Рилменидин (Rilmenidine)

• 11.5.1 Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов
• 7.1 Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов

Рилменидин — производное оксазолина с антигипертензивным действием — оказывает избирательный эффект на имидазолиновые рецепторы (I1) корковых и периферических вазомоторных центров, в частности почечных центров. Связывание рилменидина с имидазолиновыми рецепторами (I1) подавляет симпатомиметическую активность как корковых, так и периферических центров, что ведёт к снижению артериального давления (АД). У пациентов с артериальной гипертензией рилменидин приводит к дозозависимому снижению систолического и диастолического АД как в положении лёжа, так и стоя. Показано, что назначение терапевтических доз рилменидина (1 мг/сут однократно или 2 мг/сут в 2 приёма) эффективно при лечении лёгкой и умеренной степени артериальной гипертензии. Препарат действует в течение 24 ч и эффективен во время физических нагрузок. При длительном применении привыкание к препарату не развивается. В терапевтических дозах рилменидин не приводит к задержке жидкости и электролитов в организме и не нарушает метаболическое равновесие. Рилменидин сохраняет значительную антигипертензивную активность через 24 часа после приёма, причём снижается общее периферическое сопротивление без изменений сердечного выброса. Сократимость миокарда и электрофизиологические индексы остаются без изменения. Рилменидин не влияет на ортостатическую регуляцию, в частности у пожилых пациентов, а также на физиологическую компенсаторную реакцию сердечного ритма на физическую нагрузку. Препарат не изменяет почечный кровоток, клубочковую фильтрацию или фильтруемую фракцию. Рилменидин не влияет на регуляцию обмена глюкозы, в том числе у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа; не влияет на липидный обмен.

Всасывание. Рилменидин быстро всасывается после приёма внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax ≈ 3,5 нг/мл) достигается через 1,5–2 ч после однократного приёма в дозе 1 мг. Абсолютная биодоступность составляет 100% без эффекта «первичного прохождения» через печень. Приём пищи не влияет на биодоступность рилменидина. Равновесная концентрация достигается через 3 дня регулярного приёма. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих рилменидин в течение 2 лет, концентрация препарата в плазме остаётся стабильной.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови менее 10%. Объём распределения составляет 5 л/кг.

Биотрансформация. Метаболиты обнаруживаются в следовых количествах в моче и являются результатом гидролиза или окисления оксазолинового кольца. Эти метаболиты не являются агонистами альфа-2-адренергических рецепторов.

Элиминация. Рилменидин выводится преимущественно почками: 65% принятой дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Почечный клиренс составляет две трети общего клиренса. Период полувыведения (T½) — 8 ч; он не изменяется при изменении дозы или многократном введении. Рилменидин и его метаболиты выделяются с грудным молоком животных.

Особые группы пациентов. Пожилые (≥70 лет): T½ составляет 13±1 ч. Печёночная недостаточность: T½ составляет 12±1 ч. Почечная недостаточность: выведение рилменидина замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина (КК). У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК <15 мл/мин) T½ составляет приблизительно 35 ч.

• Артериальная гипертензия (Таблетки 1 мг [1, 2])

Гиперчувствительность, депрессия, хроническая почечная недостаточность (КК ‹15 мл/мин), беременность, кормление грудью, детский возраст (отсутствует достаточный клинический опыт).

Одновременное применение с алкоголем, бета-адреноблокаторами, применяемыми для терапии сердечной недостаточности (бисопролол, метопролол, карведилол); недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда.

Беременность. Применение рилменидина в период беременности противопоказано. В экспериментах на животных не отмечено тератогенных или эмбриотоксических эффектов. Однако ввиду отсутствия клинических данных прием препарата беременным противопоказан [1, 2].

Лактация. Имеющиеся экспериментальные фармакодинамические и токсикологические данные показали, что рилменидин и его метаболиты выделяются в молоко животных. Неизвестно, выделяется ли рилменидин или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорождённых и младенцев. Применение рилменидина в период грудного вскармливания не рекомендуется [2]. Противопоказан согласно ИМП [1].

Исследования репродукции крыс не выявили влияния рилменидина на фертильность.

Таблетки 1 мг (взрослые): по 1 таблетке (1 мг) в день утром, в начале приёма пищи. При отсутствии терапевтического эффекта доза может быть увеличена до 2 таблеток в день (1 таблетка утром и 1 таблетка вечером во время приёма пищи). Максимальная суточная доза — 2 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью: при клиренсе креатинина выше 15 мл/мин коррекция дозы не требуется. При КК менее 15 мл/мин применение противопоказано.

Дети и подростки (до 18 лет): безопасность и эффективность рилменидина у детей от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [2]. Применение не рекомендуется [1].

Нарушения психики

Тревога, депрессия, бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость, головная боль, головокружение — Часто

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сильного сердцебиения — Часто

Брадикардия — Неизвестно

Нарушения со стороны сосудов

Похолодание конечностей — Часто

Приливы крови к коже лица, ортостатическая гипотензия — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Боль в верхней части живота, сухость во рту, диарея, запор — Часто

Тошнота — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожный зуд, сыпь — Часто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные спазмы — Часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Сексуальная дисфункция — Часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Астения, повышенная утомляемость, отёки — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Наиболее типичными симптомами являются выраженное снижение АД и нарушение способности концентрации внимания.

Лечение. Симптоматическая терапия. Рекомендуется промывание желудка. При выраженном снижении АД в состав лечения входит применение симпатомиметиков. Гемодиализ малоэффективен.

Сультоприд

Одновременное применение рилменидина с сультопридом противопоказано в связи с повышенным риском желудочковой аритмии, в частности аритмии типа «пируэт».

Алкоголь (этанол)

Одновременное применение с алкоголем не рекомендуется, так как алкоголь повышает седативный эффект рилменидина: вследствие нарушения концентрации внимания вождение автотранспорта или работа с механизмами могут быть опасными. Следует избегать употребления алкогольных напитков и приёма лекарственных средств, содержащих алкоголь.

Бета-адреноблокаторы, применяемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол)

Одновременное применение не рекомендуется. Снижение тонуса центрального отдела симпатической нервной системы и сосудорасширяющий эффект гипотензивных препаратов центрального действия могут быть опасны для пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих бета-адреноблокаторы и сосудорасширяющие препараты.

Ингибиторы МАО

Одновременное применение не рекомендуется: антигипертензивный эффект рилменидина может быть отчасти снижен.

Баклофен

С осторожностью: баклофен усиливает антигипертензивное действие рилменидина; может потребоваться коррекция дозы гипотензивного препарата и необходим контроль артериального давления.

Бета-адреноблокаторы

С осторожностью: при внезапном прекращении приёма гипотензивного препарата центрального действия возможно значительное повышение АД. Следует избегать внезапного прекращения приёма рилменидина; необходимо клиническое мониторирование.

Препараты, удлиняющие интервал QT

С осторожностью: повышенный риск желудочковой аритмии типа «пируэт». Необходимы ЭКГ-мониторинг и медицинское наблюдение. К данной группе (за исключением противопоказанного сультоприда) относятся:

• антиаритмические препараты IA класса: хинидин, гидрохинидин, дизопирамид;
• антиаритмические препараты III класса: амиодарон, дофетилид, ибутилид, соталол;
• нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, левомепромазин, тиоридазин), бензамиды (амисульприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), прочие (пимозид);
• другие препараты: бепридил, цисаприд, дифеманил, эритромицин (в/в), галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спирамицин (в/в), винкамин (в/в).

Трициклические антидепрессанты

С осторожностью: антигипертензивный эффект рилменидина может быть незначительно снижен.

Другие гипотензивные препараты

Следует учитывать возможное взаимодействие: усиление антигипертензивного эффекта рилменидина. Риск ортостатической гипотензии повышен.

Альфа-адреноблокаторы

Следует учитывать возможное взаимодействие: усиление антигипертензивного действия рилменидина, риск ортостатической гипотензии повышен.

Амифостин

Следует учитывать возможное взаимодействие: усиление антигипертензивного действия рилменидина.

Кортикостероиды и тетракозактид (системное применение)

Следует учитывать возможное взаимодействие: ослабление антигипертензивного действия рилменидина вследствие задержки воды и натрия в организме, вызванной кортикостероидами. Исключение составляет гидрокортизон, применяемый в качестве заместительной терапии при хронической кортикальной недостаточности надпочечников.

Нейролептики, имипрамин и трициклические антидепрессанты

Следует учитывать возможное взаимодействие: усиление антигипертензивного действия рилменидина и риска ортостатической гипотензии (кумулятивный эффект).

Средства, угнетающие ЦНС

Следует учитывать возможное взаимодействие: угнетение ЦНС с нарушением способности к концентрации внимания. К данной группе относятся: производные морфина (анальгетики, противокашлевые препараты, заместительная терапия), бензодиазепины, анксиолитики (кроме бензодиазепинов), снотворные средства, нейролептики, седативные антагонисты гистаминовых H1-рецепторов, седативные антидепрессанты (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин), другие гипотензивные препараты, баклофен, талидомид, пизотифен, индорамин.

Постепенная отмена препарата. Нельзя прекращать приём рилменидина внезапно. Дозу следует снижать постепенно. Хотя отмена препарата не приводит к резкому увеличению АД, постепенная отмена является обязательным условием.

Пациенты, перенёсшие сосудистые заболевания. Как и при применении других гипотензивных препаратов, приём рилменидина пациентами, недавно перенёсшими сосудистые заболевания (инсульт или инфаркт миокарда), требует регулярного медицинского наблюдения.

Риск брадикардии. Приём рилменидина сопряжён с риском снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и возникновения брадикардии. Лечение следует начинать с осторожностью у пациентов с существующей брадикардией или факторами риска развития брадикардии (пожилые пациенты, синдром слабости синусового узла, AV-блокада, сердечная недостаточность в анамнезе, иные состояния, при которых ЧСС поддерживается высоким тонусом симпатической нервной системы). Таким пациентам необходим контроль ЧСС, особенно в течение первых 4 недель терапии.

Ортостатическая гипотензия. В связи с возможностью развития ортостатической гипотензии пожилых пациентов следует предупреждать о риске падений.

Применение в педиатрии. Ввиду отсутствия достаточных клинических данных рилменидин не рекомендуется назначать детям до 18 лет.

Длительность терапии. Рилменидин следует принимать длительно. Благодаря хорошей переносимости препарат может применяться у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующим сахарным диабетом.

Специфических исследований влияния рилменидина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами в связи с возможным развитием сонливости. Следует учитывать возможное снижение концентрации внимания — особенно при повышении дозы или в сочетании с другими средствами, снижающими концентрацию внимания (алкоголь, анксиолитики, снотворные и др.).