Сапроптерин (Sapropterin)

• 8 Метаболики
• 8.16 Другие метаболики

При гиперфенилаланинемии (в т.ч. фенилкетонурии и недостаточности BH4) нарушен метаболизм фенилаланина (ФА). Сапроптерин — синтетический аналог кофактора BH4 — восстанавливает активность фермента, снижая уровень ФА в крови и повышая толерантность к нему.

Клиническая эффективность: В двух исследованиях III фазы у пациентов с ФКУ сапроптерин достоверно снижал уровень ФА по сравнению с плацебо и увеличивал толерантность к пищевому ФА.

Дети (до 7 лет): В открытых исследованиях сапроптерин (10–20 мг/кг/сут) в сочетании с диетой статистически значимо улучшал толерантность к ФА при сохранении целевого уровня ФА. Эффект сохранялся более 3,5 лет. При длительном применении (в среднем 6,5 лет) дополнительных побочных реакций не выявлено.

Фармакотерапевтическая группа: средства для лечения ЖКТ и нарушений обмена веществ.

Всасывание: Сапроптерин всасывается в ЖКТ, CmaxCmax​ через 3–4 ч натощак. Высококалорийная жирная пища повышает CmaxCmax​ на 40–85%. Абсолютная биодоступность неизвестна.

Распределение: У животных (доклинически) сапроптерин накапливается в почках, печени, надпочечниках. При внутривенном введении проходит через плаценту и в молоко; при пероральном — нет. У людей ключевой фактор фармакокинетики — масса тела.

Биотрансформация: Метаболизируется в печени до дигидроптерина и биоптерина, аналогично природному BH4.

Выведение: В основном с фекалиями, частично с мочой.

Взаимодействия: Ингибирует P-gp и BCRP в кишечнике, но в терапевтической дозе (20 мг/кг) не изменяет фармакокинетику дигоксина (субстрат P-gp) и не повышает экспозицию субстратов BCRP.

• Гиперфенилаланинемия (ГФА) у взрослых и детей всех возрастов с фенилкетонурией (ФКУ), чувствительных к данной терапии (МКБ-10: E70.0)
• Гиперфенилаланинемия (ГФА) у взрослых и детей всех возрастов с дефицитом тетрагидробиоптерина (BH4), чувствительных к данной терапии (МКБ-10: E70.1)

Гиперчувствительность к сапроптерину или к любому из вспомогательных веществ (маннитол, кросповидон, натрия стеарилфумарат, кальция гидрофосфат, кремния диоксид коллоидный, аскорбиновая кислота, рибофлавин).

• Обострение ишемической болезни сердца или нестабильная стенокардия.
• Первые недели после инсульта.
• Предрасположенность к судорогам (у таких пациентов регистрировались судорожные эпизоды и обострение судорог).
• Одновременное применение с леводопой (случаи возникновения или обострения судорог, повышенная возбудимость и раздражительность у пациентов с дефицитом BH4).
• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): безопасность и эффективность не установлены.
• Пациенты с нарушением функции почек или печени: безопасность и эффективность не установлены.

Беременность: Данные о применении у людей ограничены. Исследования на животных не выявили вредных эффектов. У женщин с ФКУ уровень фенилаланина >600 мкмоль/л связан с высоким риском пороков развития плода, поэтому его необходимо строго контролировать. Основа лечения — диета. Сапроптерин возможен только при её неэффективности, назначать беременным с осторожностью.

Лактация: Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Применение в период грудного вскармливания не рекомендуется.

В ходе доклинических исследований влияния сапроптерина на фертильность самцов или самок не наблюдалось.

Общие принципы: Назначает врач, опытный в лечении ФКУ и дефицита BH4. Требуется контроль диеты и уровня фенилаланина. При положительном ответе — длительно.

Начальная доза:

• ФКУ: 10 мг/кг/сут (диапазон 5–20 мг/кг).

• Дефицит BH4: 2–5 мг/кг/сут (максимум 20 мг/кг).

Расчёт дозы: Округляют до сотен мг (например, 451–499 мг → 500 мг).

Коррекция: При снижении ФА ниже цели корректируют дозу или диету. Контроль уровня ФА и тирозина через 1–2 недели. Отмена только под наблюдением врача.

Определение чувствительности: Контроль ФА до лечения и через 1 неделю. При неэффективности дозу повышают еженедельно до 20 мг/кг в течение 1 месяца. Ответ: снижение ФА ≥30% или достижение целевого уровня. Если нет — отмена. При ответе — поддерживающая доза 5–20 мг/кг.

Особые группы: Пожилые ( >65 лет), почечная/печёночная недостаточность — осторожно, данные ограничены. Дети — дозы как у взрослых.

Способ применения: Во время еды. ФКУ — 1 раз/сут (утром). Дефицит BH4 — 2–3 раза/сут. Таблетки растворить в воде (120–240 мл для детей >20 кг), выпить в течение 15–20 мин. Для детей с весом <20 кг — использовать мерный стакан и шприц (объём воды и раствора зависит от дозы по таблицам). Контейнер-влагопоглотитель внутрь не принимать.

Приблизительно у 35 % из 579 пациентов в возрасте 4 лет и старше, получавших сапроптерина дигидрохлорид (5–20 мг/кг/сутки) в клинических исследованиях, наблюдались нежелательные реакции. Наиболее часто регистрировавшиеся НЛР: головная боль и ринорея. Приблизительно у 30 % из 27 детей до 4 лет (10–20 мг/кг/сутки) наблюдались НЛР: снижение уровня аминокислот (гипофенилаланинемия), рвота и ринит. Частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей были аналогичны таковым у взрослых.

Классификация частот: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100; редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редко < 1/10 000; частота неизвестна — по имеющимся данным определить невозможно.

Симптомы. Головная боль и головокружение отмечались после приёма сапроптерина дигидрохлорида в дозах, превышающих рекомендованную максимальную дозу (20 мг/кг/сутки). У пациентов в исследовании с однократной сверхтерапевтической дозой 100 мг/кг (в 5 раз превышающей максимально рекомендованную) наблюдалось укорочение интервала QT (на 8,32 мс); это следует учитывать при лечении пациентов с ранее диагностированным укороченным интервалом QT (например, при наследственном синдроме короткого интервала QT).

Лечение. Симптоматическое.

Ингибиторы дигидрофолатредуктазы (метотрексат, триметоприм)

Сопутствующее применение ингибиторов дигидрофолатредуктазы (метотрексата, триметоприма) со сапроптерином специально не изучалось. Однако такие лекарственные средства могут влиять на метаболизм BH4. Рекомендация: назначать с осторожностью при одновременном применении со сапроптерином.

Вазодилататоры: доноры NO (нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин); ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5); миноксидил

BH4 является кофактором синтазы оксида азота.

Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении сапроптерина со всеми препаратами, оказывающими сосудорасширяющее действие, включая средства для местного применения, вследствие влияния на метаболизм или механизм действия оксида азота (NO), включая классические доноры NO (нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин), ингибиторы ФДЭ-5 и миноксидил. Рекомендация: соблюдать осторожность при совместном применении, в том числе со средствами для местного применения.

Леводопа

При совместном применении леводопы и сапроптерина у пациентов с дефицитом BH4 наблюдались случаи возникновения или обострения судорог, повышенная раздражительность и возбудимость.

Рекомендация: соблюдать осторожность при назначении сапроптерина пациентам, получающим лечение леводопой; тщательно мониторировать неврологический статус.

Контроль концентрации фенилаланина. Пациенты должны продолжать придерживаться диеты с ограничением фенилаланина и регулярно проходить клинические обследования, включая контроль уровня фенилаланина и тирозина в крови, оценку поступления питательных веществ с пищей и контроль психомоторного развития.

Низкий уровень фенилаланина в крови. Сапроптерин может привести к снижению уровня фенилаланина ниже целевой терапевтической концентрации. Длительное снижение концентрации фенилаланина в раннем детском возрасте может привести к нарушениям развития. Необходимо следить за уровнем фенилаланина в крови.

Судорожные расстройства. Следует соблюдать осторожность у пациентов с предрасположенностью к судорогам: у таких пациентов регистрировались судорожные эпизоды и обострение судорог.

Взаимодействие с леводопой. Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих леводопу: при совместном применении у пациентов с дефицитом BH4 зарегистрированы случаи возникновения или обострения судорог, повышенная раздражительность и возбудимость.

Гастрит и эзофагит. Гастрит и эзофагит регистрировались в качестве серьёзных нежелательных реакций. Необходимо контролировать появление признаков и симптомов этих состояний.

Прекращение лечения. После прекращения лечения может произойти рикошетное повышение концентрации фенилаланина в крови до уровней, превышающих те, что были до начала терапии. Прекращение — только под наблюдением врача с более частым мониторингом фенилаланина.

Укороченный интервал QT. В исследовании с однократной дозой 100 мг/кг (сверхтерапевтической) наблюдалось укорочение интервала QT (на 8,32 мс). Следует принимать во внимание при лечении пациентов с ранее диагностированным укороченным интервалом QT.

Пожилые пациенты. Безопасность и эффективность у пациентов старше 65 лет не установлены.

Нарушение функции почек или печени. Безопасность и эффективность у данных категорий пациентов не установлены.

Сапроптерин не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.