диабет. Статины могут повышать уровень глюкозы и у части пациентов с высоким риском диабета — приводить к клинически значимой гипергликемии. Пациентов с риском диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный ТГ, АГ) контролировать клинически и биохимически согласно национальным рекомендациям.

Интерстициальные заболевания лёгких. При появлении одышки, непродуктивного кашля, общей слабости, снижения массы тела, лихорадки — рассмотреть диагноз интерстициального заболевания лёгких; при подозрении — отменить статины.

Хирургические вмешательства. Терапию симвастатином временно отменить за несколько дней до больших плановых операций и при развитии тяжёлых состояний, требующих хирургического или терапевтического вмешательства.

Пациенты монголоидной расы. В исследовании при применении симвастатина 40 мг/сут частота миопатии составляла 0,24 % у китайских пациентов против 0,05 % у пациентов не китайского происхождения. Соблюдать осторожность; применять наименьшую необходимую дозу.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией применять нельзя.

Дети 10–17 лет. Безопасность и эффективность оценивалась в контролируемом исследовании; дозы свыше 40 мг не изучались. Не было выявлено подтверждения влияния на рост, половое созревание или длительность менструального цикла (наблюдение ≤ 48 недель). Долгосрочные эффекты на физическое, интеллектуальное и половое развитие не изучены. У пациентов < 10 лет применение не изучалось.

Снижение функции транспортных белков ОАТР. Может привести к повышению системной экспозиции гидроксикислоты симвастатина и увеличению риска миопатии и рабдомиолиза (в том числе у носителей полиморфизма с.521Т>С гена SLCO1B1 и при применении ингибиторов OATP1B1).

Симвастатин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее при управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует принимать во внимание, что в постмаркетинговом периоде сообщалось о редких случаях развития головокружения.