Рамиприл (Ramipril)

Образующийся под влиянием «печеночных» ферментов активный метаболит рамиприла — рамиприлат — является длительно действующим ингибитором АПФ (синонимы АПФ: кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I), представляющим собой пептидилдипептидазу. АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием. При приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению артериального давления (АД). Вызываемое рамиприлом повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное действие. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению сывороточных концентраций ионов калия. При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности, «сухого» кашля) связано с повышением концентрации брадикинина. У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении «лежа» и «стоя» без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Рамиприл значительно снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), практически не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1–2 часа после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3–6 часов, и сохраняется в течение 24 часов. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3–4 неделе регулярного приема и затем сохраняясь длительное время. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома «отмены»). У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприл снижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что приводит к уменьшению преднагрузки на сердце; наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки. При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности, уменьшая потребность в гемодиализе или трансплантации почки; при начальных стадиях нефропатии уменьшает степень выраженности альбуминурии. У пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (диагностированная ишемическая болезнь сердца, облитерирующие заболевания периферических артерий или инсульт в анамнезе, сахарный диабет с не менее чем одним дополнительным фактором риска) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин, снижает показатели общей смертности, потребность в реваскуляризации и замедляет прогрессирование хронической сердечной недостаточности. У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2–9 сутки), применение рамиприла снижает смертность (на 27 %), риск внезапной смерти (на 30 %), риск прогрессирования сердечной недостаточности до тяжелой (на 23 %) и вероятность последующей госпитализации (на 26 %).

Всасывание. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (50–60 %). Одновременный прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15 % (для дозы 2,5 мг) до 28 % (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита — рамиприлата — после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45 %. Максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2–4 часа соответственно.

Распределение. Связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 73 % для рамиприла и 56 % для рамиприлата. После внутривенного введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и приблизительно 500 л соответственно.

Биотрансформация. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит — рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. В результате метаболизма рамиприла образуется также не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, подвергающийся конъюгации с глюкуроновой кислотой; рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты. Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют.

Элиминация. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с периодом полувыведения (Т₁/₂) рамиприлата около 3 часов, промежуточная фаза с Т₁/₂ около 15 часов и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата и Т₁/₂ около 4–5 дней, обусловленная медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. При однократном в сутки приеме в дозе 2,5 мг и более равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения; «эффективный» Т₁/₂ в зависимости от дозы составляет 13–17 часов. После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39 % радиоактивности выводится через кишечник и около 60 % — почками. Приблизительно 80–90 % метаболитов в моче и желчи идентифицированы как рамиприлат и его метаболиты, содержание неметаболизированного рамиприла в моче составляет около 2 %.

Особые группы пациентов. При нарушении функции почек с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов замедляется, что приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата. При приеме высоких доз (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью отмечается 1,5–1,8-кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и AUC. У здоровых добровольцев пожилого возраста (65–76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых. В исследованиях на животных показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.

• Артериальная гипертензия (в монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными препаратами) (Таблетки 1,25 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг)
• Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности с диуретиками) (Таблетки 1,25 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг)
• Диабетическая или недиабетическая нефропатия, доклинических и клинически выраженных стадий, в том числе с выраженной протеинурией (Таблетки 1,25 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг)
• Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском (Таблетки 1,25 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг)
• Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями, развившаяся в течение первых нескольких дней (со 2-х по 9-е сутки) после острого инфаркта миокарда (Таблетки 1,25 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг)

Гиперчувствительность к рамиприлу или другим ингибиторам АПФ; ангионевротический отек в анамнезе, в том числе и связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ; беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не определены), гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки), артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; первичный гиперальдостеронизм; выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) или гемодиализ (отсутствие достаточного клинического опыта); гемодиализ; нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами; хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с определенными высоко проточными мембранами (полиакрилонитриловые мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом (высокий риск развития тяжелых анафилактоидных реакций); гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам перепончатокрылых насекомых, таких как пчелы, осы; одновременное применение с алискиреном и аликиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин); недостаточность лактазы, непереносимости галактозы, или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы); одновременное применение с антагонистами рецепторов к ангиотензину II у пациентов с диабетической нефропатией.

Тяжелые аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, склеродермия и другие системные коллагенозы), гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; состояние после трансплантации почки; злокачественная артериальная гипертензия, супрессия костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения), недостаточность коронарного или мозгового кровообращения, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей; аортальный, митральный стеноз или другие обструктивные изменения, затрудняющие отток крови из сердца; выраженные нарушения функции печени, хронические обструктивные заболевания легких, сахарный диабет (из-за риска развития гиперкалиемии), тяжелая почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл) и гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л), гипонатриемия или ограничение натрия в диете, проведение диализных процедур, обезвоживание организма, первичный альдостеронизм, одновременный прием с иммунодепрессантами и салуретиками, пожилой возраст.

С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Беременность. Рамиприл противопоказан при беременности, так как может оказывать неблагоприятное влияние на плод и новорожденного: нарушение развития и функции почек плода, снижение АД, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких. Перед началом приема у женщин детородного возраста следует исключить беременность. Если женщина планирует беременность, лечение ингибиторами АПФ должно быть прекращено. В случае наступления беременности во время лечения следует как можно скорее прекратить прием препарата и перевести пациентку на прием других препаратов с наименьшим риском для ребенка. Если воздействие ингибиторов АПФ имело место во втором триместре беременности или на более поздних сроках, рекомендуется ультразвуковое исследование плода для контроля функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, необходимо тщательно наблюдать из-за риска развития артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Период грудного вскармливания. Нет достоверных сведений о том, выделяется ли рамиприл в грудное молоко человека; в исследованиях на животных показано, что рамиприл выделяется в молоко лактирующих крыс. Если лечение рамиприлом необходимо в период кормления грудью, грудное вскармливание должно быть прекращено.

Специальных данных о влиянии рамиприла на фертильность человека в источниках не приводится.

Внутрь. Таблетки принимают независимо от времени приема пищи, проглатывают целиком (не разжевывая и не измельчая), запивая достаточным количеством (1/2 стакана) воды. Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости; лечение обычно длительное.

Артериальная гипертензия: начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки утром. При недостаточном контроле АД через 3 недели и более доза может быть увеличена до 5 мг в сутки, а при недостаточной эффективности — до максимальной рекомендуемой суточной дозы 10 мг. В качестве альтернативы к увеличению дозы возможно добавление других гипотензивных средств.

Хроническая сердечная недостаточность: начальная доза 1,25 мг 1 раз в сутки. Дозу удваивают с интервалом 1–2 недели; суточную дозу 2,5 мг и выше можно принимать однократно или делить на 2 приема. Максимальная суточная доза — 10 мг.

Диабетическая или недиабетическая нефропатия: начальная доза 1,25 мг 1 раз в сутки, может увеличиваться до 5 мг 1 раз в сутки.

Снижение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов высокого риска: начальная доза 2,5 мг 1 раз в сутки; через 1 неделю дозу удваивают, в течение следующих 3 недель увеличивают до поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда: лечение начинают не ранее чем через 48 часов от момента инфаркта у гемодинамически стабильных пациентов с начальной дозой 2,5 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). При непереносимости первой дозы — 1,25 мг 2 раза в сутки в течение двух дней с последующим увеличением до 2,5 мг 2 раза в сутки. Далее дозу увеличивают вдвое с интервалом 1–3 дня до целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки (максимальная суточная доза — 10 мг).

Пациенты пожилого возраста: начальная доза уменьшается до 1,25 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек: при СКФ от 50 до 20 мл/мин/1,73 м² начальная суточная доза обычно 1,25 мг, максимальная допустимая — 5 мг.

Пациенты с нарушением функции печени: лечение начинают под тщательным медицинским наблюдением, максимальная допустимая суточная доза — 2,5 мг.

Пациенты с потерей жидкости и электролитов, тяжелой АГ или высоким риском чрезмерного снижения АД, а также с предшествующей терапией диуретиками: начальная доза снижается до 1,25 мг в сутки; диуретики по возможности отменяют за 2–3 дня до начала лечения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия — Нечасто

Лейкопения (в том числе нейтропения и агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение гемоглобина, тромбоцитопения — Редко

Угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение титра антинуклеарных антител — Частота неизвестна

Нарушения со стороны эндокринной системы

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Повышение содержания калия в крови — Часто

Анорексия, снижение аппетита — Нечасто

Снижение содержания натрия в крови — Частота неизвестна

Нарушения психики

Подавленное настроение, тревога, нервозность, двигательное беспокойство, нарушение сна, включая сонливость — Нечасто

Спутанность сознания — Редко

Нарушение внимания — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение (ощущение «легкости» в голове) — Часто

Вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия — Нечасто

Тремор, нарушение равновесия — Редко

Ишемия головного мозга (включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения), нарушение психомоторных реакций, ощущение жжения, паросмия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения, включая расплывчатость изображения — Нечасто

Конъюнктивит — Редко

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нарушение слуха, звон в ушах — Редко

Нарушения со стороны сердца

Ишемия миокарда (включая приступ стенокардии или инфаркт миокарда), тахикардия, аритмия, ощущение сердцебиения, периферические отеки — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия, нарушение ортостатической регуляции сосудистого тонуса (ортостатическая гипотензия), синкопальное состояние — Часто

«Приливы» крови к коже лица — Нечасто

Стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит — Редко

Синдром Рейно — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

«Сухой» кашель (усиливающийся по ночам и в положении «лежа»), бронхит, синусит, одышка — Часто

Бронхоспазм (включая утяжеление течения бронхиальной астмы), заложенность носа — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Воспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота — Часто

Панкреатит, повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхних отделах живота (в том числе связанная с гастритом), запор, сухость слизистой оболочки рта — Нечасто

Глоссит — Редко

Афтозный стоматит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» ферментов и концентрации конъюгированного билирубина в плазме крови — Нечасто

Холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярное поражение — Редко

Острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь, в частности макулопапулезная — Часто

Ангионевротический отек, кожный зуд, гипергидроз — Нечасто

Эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис — Редко

Реакции фотосенсибилизации — Очень редко

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция — Частота неизвестна

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечные судороги, миалгия — Часто

Артралгия — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови — Нечасто

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Эректильная дисфункция с преходящей импотенцией, снижение либидо — Нечасто

Гинекомастия — Частота неизвестна

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Боль в груди, ощущение усталости — Часто

Гипертермия — Нечасто

Астения (слабость) — Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (оценить невозможно на основании имеющихся данных).

Симптомы. Чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение. Промывание желудка, прием адсорбентов, натрия сульфата (желательно в течение первых 30 минут). Следует контролировать функцию жизненно важных органов. При выраженном снижении АД к терапии по восполнению объема циркулирующей крови и восстановлению водно-электролитного баланса может быть добавлено введение альфа₁-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин). При рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного электрокардиостимулятора. Необходимо мониторировать сывороточные концентрации креатинина и содержание электролитов. Опыт применения форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или диализа для ускоренного выведения рамиприла и рамиприлата отсутствует.

Средства, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (АРА II, алискирен)

Двойная блокада РААС сопровождается повышенным риском резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек по сравнению с монотерапией. Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Комбинация сакубитрил/валсартан

Совместное применение противопоказано из-за высокого риска развития ангионевротического отека. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил.

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Одновременное применение с солями калия, калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен, спиронолактон, эплеренон) и другими средствами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин, триметоприм, сульфаметоксазол), может приводить к гиперкалиемии, иногда значительно выраженной; требуется тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Диуретики и другие антигипертензивные средства

Одновременное применение с гипотензивными средствами (диуретиками) и другими средствами, способными снижать АД (нитраты, трициклические антидепрессанты, средства для местной и общей анестезии, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), потенцирует антигипертензивный эффект; при комбинации с диуретиками следует регулярно контролировать содержание натрия в сыворотке крови.

Снотворные, наркотические и обезболивающие средства

Возможно более выраженное снижение АД.

Вазопрессорные симпатомиметики

Одновременное применение с эпинефрином (адреналином), изопротеренолом, добутамином, допамином уменьшает антигипертензивное действие рамиприла; рекомендуется тщательный контроль АД.

Средства, влияющие на картину периферической крови

Одновременное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами (глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами) увеличивает риск развития гематологических реакций.

Препараты лития

Повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление его кардио- и нейротоксического действия; следует контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Гипогликемические средства

В связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием ингибиторов АПФ возможно усиление гипогликемического эффекта инсулинов и пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины, бигуанидов), вплоть до развития гипогликемии; рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV (глиптины)

Одновременное применение с ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином повышает риск развития ангионевротического отека.

Ингибиторы mTOR

Одновременное применение с темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом сопровождается увеличением частоты развития ангионевротического отека.

Рацекадотрил

Одновременное применение с рацекадотрилом (ингибитором нейтральной эндопептидазы) сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Эстрамустин

Увеличение риска развития ангионевротического отека.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Одновременное применение с НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота более 3 г/сутки) может ослаблять действие рамиприла, повышать риск нарушения функции почек и содержание калия в сыворотке крови.

Гепарин

Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.

Эстрогены

Ослабление антигипертензивного действия рамиприла вследствие задержки жидкости.

Препараты золота для парентерального введения (натрия ауротиомалат)

Возможны нитритоидные реакции: приливы крови к коже лица, тошнота, рвота, артериальная гипотензия.

Тканевые активаторы плазминогена (алтеплаза)

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Перед началом лечения необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию. У пациентов, ранее принимавших диуретики, их следует отменить или снизить дозу за 2–3 дня до начала приема рамиприла. После приема первой дозы, а также при увеличении дозы препарата и/или дозы диуретиков (особенно «петлевых») необходимо тщательное наблюдение за пациентом не менее 8 часов для своевременного принятия мер при чрезмерном снижении АД.

При злокачественной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, особенно в острой стадии инфаркта миокарда, лечение следует начинать только в условиях стационара. У пациентов с ХСН прием препарата может привести к выраженному снижению АД, сопровождающемуся в ряде случаев олигурией или азотемией и редко — острой почечной недостаточностью. Преходящее чрезмерное снижение АД не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД.

Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани. При появлении отечности лица или языка, нарушения глотания или дыхания пациент должен немедленно прекратить прием препарата; отек языка, глотки или гортани может угрожать жизни и требует неотложных мер (подкожное или внутривенное введение эпинефрина, применение глюкокортикостероидов и антигистаминных средств). Наблюдались также случаи интестинального ангионевротического отека, проявляющегося болями в животе. Риск возрастает при одновременном применении с другими средствами, способными вызывать ангионевротический отек.

Кашель. При применении рамиприла может возникнуть сухой, непродуктивный, длительный кашель, исчезающий после прекращения приема ингибиторов АПФ.

Хирургические вмешательства. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о приеме ингибиторов АПФ.

Этнические особенности. У пациентов негроидной расы рамиприл оказывает менее выраженное антигипертензивное действие и связан с более высоким риском развития ангионевротического отека.

Анафилактоидные реакции. При проведении гемодиализа или плазмофильтрации с использованием высокопроточных мембран (полиакрилнитриловых), а также при аферезе липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата возможно развитие опасных для жизни анафилактоидных реакций — совместного применения следует избегать. Десенсибилизирующая терапия к яду насекомых на фоне приема ингибиторов АПФ может провоцировать тяжелые анафилактические реакции.

Контроль лабораторных показателей. Рекомендуется контроль функции почек (сывороточный креатинин), содержания электролитов (калий, натрий), гематологических показателей (общий анализ крови для выявления лейкопении; при нейтропении менее 2000/мкл лечение прекращают) и активности «печеночных» ферментов с концентрацией билирубина (при появлении желтухи или значимого повышения активности ферментов лечение прекращают). Контроль проводится до 1 раза в месяц в первые 3–6 месяцев лечения.

Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или в жаркую погоду из-за риска дегидратации с развитием артериальной гипотензии.

В период лечения рамиприлом необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, включая управление транспортными средствами и работу с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как возможно появление головокружения, снижение быстроты психомоторных реакций и внимания, особенно после приема первой дозы.