Силодозин (Silodosin)

Механизм действия

Силодозин — высокоселективный конкурентный антагонист альфа₁А-адренорецепторов, которые в основном расположены в предстательной железе, в тканях дна и шейки мочевого пузыря, капсуле предстательной железы и простатической части мочеиспускательного канала. Фармакодинамические эффекты Блокада альфа₁А-адренорецепторов снижает тонус гладкой мускулатуры в этих тканях, что ведёт к улучшению оттока мочи из мочевого пузыря. Одновременно уменьшаются симптомы обструкции и раздражения, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). В исследованиях in vitro было показано, что сродство силодозина к альфа₁А-адренорецепторам в 162 раза превосходит его способность взаимодействовать с альфа₁В-адренорецепторами, расположенными в гладких мышцах сосудов. Благодаря высокой селективности силодозин не вызывает клинически значимого снижения артериального давления (АД) у пациентов с исходно нормальным АД. Как и при применении других альфа-адреноблокаторов, при лечении силодозином могут наблюдаться снижение АД и ортостатическая гипотензия. Клиническая эффективность и безопасность В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы II с определением дозы (4 или 8 мг 1 раз в сутки) наблюдалось достоверное улучшение показателей индекса симптомов Американской урологической ассоциации (AUA): при дозе 8 мг —6,8 ± 5,8 (р = 0,0018) и при дозе 4 мг —5,7 ± 5,5 (р = 0,0355) по сравнению с плацебо —4,0 ± 5,5. Более 800 пациентов с умеренными и тяжёлыми симптомами ДГПЖ (IPSS ≥ 13) получали силодозин 8 мг 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (США) и одном активно-контролируемом исследовании (Европа). Во всех исследованиях у пациентов, получавших силодозин, наблюдалось достоверно большее уменьшение как накопительных (раздражающих), так и мочеиспускательных (обструктивных) симптомов ДГПЖ по сравнению с плацебо после 12 недель лечения. Исследование с активным контролем в Европе показало, что силодозин 8 мг 1 раз/сут. не уступает тамсулозину 0,4 мг 1 раз/сут.: скорректированная средняя разница в общем балле IPSS составила 0,4 (ДИ 95 %: —0,4 до 1,1). Частота ответа на лечение (улучшение общего балла IPSS не менее чем на 25 %) была выше в группах силодозина (68 %) и тамсулозина (65 %) по сравнению с плацебо (53 %). В клиническом исследовании фазы IV, проведённом в Европе (исходный IPSS 18,9), у 77,1 % пациентов отмечен ответ на лечение. Улучшение симптомов, достигнутое к 12-й неделе, сохранялось в течение 1 года при долгосрочном применении. Во всех клинических исследованиях не наблюдалось значительного снижения АД в положении лёжа на спине. Силодозин в дозах 8 мг и 24 мг ежедневно не оказывал статистически значимого влияния на интервалы ЭКГ или сердечную реполяризацию.

Фармакокинетика силодозина и его основных метаболитов была оценена у взрослых мужчин с ДГПЖ и без неё после однократного и многократного введения в дозах от 0,1 до 48 мг в сутки. Фармакокинетика силодозина линейна во всём диапазоне доз. Воздействие основного метаболита в плазме крови — глюкуронида силодозина (KMD-3213G) — в равновесном состоянии примерно в 3 раза превышает воздействие исходного вещества. Силодозин и его глюкуронид достигают равновесного состояния через 3 и 5 дней приёма соответственно.

Всасывание. Силодозин хорошо всасывается после перорального приёма, абсорбция пропорциональна дозе. Абсолютная биодоступность составляет около 32 %. Исследование in vitro с клетками Caco-2 показало, что силодозин является субстратом для Р-гликопротеина. Пища снижает Cmax приблизительно на 30 %, увеличивая время достижения максимальной концентрации (tmax) приблизительно до 1 часа, и оказывает минимальное влияние на AUC. У здоровых мужчин целевого возрастного диапазона (n = 16, средний возраст 55 ± 8 лет) после приёма 8 мг 1 раз/сут. сразу после завтрака в течение 7 дней: Cmax — 87 ± 51 нг/мл, tmax — 2,5 ч (диапазон 1,0–3,0), AUC — 433 ± 286 нг·ч/мл.

Распределение. Объём распределения — 0,81 л/кг. Связывание с белками плазмы — 96,6 %. Силодозин не распределяется по клеткам крови. Связывание глюкуронида силодозина с белками плазмы — 91 %.

Биотрансформация. Силодозин метаболизируется посредством глюкуронирования (с участием UGT2B7), алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, а также окислительных путей, преимущественно с участием CYP3A4. Основной активный метаболит в плазме — карбамоилглюкуронид (KMD-3213G) — активен in vitro, имеет длительный период полувыведения (приблизительно 24 ч) и достигает плазменной концентрации в 4 раза большей, чем сам силодозин. Данные in vitro указывают на то, что силодозин не обладает потенциалом индукции или ингибирования изоферментов цитохрома Р450.

Элиминация. После перорального приёма ¹⁴C-меченого силодозина восстановление радиоактивности через 7 дней составило приблизительно 33,5 % в моче и 54,9 % в кале. Клиренс силодозина — около 0,28 л/ч/кг. Экскретируется преимущественно в виде метаболитов, в неизменённом виде с мочой — в очень малом количестве. Конечный период полувыведения (T₁/₂) силодозина — 11 ч, глюкуронида — 18 ч.

Особые группы пациентов.

Лица пожилого возраста. Фармакокинетика силодозина и метаболитов существенно не зависит от возраста. Клиренс не меняется у пациентов старше 75 лет.

Почечная недостаточность. У пациентов с лёгкой (n = 8) и умеренной (n = 8) почечной недостаточностью воздействие силодозина (несвязанного) в среднем увеличивалось — Cmax в 1,6 раза, AUC в 1,7 раза по сравнению с нормальной функцией почек (n = 8). У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (n = 5) увеличение составило 2,2 раза (Cmax) и 3,7 раза (AUC). Воздействие основных метаболитов — глюкуронида силодозина и KMD-3293 — также было повышено. Мониторинг уровня плазмы в исследовании фазы III показал, что у пациентов с лёгкими нарушениями уровни общего силодозина после 4 недель лечения не отличались от нормальной функции, тогда как при умеренных нарушениях уровни в среднем удвоились.

Печёночная недостаточность. В исследовании с однократным введением дозы фармакокинетика силодозина значимо не менялась у пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью, n = 9) по сравнению со здоровыми. Результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку у включённых пациентов были нормальные биохимические показатели метаболической функции. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не изучалась.

• Лечение симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы у взрослых мужчин (МКБ-10: N40) (Капсулы 4 мг и 8 мг [1, 2])

• Гиперчувствительность к силодозину.
• Детский возраст до 18 лет.
• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
• Тяжёлая печёночная недостаточность (недостаточно клинических данных).

• Лёгкая и умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин).

Беременность. Силодозин предназначен только для мужчин. Данные о применении у беременных женщин отсутствуют.

Лактация. Силодозин предназначен только для мужчин. Данные о применении в период грудного вскармливания отсутствуют.

В клинических исследованиях во время лечения силодозином наблюдалась эякуляция с уменьшением количества или отсутствием семенной жидкости вследствие фармакодинамических свойств препарата. Этот эффект обратим в течение нескольких дней после прекращения лечения. Перед началом терапии пациент должен быть информирован о возможном временном влиянии на мужскую фертильность.

В доклинических исследованиях у самцов крыс наблюдалось снижение фертильности при воздействии, примерно в два раза превышавшем максимальную рекомендуемую дозу для человека. Наблюдаемый эффект был обратимым.

Капсулы 4 мг и 8 мг (взрослые мужчины):

Рекомендуемая доза — 8 мг (одна капсула 8 мг) однократно в сутки. Принимать внутрь одновременно с приёмом пищи, предпочтительно в одно и то же время суток. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды. Капсулы 4 мг применяются при необходимости коррекции дозы в особых группах пациентов (см. ниже).

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. При лёгкой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 30 до < 50 мл/мин) в течение первой недели рекомендуется принимать начальную дозу 4 мг в сутки; при хорошей переносимости доза может быть увеличена до 8 мг в сутки. При тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени. При лёгкой и умеренной печёночной недостаточности коррекция дозы не требуется. При тяжёлой печёночной недостаточности применение не рекомендуется (недостаточно клинических данных).

Дети. Применение у пациентов в возрасте до 18 лет противопоказано.

Нежелательная реакция — Частота

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции (ангионевротический отёк лица, языка и гортани)* — Очень редко

Психические нарушения

Снижение либидо — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто

Синкопе — Редко

Потеря сознания* — Редко

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия* — Нечасто

Ощущение сердцебиения* — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Ортостатическая гипотензия — Часто

Снижение артериального давления* — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Заложенность носа — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто

Тошнота — Нечасто

Сухость во рту — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонение от нормы показателей функции печени* — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь* — Нечасто

Кожный зуд* — Нечасто

Крапивница* — Нечасто

Лекарственный дерматит* — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Ретроградная эякуляция — Очень часто

Анэякуляция — Очень часто

Эректильная дисфункция — Нечасто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Интраоперационный синдром «дряблой» радужки (ИСДР) во время операций по поводу катаракты — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000 и < 1/100; редко — ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редко — < 1/10 000; частота неизвестна — не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Симптомы. Силодозин оценивался в дозе до 48 мг/сут. у здоровых мужчин. Дозозависимой нежелательной реакцией была постуральная/ортостатическая гипотензия.

Лечение. При недавнем приёме внутрь возможна инициация рвоты или промывание желудка. Если передозировка привела к гипотензии, необходимо провести поддерживающие меры для сердечно-сосудистой системы пациента. Диализ маловероятно даст существенные результаты, поскольку силодозин активно связывается с белками крови (96,6 %).

Силодозин активно метаболизируется преимущественно посредством CYP3A4, алкогольдегидрогеназы и UGT2B7, а также является субстратом для Р-гликопротеина. Вещества, которые ингибируют или индуцируют эти ферменты и переносчики, могут влиять на концентрацию силодозина и его активного метаболита в плазме крови.

Другие антагонисты альфа-адренорецепторов

Достаточной информации о безопасности совместного приёма силодозина и других альфа-адреноблокаторов нет. Рекомендация: одновременный приём других антагонистов альфа-адренорецепторов не рекомендуется.

Мощные ингибиторы CYP3A4

В исследовании взаимодействия при одновременном введении кетоконазола 400 мг (мощного ингибитора CYP3A4) наблюдалось 3,7-кратное повышение максимальной концентрации (Cmax) силодозина в плазме и 3,1-кратное усиление экспозиции (AUC). Рекомендация: одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, циклоспорин) не рекомендуется.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

При совместном приёме с умеренным ингибитором CYP3A4 — дилтиаземом — наблюдалось приблизительно 30 % увеличение AUC силодозина без влияния на Cmax и период полувыведения. Данное изменение не является клинически значимым. Рекомендация: коррекция дозы при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 не требуется.

Индукторы CYP3A4 и P-гликопротеина

Рифампицин, барбитураты, карбамазепин, фенитоин и другие индукторы CYP3A4 и P-гликопротеина могут снижать концентрацию силодозина и его активного метаболита в плазме крови. Рекомендация: следует учитывать возможное снижение концентрации и эффективности силодозина при одновременном применении с этими препаратами.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5)

Между силодозином и максимальной дозой силденафила (100 мг) или тадалафила (20 мг) наблюдалось лишь минимальное фармакодинамическое взаимодействие. В плацебо-контролируемом исследовании у 24 человек в возрасте 45–78 лет одновременное назначение ингибиторов ФДЭ-5 вызвало клинически незначимое среднее снижение систолического и диастолического АД при ортостатической пробе. У пациентов старше 65 лет среднее снижение в различные моменты времени было от 5 до 15 мм рт. ст. (систолическое) и от 0 до 10 мм рт. ст. (диастолическое). Положительные результаты ортостатических проб были лишь незначительно более частыми, однако симптоматического ортостаза или головокружения зафиксировано не было. Рекомендация: состояние пациентов, одновременно получающих ингибиторы ФДЭ-5 и силодозин, должно контролироваться на возможное развитие нежелательных реакций.

Гипотензивные средства

В ходе клинических исследований многие пациенты получали сопутствующую терапию гипотензивными средствами (в основном средствами, воздействующими на ренин-ангиотензиновую систему, бета-блокаторами, антагонистами кальция и диуретиками) без повышения частоты ортостатической гипотензии. Тем не менее необходимо принимать меры предосторожности при одновременном применении. Рекомендация: контролировать состояние пациентов на возможное развитие нежелательных реакций.

Дигоксин

При одновременном приёме силодозина 8 мг 1 раз в сутки не было отмечено существенного влияния на плато концентраций дигоксина — субстрата Р-гликопротеина. Рекомендация: коррекция дозы дигоксина не требуется.

Ортостатическая гипотензия. Как и при применении других альфа-адреноблокаторов, при лечении силодозином могут наблюдаться снижение АД и ортостатическая гипотензия. Частота ортостатической гипотензии в плацебо-контролируемых исследованиях составила 1,2 % в группе силодозина и 1,0 % в группе плацебо. Ортостатическая гипотензия иногда может стать причиной обморока. Пациентам с ортостатической гипотензией в анамнезе применение силодозина не рекомендуется. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до исчезновения симптомов.

Исключение злокачественного новообразования предстательной железы. Поскольку ДГПЖ и злокачественная опухоль предстательной железы имеют сходные симптомы и могут развиваться одновременно, пациентам с подозрением на ДГПЖ перед назначением силодозина необходимо обследование для исключения злокачественной опухоли предстательной железы. Пальцевое ректальное исследование и, при необходимости, определение простатического специфического антигена (ПСА) должны быть выполнены до начала лечения и через регулярные промежутки времени после него.

Интраоперационный синдром «дряблой» радужки (ИСДР). У пациентов, принимающих или принимавших альфа-адреноблокаторы, во время операции по поводу катаракты может возникать ИСДР, что может привести к осложнениям. Пациентам, у которых запланирована операция по поводу катаракты, не рекомендуется начинать лечение силодозином. Рекомендуется прекращение лечения альфа-адреноблокаторами за 1–2 недели до такой операции, однако преимущества и оптимальная продолжительность прекращения терапии до операции ещё не установлены. При предварительной оценке хирурги и офтальмологи должны учитывать — принимают ли пациенты силодозин, — для принятия соответствующих мер по ведению и контролю ИСДР.

Влияние на эякуляцию. Лечение силодозином может приводить к уменьшению выделяемого количества семенной жидкости во время оргазма, что может временно сказаться на мужской фертильности. Этот эффект исчезает после прекращения приёма. Пациента следует информировать об этом до начала лечения.

Силодозин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует информировать о возможных проявлениях симптомов, связанных с ортостатической гипотензией (например, головокружение), и в случае их возникновения — воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.