Саксаглиптин (Saxagliptin)

Саксаглиптин — мощный селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) приём саксаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24 часов. После приёма глюкозы внутрь ингибирование ДПП-4 приводит к 2–3-кратному увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), уменьшению концентрации глюкагона и усилению глюкозозависимой ответной реакции бета-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С-пептида. Высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы и снижение высвобождения глюкагона из панкреатических альфа-клеток приводит к снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии.

Клиническая эффективность

В двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17 000 пациентов с СД2. Эффективность и безопасность применения саксаглиптина в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг 1 раз в сутки изучены в шести двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 4148 пациентов. Приём препарата сопровождался статистически значимым улучшением показателей HbA1c, глюкозы плазмы крови натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) по сравнению с контролем.

Саксаглиптин изучали в виде монотерапии и в комбинации с метформином, глибенкламидом, тиазолидиндионами, ингибитором натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа или инсулином. При приёме саксаглиптина в дозе 5 мг снижение HbA1c было отмечено через 4 недели, снижение ГПН — через 2 недели.

В прямом сравнительном исследовании с участием 858 пациентов добавление саксаглиптина 5 мг к метформину по сравнению с добавлением глипизида к метформину продемонстрировало сравнимое снижение HbA1c, однако было ассоциировано с достоверно меньшим числом эпизодов гипогликемии (3% против 36,3%) и отсутствием увеличения массы тела (−1,1 кг против +1,1 кг).

Влияние саксаглиптина на липидный профиль сходно с таковым плацебо. На фоне терапии саксаглиптином не отмечено увеличения массы тела.

Сердечно-сосудистые исходы (исследование SAVOR)

В исследовании SAVOR изучены сердечно-сосудистые исходы у 16 492 пациентов с СД2. Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо (ОР 1,00; 95% ДИ 0,89–1,12). Вместе с тем отмечено небольшое увеличение частоты госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности в группе саксаглиптина (3,5%) по сравнению с плацебо (2,8%) (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07–1,51; p=0,007).

Абсорбция

Саксаглиптин быстро абсорбируется после приёма внутрь натощак с достижением максимальной концентрации (Cmax) саксаглиптина в течение 2 ч, его основного метаболита (5-гидроксисаксаглиптина) — в течение 4 ч. При увеличении дозы отмечено пропорциональное увеличение Cmax и AUC саксаглиптина и его основного метаболита вплоть до дозы 400 мг. После однократного приёма 5 мг средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг·ч/мл и 214 нг·ч/мл, Cmax — 24 нг/мл и 47 нг/мл соответственно. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности Cmax и AUC саксаглиптина — менее 12%.

Взаимодействие с пищей

Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на Cmax саксаглиптина; AUC увеличивалась на 27% по сравнению с приёмом натощак. Tmax для саксаглиптина увеличивался приблизительно на 0,5 ч при приёме с пищей. Данные изменения не считаются клинически значимыми.

Распределение

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови in vitro незначительно. Изменения белкового состава крови при различных заболеваниях (нарушения функции почек или печени) не оказывают влияния на распределение саксаглиптина.

Биотрансформация

Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов CYP3A4/5. Основной метаболит — 5-гидроксисаксаглиптин — также является селективным обратимым конкурентным ингибитором ДПП-4, который в два раза слабее саксаглиптина.

Саксаглиптин и его основной метаболит in vitro не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 и не индуцируют CYP1A2, 2B6, 2C9 и 3A4. Саксаглиптин является субстратом P-gp, но не является значимым ингибитором или индуктором P-gp.

Выведение

Средний конечный период полувыведения (T1/2) саксаглиптина и его основного метаболита составил 2,5 ч и 3,1 ч соответственно; средняя величина T1/2 ингибирования ДПП-4 плазмы — 26,9 ч. Саксаглиптин выводится с мочой и с желчью. После однократного приёма 50 мг меченного ¹⁴С-саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% — в виде основного метаболита. Общая радиоактивность в моче составляла 75% принятой дозы. Средний почечный клиренс саксаглиптина (~230 мл/мин) был выше средней рСКФ (~120 мл/мин), что свидетельствует об активной почечной экскреции. Около 22% общей радиоактивности обнаружено в фекалиях.

При повторном применении 1 раз в сутки не наблюдалось заметной кумуляции саксаглиптина или его основного метаболита.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (рСКФ ≥45 до <90 мл/мин/1,73 м²) AUC саксаглиптина и метаболита была в 1,2 и 1,7 раза выше, чем при нормальной функции почек — коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м²) и терминальной стадией почечной недостаточности AUC была в 2,1 и 4,5 раза выше соответственно.

Печёночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени экспозиция саксаглиптина была в 1,1, 1,4 и 1,8 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Лица пожилого возраста. У пожилых пациентов (65–80 лет) AUC саксаглиптина была примерно на 60% выше, чем у пациентов молодого возраста (18–40 лет). Это не считается клинически значимым — коррекции дозы только на основании возраста не требуется.

– Гиперчувствительность к саксаглиптину или к любому из вспомогательных веществ.

– Серьёзная реакция гиперчувствительности в анамнезе, включающая анафилаксию, анафилактический шок и ангионевротический отёк, к любому ингибитору ДПП-4.

– Сахарный диабет 1 типа.

– Диабетический кетоацидоз.

– Терминальная стадия почечной недостаточности, требующая проведения гемодиализа.

– Печёночная недостаточность тяжёлой степени.

– Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

– Нарушение функции почек при рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² (требуется снижение дозы до 2,5 мг/сут).

– Лица пожилого возраста (≥65 лет).

– Совместное применение с производными сульфонилмочевины или инсулином (риск гипогликемии).

– Пациенты с панкреатитом в анамнезе (связь между приёмом препарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена).

– Нарушение функции печени средней степени тяжести.

– Пациенты с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности (сердечная недостаточность в анамнезе, нарушение функции почек средней и тяжёлой степени).

– Совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4/5 (рифампицин, карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин) — возможно снижение гипогликемического действия.

– Пациенты с ослабленным иммунитетом (трансплантация органа, ВИЧ-инфекция) — данные об эффективности и безопасности отсутствуют.

– Наличие в составе лактозы — пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать препарат.

Беременность. В связи с тем, что применение саксаглиптина в период беременности не изучалось, не следует применять препарат в период беременности.

Лактация. Неизвестно, проникает ли саксаглиптин в грудное молоко. В связи с тем, что не исключена возможность проникновения саксаглиптина в грудное молоко, следует прекратить грудное вскармливание на период лечения саксаглиптином или отменить терапию — с учётом соотношения риска для ребёнка и пользы для матери.

Данные о влиянии саксаглиптина на фертильность у человека в источниках не представлены.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые ≥18 лет)

Принимать внутрь, независимо от приёма пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжёвывая, не измельчая и не разламывая.

Монотерапия

Рекомендуемая доза — 5 мг 1 раз в сутки.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза — 5 мг 1 раз в сутки в комбинации с:

– метформином (в том числе в комбинации с производными сульфонилмочевины),

– тиазолидиндионами,

– производными сульфонилмочевины,

– метформином и ингибиторами НГЛТ-2,

– инсулином (в том числе в комбинации с метформином).

Стартовая комбинированная терапия с метформином

Рекомендуемая доза саксаглиптина — 5 мг 1 раз в сутки; начальная доза метформина — 500 мг в сутки. В случае неадекватного ответа доза метформина может быть увеличена.

При применении в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы инсулина или производных сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии.

При пропуске приёма пропущенную таблетку следует принять как можно скорее, однако не следует принимать двойную дозу в течение одних суток.

Особые режимы дозирования

Нарушение функции почек лёгкой степени или средней с рСКФ ≥45 мл/мин/1,73 м²: коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек средней степени с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² или тяжёлой степени: доза снижается до 2,5 мг 1 раз в сутки. Оценку функции почек рекомендуется проводить до начала терапии и периодически в процессе лечения.

Терминальная стадия почечной недостаточности, требующая гемодиализа: препарат противопоказан.

Нарушение функции печени лёгкой или средней степени: коррекции дозы не требуется. При нарушении функции печени средней степени применять с осторожностью.

Нарушение функции печени тяжёлой степени: препарат противопоказан.

Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4/5 (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин): доза саксаглиптина должна составлять 2,5 мг 1 раз в сутки.

Лица пожилого возраста (≥65 лет): коррекции дозы только на основании возраста не требуется.

Дети (0–17 лет): безопасность и эффективность не установлены. Данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность саксаглиптина в составе тройной терапии с метформином и тиазолидиндионом не установлены. Саксаглиптин не является заменой инсулина у пациентов, нуждающихся в инсулине.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Симптомов интоксикации не описано при длительном приёме препарата в дозах, до 80 раз превышающих рекомендованные.

Лечение. В случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23% дозы за 4 часа).

Анализ данных клинических исследований позволяет предполагать, что риск клинически значимых взаимодействий саксаглиптина с другими лекарственными средствами при их совместном применении невелик. Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов CYP3A4/5.

Мощные ингибиторы CYP3A4/5

Значительно повышают экспозицию саксаглиптина (атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин). Кетоконазол в клиническом исследовании существенно увеличивал AUC саксаглиптина. Рекомендация: при совместном применении с мощным ингибитором CYP3A4/5 доза саксаглиптина должна составлять 2,5 мг 1 раз в сутки.

Мощные индукторы CYP3A4/5

Рифампицин существенно снижает экспозицию саксаглиптина без изменения величины AUC его активного метаболита; при этом рифампицин не влияет на ингибирование ДПП-4 в плазме крови в течение 24-часового интервала терапии. Совместное применение с другими мощными индукторами CYP3A4/5 (карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин) не изучалось, однако может привести к уменьшению концентрации саксаглиптина и увеличению концентрации его основного метаболита. Рекомендация: при совместном применении с мощными индукторами CYP3A4/5 следует осуществлять тщательный гликемический контроль.

Производные сульфонилмочевины

Известно, что производные сульфонилмочевины могут вызвать гипогликемию. Рекомендация: для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с саксаглиптином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины.

Инсулин

Известно, что инсулин может вызвать гипогликемию. При применении саксаглиптина в дополнение к инсулину (с метформином или без) общая частота развития гипогликемии составила 18,4% в группе саксаглиптина и 19,9% в группе плацебо. Рекомендация: при применении в комбинации с саксаглиптином может потребоваться снижение дозы инсулина.

В исследованиях у здоровых добровольцев фармакокинетические показатели саксаглиптина и его основного метаболита значимо не изменялись под влиянием метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема, омепразола, комбинации алюминия гидроксида, магния гидроксида и симетикона, а также фамотидина. Саксаглиптин значимо не изменял фармакокинетику метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, дилтиазема, кетоконазола или перорального комбинированного (эстроген + гестаген) контрацептивного средства.

Применение при СД1 и ДКА. Саксаглиптин противопоказан при сахарном диабете 1 типа и диабетическом кетоацидозе. Препарат не является заменой инсулина у пациентов, нуждающихся в инсулине.

Острый панкреатит. Применение ингибиторов ДПП-4 связано с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах (продолжительная интенсивная боль в животе). При подозрении на развитие панкреатита применение препарата следует прекратить; при подтверждении острого панкреатита возобновлять применение не следует. Особая осторожность — у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Нарушение функции почек. У пациентов с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² доза снижается до 2,5 мг/сут. Препарат противопоказан при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Оценку функции почек рекомендуется проводить до начала терапии и периодически впоследствии.

Нарушение функции печени. Применять с осторожностью при нарушении функции печени средней степени. При нарушении функции печени тяжёлой степени — препарат противопоказан.

Гипогликемия при комбинированной терапии. При совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение их доз для снижения риска развития гипогликемии.

Реакции гиперчувствительности. Препарат нельзя применять у пациентов с серьёзной реакцией гиперчувствительности к ингибитору ДПП-4 в анамнезе. При подозрении на серьёзную реакцию гиперчувствительности следует прекратить применение препарата и назначить альтернативную терапию сахарного диабета.

Нарушения со стороны кожи. В рамках стандартного ведения пациентов с диабетом рекомендуется наблюдение на предмет возможных нарушений со стороны кожи (волдыри, язвы, сыпь). При развитии волдырей или изъязвлений и подозрении на буллёзный пемфигоид следует прекратить приём препарата и обратиться к дерматологу.

Сердечная недостаточность. Опыт применения у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по NYHA ограничен. В исследовании SAVOR отмечено небольшое увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности (3,5% vs 2,8%). Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска (сердечная недостаточность в анамнезе, нарушение функции почек средней и тяжёлой степени). Пациенты должны быть проинформированы о симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно о них сообщать.

Артралгия. При пострегистрационном применении ингибиторов ДПП-4 отмечены случаи боли в суставах, в том числе сильной. При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения применения препарата.

Мощные индукторы CYP3A4/5. Применение мощных индукторов CYP3A4/5 может снизить гипогликемическое действие препарата. Требуется тщательный гликемический контроль.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу: пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат. Содержание натрия — менее 1 ммоль (23 мг) на таблетку (практически не содержит натрия).

Пациенты с ослабленным иммунитетом. Профиль эффективности и безопасности у пациентов после трансплантации органа или с ВИЧ-инфекцией не установлен — такие пациенты не участвовали в клинических исследованиях саксаглиптина.

Саксаглиптин оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головокружение.