Ривастигмин (Rivastigmine)

Патологические изменения при деменции, как, например, при болезни Альцгеймера, затрагивают холинергические нейронные пути, которые проецируются из базального переднего мозга в кору головного мозга и гиппокамп. Известно, что эти пути участвуют во внимании, обучении и памяти, а также в других когнитивных процессах [1,3]. Ривастигмин — селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, применяемый для лечения болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона. Ривастигмин замедляет разрушение медиатора ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает синаптическую передачу. При этом ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и таким образом способствует улучшению холинергической нервной передачи [1,2,3]. Ривастигмин может оказывать положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и таким образом замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера [1,2,3]. Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. Было показано, что у молодых здоровых мужчин после приема препарата в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 часов. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходной примерно через 9 часов. Активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3,6 часа [1,2,3]. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (до наивысшей дозы по 6 мг два раза в сутки). Ингибирование активности бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период). Была обнаружена статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции [1,2,3]. Эффективность ривастигмина при деменции альцгеймеровского типа была установлена с помощью независимых инструментов оценки (ADAS-Cog, CIBIC-Plus, PDS), при деменции, связанной с болезнью Паркинсона, — с использованием шкал ADAS-Cog и ADCS-CGIC. Более выраженный эффект лечения наблюдался у пациентов с умеренно выраженной деменцией при болезни Паркинсона, а также у пациентов со зрительными галлюцинациями [1,3].

Всасывание. При пероральном приеме ривастигмин быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 1 час. Вследствие взаимодействия ривастигмина с ферментом-мишенью при увеличении дозы препарата повышение его биодоступности в 1,5 раза превышает ожидаемое. После приема дозы 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36±13%. При приеме с пищей всасывание замедляется; для раствора для приема внутрь время достижения Cmax увеличивается на 74 минуты, величина Cmax снижается на 43%, при этом AUC увеличивается приблизительно на 9% [1,3]. Абсорбция ривастигмина из пластыря трансдермального происходит медленно: определяемая концентрация достигается через 0,5–1 час, Cmax — через 10–16 часов; равновесная концентрация после замены пластыря медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 минут, затем достигает максимума приблизительно через 8 часов. Экспозиция ривастигмина из пластыря меньше, чем при пероральном применении, но ее повышение прямо пропорционально дозировке; пластырь 9,5 мг/24 ч эквивалентен капсулам 6 мг 2 раза в сутки (12 мг/день) [2].

Распределение. Ривастигмин слабо связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 40%). Распределяется между кровью и плазмой (соотношение кровь/плазма 0,9) в концентрациях от 1 до 400 нг/мл. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, достигая максимальной концентрации в плазме через 1–4 часа; соотношение AUC СМЖ и плазмы составляет 40%. Кажущийся объем распределения после внутривенного введения составляет 1,8–2,7 л/кг [1,2,3].

Биотрансформация. Ривастигмин быстро метаболизируется главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP226-90), который in vitro проявляет минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). Период полувыведения из плазмы крови (T1/2) составляет около 1 часа после перорального применения и около 3,4 часа после удаления пластыря трансдермального (flip-flop кинетика). Не ожидается взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися при помощи изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6; основные изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени. Общий клиренс после внутривенного введения составляет приблизительно 130 л/ч при дозе 0,2 мг и снижается до 70 л/ч при 2,7 мг [1,2,3].

Элиминация. Ривастигмин выводится главным образом почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаруживается. Через 24 часа после приема выводится более 90% дозы. Через кишечник выводится менее 1% дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается [1,2,3].

Особые группы. У пожилых здоровых добровольцев концентрация ривастигмина в плазме крови выше, чем у молодых; у пациентов с болезнью Альцгеймера изменений биодоступности, связанных с возрастом, не выявлено. При нарушении функции почек средней степени тяжести (СКФ 10–50 мл/мин) Cmax ривастигмина увеличивается почти в 2,5 раза. При нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести Cmax выше примерно на 60%, AUC — более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; клиренс снижен на 60–65%. Отмечена связь между массой тела и равновесной концентрацией ривастигмина (у пациентов с низкой массой тела концентрация выше) [1,2,3].

• Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, болезнь Альцгеймера) у взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше (Капсулы, раствор для приема внутрь)
• Слабо или умеренно выраженная деменция при болезни Паркинсона у взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше (Капсулы, раствор для приема внутрь)
• Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа у взрослых старше 18 лет (Пластырь трансдермальный)
• Тяжелая деменция альцгеймеровского типа у взрослых старше 18 лет (Пластырь трансдермальный)

• Гиперчувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата
• Кожные реакции, указывающие на аллергический контактный дерматит на фоне применения препаратов ривастигмина в форме трансдермальных терапевтических пластырей (ТТС), в анамнезе [1,3]
• Контактный аллергический дерматит в анамнезе, возникший на фоне применения препарата (для пластыря трансдермального) [2]
• Детский возраст до 18 лет (для пластыря трансдермального) [2]

• Синдром слабости синусового узла или нарушения проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада)
• Бронхиальная астма или обструктивные заболевания дыхательных путей в анамнезе
• Язва желудка или двенадцатиперстной кишки и предрасположенность к этим заболеваниям
• Обструкция мочевыводящих путей и предрасположенность к ней
• Судорожный синдром и предрасположенность к нему
• Экстрапирамидные расстройства, болезнь Паркинсона (риск усиления тремора и других симптомов)
• Повышенный риск развития тахикардии типа «пируэт» (декомпенсированная сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, брадиаритмия, гипокалиемия, гипомагниемия, удлинение интервала QT в анамнезе или семейном анамнезе)
• Масса тела менее 50 кг (худшая переносимость, более частая отмена терапии)
• Нарушение функции печени и почек (риск дозозависимых нежелательных реакций)

Беременность. В исследованиях у животных ривастигмин проникал через плаценту. Нет данных о способности ривастигмина проникать через гематоплацентарный барьер у человека. Экспериментальные данные показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. В исследованиях у животных отмечалось увеличение продолжительности гестационного периода. Безопасность применения при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно применять при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода [1,2,3].

Лактация. В исследованиях ривастигмин и его метаболиты выделялись с молоком лактирующих животных. Неизвестно, выделяется ли ривастигмин в грудное молоко человека, поэтому во время применения препарата следует отказаться от кормления грудью [1,2,3].

Нет данных о влиянии ривастигмина на женщин репродуктивного возраста. Нет данных о влиянии ривастигмина на фертильность у человека. В исследованиях у животных не отмечено отрицательного влияния на фертильность самцов и самок, как родителей, так и потомства [1,2,3].

Капсулы и раствор для приема внутрь (взрослые): Начальная рекомендуемая доза — 1,5 мг 2 раза в сутки. При хорошей переносимости после минимум двух недель лечения доза может быть увеличена до 3 мг 2 раза в сутки, затем до 4,5 мг 2 раза в сутки и далее до 6 мг 2 раза в сутки с интервалом не менее 2 недель после каждого увеличения. Поддерживающая доза — от 3 мг до 6 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 6 мг 2 раза в сутки. Препарат принимают внутрь во время завтрака и ужина; капсулу проглатывают целиком, раствор извлекают из флакона прилагаемым дозатором. Равные дозы в виде капсул и раствора взаимозаменяемы [1,3].

Пластырь трансдермальный (взрослые, слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа): Лечение начинают с дозировки 4,6 мг/24 ч 1 раз в день. После минимум 4 недель лечения при хорошей переносимости дозу увеличивают до рекомендуемой эффективной дозы 9,5 мг/24 ч. При хорошей переносимости и минимум после 6 месяцев лечения дозой 9,5 мг/24 ч при необходимости доза может быть увеличена до 13,3 мг/24 ч [2].

Пластырь трансдермальный (взрослые, тяжелая деменция альцгеймеровского типа): Лечение начинают с дозировки 4,6 мг/24 ч 1 раз в день; дозу последовательно увеличивают сначала до 9,5 мг/24 ч, затем до эффективной дозы 13,3 мг/24 ч. Каждое увеличение возможно лишь после минимум 4 недель лечения и при хорошей переносимости предыдущей дозы [2].

Пластырь наклеивают на чистую, сухую, неповрежденную кожу с минимальным волосяным покровом (плечо, верхняя часть грудной клетки, верхняя или нижняя часть спины); единовременно используется только один пластырь, который заменяют каждые 24 часа на другой участок кожи. Пластырь нельзя резать или делить [2].

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей — Очень редко (капсулы/раствор); часто (пластырь) (Капсулы, раствор [1,3]; пластырь [2])

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Очень часто (Капсулы, раствор [1,3]; пластырь [2])

Сниженный аппетит — Часто [1,2,3]

Дегидратация — Часто (болезнь Паркинсона); нечасто (пластырь); частота неизвестна [1,2,3]

Психические нарушения

Ажитация / возбуждение — Часто; очень часто (тяжелая деменция, пластырь) [1,2,3]

Спутанность сознания — Часто (Капсулы, раствор [1,3])

Тревога / тревожность — Часто [1,2,3]

Кошмарные сновидения — Часто; частота неизвестна (пластырь) [1,2,3]

Бессонница — Нечасто; часто (пластырь) [1,2,3]

Депрессия — Нечасто; часто (пластырь) [1,2,3]

Галлюцинации (в т.ч. зрительные) — Очень редко; часто (болезнь Паркинсона); частота неизвестна (пластырь) [1,2,3]

Агрессия — Нечасто; частота неизвестна [1,2,3]

Двигательное беспокойство — Часто (болезнь Паркинсона); частота неизвестна (Капсулы, раствор [1,3])

Делирий — Часто (Пластырь [2]; ТТС [1,3])

Психомоторная гиперактивность — Нечасто (Пластырь [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Очень часто; часто (пластырь) [1,2,3]

Головная боль — Часто [1,2,3]

Сонливость — Часто; нечасто (пластырь) [1,2,3]

Тремор — Часто; очень часто (болезнь Паркинсона); частота неизвестна (пластырь) [1,2,3]

Обморок — Нечасто; часто (пластырь) [1,2,3]

Судороги — Редко; частота неизвестна (пластырь) [1,2,3]

Экстрапирамидные нарушения (включая ухудшение течения болезни Паркинсона) — Очень редко; частота неизвестна (пластырь) [1,2,3]

Нарушение мозгового кровообращения — Нечасто (Пластырь [2])

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Часто (болезнь Паркинсона); нечасто (пластырь) [1,2,3]

Стенокардия — Редко (Капсулы, раствор [1,3])

Инфаркт миокарда — Редко (Капсулы, раствор [1,3])

Сердечная аритмия (брадикардия, атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, тахикардия) — Очень редко; нечасто/частота неизвестна (пластырь) [1,2,3]

Синдром слабости синусового узла — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны сосудов

Гипертензия / повышение артериального давления — Очень редко; часто (болезнь Паркинсона); частота неизвестна (пластырь) [1,2,3]

Гипотензия — Нечасто (болезнь Паркинсона) (Капсулы, раствор [1,3])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто; часто (пластырь) [1,2,3]

Рвота — Очень часто; часто (пластырь) [1,2,3]

Диарея — Очень часто; часто (пластырь) [1,2,3]

Боли в животе — Часто [1,2,3]

Диспепсия — Часто [1,2,3]

Повышенное слюноотделение — Часто (болезнь Паркинсона) (Капсулы, раствор [1,3])

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки — Редко; нечасто (пластырь) [1,2,3]

Желудочно-кишечное кровотечение — Очень редко; нечасто (пластырь) [1,2,3]

Панкреатит — Очень редко; частота неизвестна (пластырь) [1,2,3]

Тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушение лабораторных показателей функции печени / повышение биохимических показателей функции печени — Нечасто; частота неизвестна (пластырь) [1,2,3]

Гепатит — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гипергидроз / повышенное потоотделение — Часто; нечасто (пластырь) [1,2,3]

Сыпь — Редко; часто (пластырь) [1,2,3]

Зуд, эритема, крапивница, образование волдырей, аллергический дерматит (в т.ч. распространенный) — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Недержание мочи — Часто (Пластырь [2]; ТТС [1,3])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Кожные реакции в месте наклеивания (эритема, зуд, отек, дерматит, раздражение) — Часто; очень часто (эритема, тяжелая деменция) (Пластырь [2])

Повышенная утомляемость — Часто [1,2,3]

Астения — Часто [1,2,3]

Общее недомогание — Часто (Капсулы, раствор [1,3])

Лихорадка / гипертермия — Часто (Пластырь [2]; ТТС [1,3])

Нарушения походки, паркинсоническая походка — Часто (болезнь Паркинсона) (Капсулы, раствор [1,3])

Падения — Нечасто; очень часто (болезнь Паркинсона); редко (пластырь) [1,2,3]

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела / потеря веса — Часто [1,2,3]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить частоту по имеющимся данным).

Симптомы. Случайная передозировка в большинстве случаев не сопровождалась клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение через 24 часа после передозировки. Сообщалось о холинергической токсичности с мускариновыми симптомами (миоз, приливы, расстройства пищеварения, включая боли в животе, тошноту, рвоту и диарею, брадикардию, бронхоспазм и повышенную бронхиальную секрецию, гипергидроз, непроизвольное мочеиспускание и/или дефекацию, слезотечение, гипотония, повышенное слюноотделение). В более тяжелых случаях могут развиться никотиновые эффекты (мышечная слабость, фасцикуляции, судороги и остановка дыхания с возможным летальным исходом). Также наблюдались головокружение, тремор, головная боль, сонливость, спутанность сознания, гипертония, галлюцинации и недомогание. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний [1,2,3].

Лечение. Поскольку период полувыведения ривастигмина из плазмы крови составляет около 1 часа (для пластыря — около 3,4 часа), а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы — около 9 часов, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять препарат в течение последующих 24 часов; при применении пластыря рекомендуется немедленное удаление всех пластырей. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть применение противорвотных средств. При значительной передозировке может быть применен атропин, начальная доза которого составляет 0,03 мг/кг внутривенно; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендовано [1,2,3].

Метоклопрамид

Учитывая возможность возникновения совокупного влияния препаратов на экстрапирамидную систему, одновременное применение метоклопрамида и ривастигмина не рекомендовано [1,2,3].

Антихолинэстеразные и холиномиметические средства

Учитывая фармакодинамические характеристики ривастигмина, его не следует применять одновременно с другими антихолинэстеразными/холиномиметическими средствами в связи с возможностью развития их совокупного действия [1,2,3].

Холиноблокаторы

Ривастигмин может влиять на действие холиноблокаторов (например, оксибутинина, толтеродина) [1,2,3].

Соли суксаметония (деполяризующие миорелаксанты)

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (например, солей суксаметония). При необходимости перед проведением анестезии возможно уменьшение дозы ривастигмина или временная остановка терапии [1,2,3].

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при применении ривастигмина в сочетании с другими лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT (включая, среди прочего, хинидин, амиодарон, пимозид, галофантрин, цизаприд, циталопрам, мизоластин, моксифлоксацин, эритромицин). Может также потребоваться клинический мониторинг [1,2,3].

Бета-адреноблокаторы

При одновременном применении ривастигмина с различными бета-адреноблокаторами (включая атенолол) было отмечено синергическое взаимодействие, приводившее к развитию брадикардии, что может стать причиной синкопальных состояний. Наибольший риск связан с кардиоселективными бета-адреноблокаторами [1,2,3].

Никотин

Отмечено увеличение всасывания ривастигмина на 23% при применении внутрь (в форме капсул в дозе до 12 мг/сут) у пациентов, принимающих никотин [1,2,3].

Начало и возобновление терапии. Лечение необходимо всегда начинать с минимальной дозы (1,5 мг 2 раза в день для пероральных форм или 4,6 мг/24 ч для пластыря), которую постепенно увеличивают. При прерывании лечения более чем на три дня возобновлять терапию необходимо с минимальной дозы для снижения вероятности развития нежелательных явлений (например, тяжелой рвоты) [1,2,3].

Желудочно-кишечные расстройства и масса тела. Тошнота, рвота и диарея могут возникнуть в начале лечения или при увеличении дозы; чаще встречаются у женщин и могут купироваться при уменьшении дозы. При признаках дегидратации вследствие продолжительной диареи или рвоты рекомендовано внутривенное введение жидкости и снижение дозы или отмена терапии. В некоторых случаях сильная рвота приводила к разрыву пищевода. Необходимо контролировать массу тела, так как возможно ее снижение при приеме ингибиторов холинэстеразы [1,2,3].

Сердечно-сосудистая система. Ривастигмин может вызывать брадикардию — фактор риска возникновения тахикардии типа «пируэт». На электрокардиограмме может наблюдаться удлинение интервала QT. Следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным риском (декомпенсированная сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, брадиаритмия, гипокалиемия, гипомагниемия, удлинение интервала QT в анамнезе) [1,2,3].

Холинергическая стимуляция. Может приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей, обострению судорожного синдрома, повышению секреции желудочного сока. Осторожность необходима при синдроме слабости синусового узла, нарушениях проводимости, бронхиальной астме и обструктивных заболеваниях дыхательных путей, язве желудка и двенадцатиперстной кишки [1,2,3].

Экстрапирамидные расстройства. При применении ривастигмина возможно возникновение или увеличение выраженности экстрапирамидных расстройств; у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона отмечалось ухудшение состояния (брадикинезия, дискинезия, нарушение походки) и увеличение частоты и тяжести тремора [1,3].

Кожные реакции (пластырь). Кожные реакции на фоне применения пластыря, как правило, легкой или умеренной степени выраженности. Возможно развитие аллергического контактного дерматита; при подозрении на него (реакция за пределами размера пластыря, выраженная интенсивность, отсутствие уменьшения в течение 48 часов после удаления) лечение следует прекратить. Пациентам следует избегать контакта рук с глазами после прикрепления или удаления пластыря и тщательно мыть руки [2].

Болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера сами по себе могут снижать способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У пациентов, получающих терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и сонливости, особенно в начале лечения или при увеличении дозы препарата; ривастигмин может вызывать обмороки или делирий. Способность пациента с деменцией управлять транспортным средством и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом [1,2,3].