Ривастигмин (Rivastigmine)

Патологические изменения при деменции, как, например, при болезни Альцгеймера, затрагивают холинергические нейронные пути, которые проецируются из базального переднего мозга в кору головного мозга и гиппокамп. Известно, что эти пути участвуют во внимании, обучении и памяти, а также в других когнитивных процессах. Ривастигмин — селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, применяемый для лечения болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона. Ривастигмин замедляет разрушение медиатора ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает синаптическую передачу. При этом ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и таким образом способствует улучшению холинергической нервной передачи [1,2,3].

Ривастигмин может оказывать положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и таким образом замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера [1,2,3].

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. Было показано, что у молодых здоровых мужчин после приема препарата в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 часов. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходной примерно через 9 часов. Активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3,6 часа [1,2,3].

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (до наивысшей дозы по 6 мг два раза в сутки). Ингибирование активности бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период). Была обнаружена статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции [1,2,3].

Эффективность ривастигмина при деменции альцгеймеровского типа была установлена с помощью независимых инструментов оценки (ADAS-Cog, CIBIC-Plus, PDS), при деменции, связанной с болезнью Паркинсона, — с использованием шкал ADAS-Cog и ADCS-CGIC. Более выраженный эффект лечения наблюдался у пациентов с умеренно выраженной деменцией при болезни Паркинсона, а также у пациентов со зрительными галлюцинациями [1,3].

Всасывание. При пероральном приеме ривастигмин быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 1 час. Вследствие взаимодействия ривастигмина с ферментом-мишенью при увеличении дозы препарата повышение его биодоступности в 1,5 раза превышает ожидаемое. После приема дозы 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36±13%. При приеме с пищей всасывание замедляется; для раствора для приема внутрь время достижения Cmax увеличивается на 74 минуты, величина Cmax снижается на 43%, при этом AUC увеличивается приблизительно на 9% [1,3]. Абсорбция ривастигмина из пластыря трансдермального происходит медленно: определяемая концентрация достигается через 0,5–1 час, Cmax — через 10–16 часов; равновесная концентрация после замены пластыря медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 минут, затем достигает максимума приблизительно через 8 часов. Экспозиция ривастигмина из пластыря меньше, чем при пероральном применении, но ее повышение прямо пропорционально дозировке; пластырь 9,5 мг/24 ч эквивалентен капсулам 6 мг 2 раза в сутки (12 мг/день) [2].

Распределение. Ривастигмин слабо связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 40%). Распределяется между кровью и плазмой (соотношение кровь/плазма 0,9) в концентрациях от 1 до 400 нг/мл. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, достигая максимальной концентрации в плазме через 1–4 часа; соотношение AUC СМЖ и плазмы составляет 40%. Кажущийся объем распределения после внутривенного введения составляет 1,8–2,7 л/кг [1,2,3].

Биотрансформация. Ривастигмин быстро метаболизируется главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP226-90), который in vitro проявляет минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). Период полувыведения из плазмы крови (T1/2) составляет около 1 часа после перорального применения и около 3,4 часа после удаления пластыря трансдермального (flip-flop кинетика). Не ожидается взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися при помощи изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6; основные изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени. Общий клиренс после внутривенного введения составляет приблизительно 130 л/ч при дозе 0,2 мг и снижается до 70 л/ч при 2,7 мг [1,2,3].

Элиминация. Ривастигмин выводится главным образом почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаруживается. Через 24 часа после приема выводится более 90% дозы. Через кишечник выводится менее 1% дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается [1,2,3].

Особые группы. У пожилых здоровых добровольцев концентрация ривастигмина в плазме крови выше, чем у молодых; у пациентов с болезнью Альцгеймера изменений биодоступности, связанных с возрастом, не выявлено. При нарушении функции почек средней степени тяжести (СКФ 10–50 мл/мин) Cmax ривастигмина увеличивается почти в 2,5 раза. При нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести Cmax выше примерно на 60%, AUC — более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; клиренс снижен на 60–65%. Отмечена связь между массой тела и равновесной концентрацией ривастигмина (у пациентов с низкой массой тела концентрация выше) [1,2,3].

• Гиперчувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата;
• Кожные реакции, указывающие на аллергический контактный дерматит на фоне применения препаратов ривастигмина в форме трансдермальных терапевтических пластырей в анамнезе;
• Детский возраст до 18 лет.

• Синдром слабости синусового узла или нарушения проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада)
• Бронхиальная астма или обструктивные заболевания дыхательных путей в анамнезе
• Язва желудка или двенадцатиперстной кишки и предрасположенность к этим заболеваниям
• Обструкция мочевыводящих путей и предрасположенность к ней
• Судорожный синдром и предрасположенность к нему
• Экстрапирамидные расстройства, болезнь Паркинсона (риск усиления тремора и других симптомов)
• Повышенный риск развития тахикардии типа «пируэт» (декомпенсированная сердечная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, брадиаритмия, гипокалиемия, гипомагниемия, удлинение интервала QT в анамнезе или семейном анамнезе)
• Масса тела менее 50 кг (худшая переносимость, более частая отмена терапии)
• Нарушение функции печени и почек (риск дозозависимых нежелательных реакций)

Беременность. В исследованиях у животных ривастигмин проникал через плаценту. Нет данных о способности ривастигмина проникать через гематоплацентарный барьер у человека. Экспериментальные данные показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. В исследованиях у животных отмечалось увеличение продолжительности гестационного периода. Безопасность применения при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно применять при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода [1,2,3].

Лактация. В исследованиях ривастигмин и его метаболиты выделялись с молоком лактирующих животных. Неизвестно, выделяется ли ривастигмин в грудное молоко человека, поэтому во время применения препарата следует отказаться от кормления грудью [1,2,3].

Нет данных о влиянии ривастигмина на женщин репродуктивного возраста. Нет данных о влиянии ривастигмина на фертильность у человека. В исследованиях у животных не отмечено отрицательного влияния на фертильность самцов и самок, как родителей, так и потомства [1,2,3].

Способ применения

Ривастигмин в форме капсулы следует принимать внутрь 2 раза в сутки, во время завтрака и ужина. Капсулу следует проглатывать целиком [1].

Ривастигмин в форме раствора для приема внутрь следует принимать внутрь 2 раза в сутки, во время завтрака и ужина. Необходимое количество раствора следует извлекать из флакона при помощи прилагаемого к нему дозатора. Раствор можно принимать непосредственно из дозатора [3].

Ривастигмин в форме трансдермального пластыря - только для нанесения на кожу. Каждый последующий пластырь ривастигмина следует наклеивать только после удаления предыдущего. Единовременно можно использовать только один пластырь. Пластырь нельзя резать или делить на части, а также повреждать любым способом. Следует плотно прижать ладонью пластырь в месте прикрепления в течение как минимум 30 секунд. При необходимости пластырь ривастигмина можно дополнительно зафиксировать лейкопластырем медицинским фиксирующим. Если пластырь отклеился раньше времени, его необходимо заменить новым пластырем до конца дня. На следующий день следует прикрепить новый пластырь в обычное время.

• Место прикрепления пластыря. Пластырь наклеивают на чистую, сухую, неповрежденную кожу с минимальным волосяным покровом. Не следует использовать кремы, лосьоны, масла, пудру и другие средства по уходу за кожей в области прикрепления пластыря во избежание его отклеивания. Пластырь нельзя наклеивать на покрасневшую, покрытую сыпью, раздраженную или поврежденную кожу. Следует наклеивать только один пластырь в сутки только на один из участков тела: 1) левое или правое плечо; 2) верхняя часть грудной клетки слева или справа (не следует наклеивать на область молочной железы); 3) верхняя часть спины слева или справа; 4) нижняя часть спины слева или справа. Каждые 24 часа следует удалять предыдущий пластырь перед тем как наклеить один новый. Во избежание раздражения кожи каждый последующий пластырь трансдермальный следует наклеивать на другой участок кожи (можно в пределах одной и той же анатомической области). Например, если пластырь прикреплен на область поясницы справа, то в следующий раз необходимо прикрепить пластырь слева. Для минимизации риска раздражения кожи пластырь может быть наклеен на один и тот же участок кожи только с интервалом в две недели.
• Прикрепление пластыря. Пластырь представляет собой тонкий, пластичный пластырь телесного цвета на подложке для наклеивания на кожу. Не доставайте пластырь из саше и не удаляйте предыдущий пластырь, если не планируете приклеить новый. Перед нанесением нового пластыря осторожно удалите предыдущий пластырь. Наклейте пластырь сразу после извлечения из саше. При необходимости после наклеивания можно написать на пластыре тонкой шариковой ручкой дату и время прикрепления. Пластырь необходимо носить постоянно и заменить на новый через 24 часа. Прикрепление пластыря на различные участки кожи позволяет выбрать наиболее удобные области тела, где он не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.
  • Извлеките пластырь из саше непосредственно перед применением. Для извлечения пластыря оторвите саше по обозначенной пунктиром линии отреза.
  • Клейкая сторона пластыря покрыта защитной пленкой. Аккуратно снимите защитную пленку с одной стороны, предохраняющую клейкую сторону пластыря, не касаясь клейкой поверхности.
  • Сразу после удаления защитной пленки наклейте пластырь на кожу верхней или нижней половины спины, плеча или грудной клетки. После прикрепления пластыря к коже снимите верхний защитный слой с другой стороны пластыря.
  • Плотно прижмите ладонью пластырь в месте прикрепления в течение как минимум 30 секунд. Убедитесь, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям.
• Удаление пластыря. Осторожно отогнув край, медленно и аккуратно снимите пластырь. При наличии остатков клея на коже, слегка смочите эту область теплой водой и мягким мыльным раствором или используйте детское масло, чтобы удалить остатки клея. Не используйте спирт или другие жидкие растворители (жидкость для снятия лака или другие растворители). Тщательно вымойте руки водой с мылом после прикрепления или удаления пластыря. При контакте рук с глазами или при покраснении глаз после прикрепления или удаления пластыря, следует немедленно промыть глаза большим количеством воды и, если симптомы сохраняются, обратиться за медицинской помощью.
• Утилизация использованного пластыря. Необходимо согнуть использованный пластырь трансдермальный пополам и соединить клейкие части между собой. Необходимо поместить использованный пластырь трансдермальный в пакет. Пакет с использованным пластырем следует выбросить в недоступном для детей месте. После утилизации препарата необходимо вымыть руки с мылом.
• Условия ношения пластыря (водные процедуры, длительное пребывание вблизи источников тепла). Пластырь трансдермальный не отклеивается при водных процедурах (душ, ванна, бассейн). Во время водных процедур необходимо убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям. Пациентам, использующим ривастигмин в форме пластыря трансдермального, не следует длительно находиться вблизи любых внешних источников тепла (избыточное солнечное излучение, сауны, солярии) [2].

Режим дозирования

Равные дозы препарата, применяемые в виде капсул и в виде раствора для приема внутрь, являются взаимозаменяемыми [1, 3].

Ривастигмин в форме капсул и раствора для приема внутрь [1,3]

Начальная доза составляет 1,5 мг 2 раза в сутки.

Подбор дозы. Начальная рекомендуемая доза – 1,5 мг 2 раза в сутки. Если по прошествии минимум двух недель лечения отмечается хорошая переносимость, доза может быть увеличена до 3 мг 2 раза в сутки. В случае хорошей переносимости возможно дальнейшее увеличение до 4,5 мг 2 раза в сутки, и далее до 6 мг 2 раза в сутки с интервалом не менее 2-х недель после каждого увеличения дозы. Нежелательные реакции (НР), а именно, тошнота, рвота, боли в животе, снижение аппетита или снижение массы тела, усиление экстрапирамидных симптомов (например, тремора) у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона, наблюдающиеся во время лечения, могут уменьшиться после пропуска одной или нескольких доз препарата. Если нежелательные реакции сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой или прекратить прием препарата.

Поддерживающая доза составляет от 3 мг до 6 мг 2 раза в сутки. С целью достижения наилучшего терапевтического эффекта дозу препарата следует сохранять на максимальном хорошо переносимом уровне. Эффект лечения не изучался в плацебо-контролируемых исследованиях длительностью более 6 месяцев.

Максимальная суточная доза: 6 мг 2 раза в сутки.

Поддерживающее лечение может быть продолжено, пока сохраняется терапевтический эффект. Таким образом, следует регулярно оценивать терапевтический эффект, особенно у пациентов, получающих лечение дозами менее 3 мг 2 раза в сутки. В случае если по прошествии 3 месяцев терапии препаратом в поддерживающей дозе у пациента не наблюдается положительной динамики уменьшения симптомов деменции, лечение следует прекратить. Следует также рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом в случае, если ранее отмеченный терапевтический эффект более не наблюдается. Индивидуальный ответ на лечение ривастигмином предсказать невозможно. Однако более выраженный эффект лечения наблюдался у пациентов с умеренно выраженной деменцией при болезни Паркинсона. Аналогичным образом, более выраженный эффект лечения наблюдался у пациентов со зрительными галлюцинациями при болезни Паркинсона.

Возобновление приема препарата после перерыва. Частота возникновения и степень выраженности нежелательных явлений, как правило, увеличиваются с повышением дозы. Если перерыв в приеме препарата составил более трех дней, возобновлять лечение следует с начальной дозы с целью уменьшения риска повторного возникновения нежелательных явлений (например, тяжелой рвоты). Постепенное увеличение дозы проводят ступенчато, как описано выше.

Ривастигмин в форме трансдермального пластыря [2]

Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа. Лечение следует начинать с применения препарата в дозировке 4,6 мг/24 ч 1 раз в день. После, как минимум, 4-х недель лечения и при хорошей переносимости, дозу препарата следует увеличить до рекомендуемой эффективной дозы путем применения препарата в дозировке 9,5 мг/24 ч, которую можно применять до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. Для продолжительного лечения, при наличии терапевтической эффективности у пациента, рекомендуется применение препарата в дозировке 9,5 мг/24 ч. При хорошей переносимости препарата и, как минимум, после 6 месяцев лечения ривастигмином в форме пластыря трансдермального в дозировке 9,5 мг/24 ч, лечащий врач при необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта может увеличить дозу до 13,3 мг/24 ч у пациентов, у которых, несмотря на применение препарата в дозировке 9,5 мг/24 ч, наблюдается значимое нарушение когнитивных функций (например, ухудшение результатов по краткой шкале оценки психического статуса (Mini Mental State Examination, MMSE) и/или ухудшение функционального статуса (на основании субъективной оценки врача).

Тяжелая деменция альцгеймеровского типа. Лечение следует начинать с применения препарата в дозировке 4,6 мг/24 ч 1 раз в день. Дозу препарата следует последовательно увеличить сначала до 9,5 мг/24 ч, а затем до эффективной дозы – 13,3 мг/24 ч. Каждое увеличение дозы возможно лишь после минимум 4-х недель лечения и при хорошей переносимости предыдущей дозы. Доза свыше 13,3 мг/24 ч не оказывает значимого преимущества, но увеличивает частоту побочных эффектов.

Прерывание лечения. Следует регулярно проводить оценку клинического эффекта терапии. При отсутствии клинического эффекта от терапии при применении оптимальных доз ривастигмина следует прекратить терапию препаратом. Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (в т.ч. тремора) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил не более трех дней, можно возобновить применение препарата в той же дозе. В случае большей продолжительности периода отмены, возобновлять лечение следует с начальной дозы (4,6 мг/24 ч).

Переход с капсул или раствора для приема внутрь на пластыри трансдермальные. Пациенты, лечение ривастигмином которых проводилось в виде капсул или раствора для приема внутрь, могут перейти на лечение в форме пластыря трансдермального, следующим образом:

• У пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее или равную 6 мг в сутки, лечение следует начинать с применения препарата в дозировке 4,6 мг/24 ч.
• У пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в стабильной и хорошо переносимой дозе 9 мг в сутки, лечение можно начинать сразу с применения препарата в дозировке 9,5 мг/24 ч. Но если пероральная терапия не была стабильной и хорошо переносимой, переход на трансдермальную форму рекомендовано начинать с дозы 4,6 мг/24 ч.
• У пациентов, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 12 мг в сутки, лечение можно начинать сразу с применения трансдермальной формы ривастигмина в дозировке 9,5 мг/24 ч.

После, как минимум, 4-х недель лечения, при хорошей переносимости, дозу препарата с начальной (4,6 мг/24 ч) следует увеличить до рекомендуемой эффективной дозы путем применения препарата в дозировке 9,5 мг/24 ч. Лечение препаратом рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

Особые группы пациентов [1,2,3]

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Однако вследствие увеличения экспозиции препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендовано тщательно подбирать дозу ривастигмина у пациентов данной категории, вследствие повышенного риска развития дозозависимых нежелательных реакций [1,2,3]. У пациентов с клинически выраженными нарушениями функции почек может отмечаться более частое развитие дозозависимых нежелательных явлений, в связи с чем у пациентов данной категории следует рассматривать возможность применения препарата в дозировке 4,6 мг/24 ч в качестве начальной и максимальной дозы [2].

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Однако вследствие увеличения экспозиции препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, рекомендовано тщательно подбирать дозу ривастигмина у пациентов данной категории, вследствие повышенного риска развития дозозависимых нежелательных реакций. Применение ривастигмина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени возможно под тщательным контролем медицинского персонала, исследований у пациентов данной категории не проводилось [1,2,3]. У пациентов с клинически выраженными нарушениями функции печени может отмечаться более частое развитие дозозависимых нежелательных явлений, в связи с чем у пациентов данной категории следует рассматривать возможность применения препарата в дозировке 4,6 мг/24 ч в качестве начальной и максимальной дозы [2].

Дети. Безопасность и эффективность ривастигмина у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [1,2,3].

Пациенты с массой тела менее 50 кг. У пациентов с массой тела менее 50 кг отмечалось более частое развитие нежелательных явлений (НЯ) и отмены терапии в связи с возникновением НЯ, поэтому при повышении дозы у этой группы пациентов следует соблюдать особую осторожность, тщательно титровать дозу и наблюдать на предмет развития НЯ (например, чрезмерной тошноты или рвоты), а также рассматривать возможность снижения дозы препарата путем применения препарата в дозировке 4,6 мг/24 ч в случае развития таких НЯ. Особую осторожность следует соблюдать при титровании дозы препарата свыше рекомендованной эффективной дозы (9,5 мг/24 ч) [2].

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить частоту по имеющимся данным).

Симптомы. Случайная передозировка в большинстве случаев не сопровождалась клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение через 24 часа после передозировки. Сообщалось о холинергической токсичности с мускариновыми симптомами (миоз, приливы, расстройства пищеварения, включая боли в животе, тошноту, рвоту и диарею, брадикардию, бронхоспазм и повышенную бронхиальную секрецию, гипергидроз, непроизвольное мочеиспускание и/или дефекацию, слезотечение, гипотония, повышенное слюноотделение). В более тяжелых случаях могут развиться никотиновые эффекты (мышечная слабость, фасцикуляции, судороги и остановка дыхания с возможным летальным исходом). Также наблюдались головокружение, тремор, головная боль, сонливость, спутанность сознания, гипертония, галлюцинации и недомогание. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний [1,2,3].

Лечение. Поскольку период полувыведения ривастигмина из плазмы крови составляет около 1 часа (для пластыря — около 3,4 часа), а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы — около 9 часов. В случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять препарат в течение последующих 24 часов; при применении пластыря рекомендуется немедленное удаление всех пластырей. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть применение противорвотных средств. При значительной передозировке может быть применен атропин, начальная доза которого составляет 0,03 мг/кг внутривенно; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендовано [1,2,3].

Метоклопрамид

Учитывая возможность возникновения совокупного влияния препаратов на экстрапирамидную систему, одновременное применение метоклопрамида и ривастигмина не рекомендовано [1,2,3].

Антихолинэстеразные и холиномиметические средства

Учитывая фармакодинамические характеристики ривастигмина, его не следует применять одновременно с другими антихолинэстеразными/холиномиметическими средствами в связи с возможностью развития их совокупного действия [1,2,3].

Холиноблокаторы

Ривастигмин может влиять на действие холиноблокаторов (например, оксибутинина, толтеродина) [1,2,3].

Соли суксаметония (деполяризующие миорелаксанты)

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (например, солей суксаметония). При необходимости перед проведением анестезии возможно уменьшение дозы ривастигмина или временная остановка терапии [1,2,3].

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при применении ривастигмина в сочетании с другими лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT (включая, среди прочего, хинидин, амиодарон, пимозид, галофантрин, цизаприд, циталопрам, мизоластин, моксифлоксацин, эритромицин). Может также потребоваться клинический мониторинг [1,2,3].

Бета-адреноблокаторы

При одновременном применении ривастигмина с различными бета-адреноблокаторами (включая атенолол) было отмечено синергическое взаимодействие, приводившее к развитию брадикардии, что может стать причиной синкопальных состояний. Наибольший риск связан с кардиоселективными бета-адреноблокаторами [1,2,3].

Никотин

Отмечено увеличение всасывания ривастигмина на 23% при применении внутрь (в форме капсул в дозе до 12 мг/сут) у пациентов, принимающих никотин [1,2,3].

Расстройства пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота и диарея могут возникнуть в начале лечения или при увеличении дозы препарата. Данные нежелательные реакции чаще встречаются у женщин и могут купироваться при уменьшении дозы. В противном случае лечение ривастигмином следует отменить. Пациентам, у которых развились признаки дегидратации, вследствие продолжительной диареи или рвоты, рекомендовано внутривенное введение жидкости и снижение дозы или отмена терапии ривастигмином. В некоторых случаях сильная рвота приводила к разрыву пищевода.

Снижение массы тела и особенности пациентов с массой тела менее 50 кг. Необходимо контролировать массу тела у пациентов с болезнью Альцгеймера, так как у данной группы пациентов возможно снижение массы тела при приеме ингибиторов холинэстеразы, включая ривастигмин. Пациенты с массой тела менее 50 кг, хуже переносят терапию ривастигмином и чаще вынуждены прерывать лечение вследствие развития нежелательных явлений.

Пациенты с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Ривастигмин может вызывать повышенную секрецию желудочного сока. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, а также пациентов, предрасположенных к этим заболеваниям.

Холинергическая нагрузка. Холинергическая стимуляция может приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при применении ривастигмина у пациентов, предрасположенных к этим состояниям. Также следует с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

Экстрапирамидные расстройства. Как и при применении других антихолинэстеразных/ холиномиметических средств, при применении ривастигмина возможно возникновение или увеличение выраженности экстрапирамидных расстройств. При применении ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона отмечалось ухудшение состояния (включая брадикинезию, дискинезию, нарушение походки) и увеличение частоты и тяжести тремора.

Увеличение дозы. После увеличения дозы ривастигмина возможно кратковременное повышение артериального давления и возникновение галлюцинаций у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, а также усугубление экстрапирамидных расстройств (особенно тремора) у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона. Данные симптомы могут исчезнуть при снижении дозы, в противном случае терапию препаратом следует отменить. Следует регулярно оценивать состояние пациентов для выявления данных нежелательных явлений.

Нарушения проводимости сердца. Ривастигмин следует применять с осторожностью у пациентов с синдромом слабости синусового узла или нарушениями проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада).

Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт». На электрокардиограмме пациентов, получающих терапию ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может наблюдаться удлинение интервала QT. Ривастигмин может вызывать брадикардию, которая представляет собой фактор риска возникновения torsade de pointes (тахикардия типа «пируэт»), преимущественно у пациентов с факторами риска. Следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным риском развития тахикардии типа «пируэт»; например, при декомпенсированной сердечной недостаточности, недавно перенесенном инфаркте миокарда, брадиаритмии, гипокалиемии или гипомагниемии, удлинении интервала QT в анамнезе или семейном анамнезе, или при одновременном применении с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT и/или тахикардию типа «пируэт». Может также потребоваться клинический мониторинг.

Кожные реакции. Кожные реакции, возникающие на фоне применения трансдермального пластыря ривастигмина, как правило, были легкой или умеренной степени выраженности. Эти реакции не являются показателем сенсибилизации пациента к ривастигмину. Тем не менее, на фоне его применения может возникнуть аллергический контактный дерматит. Аллергический контактный дерматит следует заподозрить, если в месте прикрепления трандермальной системы (ТТС) возникла кожная реакция, распространяющаяся за пределы размера ТТС, или кожные реакции в месте прикрепления достигли выраженной интенсивности (например, усиливающаяся эритема, отек, возникновение папул, везикул), а также если выраженность кожных реакций существенно не уменьшается в течение 48 часов после удаления ТТС. В этих случаях лечение препаратом следует прекратить. При развитии у пациентов контактного дерматита, если есть необходимость продолжения терапии ривастигмином, пациента под контролем медицинского персонала и после получения отрицательного результата аллергологического тестирования рекомендовано перевести на лекарственные формы ривастигмина для приема внутрь. У некоторых пациентов с сенсибилизацией к ривастигмину после применения трандермальной формы прием ривастигмина в других лекарственных формах может оказаться невозможным. В постмаркетинговом периоде были получены данные о развитии у некоторых пациентов распространенного аллергического дерматита при применении ривастигмина вне зависимости от способа применения (внутрь или трансдермально). В этих случаях лечение препаратом следует полностью отменить. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о возможности развития соответствующих кожных реакций на фоне применения ривастигмина. аллергического дерматита на фоне применения ТТС ривастигмина.

Болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера сами по себе могут снижать способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У пациентов, получающих терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и сонливости, особенно в начале лечения или при увеличении дозы препарата; ривастигмин может вызывать обмороки или делирий. Способность пациента с деменцией управлять транспортным средством и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом [1,2,3].