Разагилин (Rasagiline)

• 7.5 Дофаминомиметики
• 9.11 Противопаркинсонические средства

Механизм действия. Разагилин является избирательным необратимым ингибитором МАО-В, фермента, на 80 % определяющего активность МАО в головном мозге и метаболизм дофамина. Разагилин в 30–80 раз более активен в отношении МАО-В, чем к другому типу этого фермента – МАО-А.

Фармакодинамические эффекты. В результате ингибирующего действия препарата на МАО-В в центральной нервной системе повышается уровень дофамина, снижается образование токсичных свободных радикалов, избыточное образование которых наблюдается у больных болезнью Паркинсона. Разагилин обладает также нейропротекторным действием. В отличие от неизбирательных ингибиторов МАО, разагилин в терапевтических дозах не блокирует метаболизм поступающих с пищей биогенных аминов (например, тирамина), в связи с чем не вызывает тирамин-обусловленного гипертензивного синдрома («сырный эффект»).

Всасывание. Разагилин быстро всасывается после приема внутрь; максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 0,5 часа. Абсолютная биодоступность препарата после однократного введения составляет около 36 %. Пища не влияет на время достижения Cmax разагилина в крови, однако при употреблении жирной пищи Cmax и площадь под кривой концентрации препарата (AUC) снижаются на 60 % и 20 % соответственно. Фармакокинетика препарата имеет линейный характер в диапазоне доз 0,5–2 мг.

Распределение. Связь с белками плазмы крови колеблется от 60 до 70 %.

Биотрансформация. Разагилин почти полностью метаболизируется в печени. Биотрансформация осуществляется путем N-деалкилирования и/или гидроксилирования с образованием основного биологически малоактивного метаболита – 1-аминоиндана, а также двух других метаболитов – 3-гидрокси-N-пропаргил-1-аминоиндана и 3-гидрокси-1-аминоиндана. Метаболизм препарата осуществляется при участии изоформы CYP1A2 системы цитохрома Р450.

Элиминация. Разагилин выводится преимущественно почками (более 60 %) и в меньшей степени через кишечник (более 20 %). Менее 1 % введенной дозы препарата выделяется в неизменном виде. Период полувыведения (T½) составляет 0,6–2 часа.

Особые группы.

Пациенты с нарушением функции почек. При легкой и умеренной степени почечной недостаточности параметры фармакокинетики разагилина практически не меняются.

Пациенты с нарушением функции печени. При легкой степени печеночной недостаточности может наблюдаться повышение значений параметров AUC и Cmax на 80 % и 38 %, а у пациентов с умеренными нарушениями функции печени эти параметры увеличиваются более чем на 500 % и 80 % соответственно.

• Гиперчувствительность к разагилину.
• Одновременное применение с другими ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) (в том числе с лекарственными препаратами и пищевыми добавками, содержащими зверобой продырявленный), петидином. Перерыв между отменой разагилина и началом терапии этими лекарственными препаратами должен составлять не менее 14 дней.
• Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).

• Печеночная недостаточность легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью).
• Одновременное применение с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (в том числе флуоксетином, флувоксамином), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами, мощными ингибиторами изофермента CYP1A2.

Беременность. Данные о применении разагилина у беременных женщин отсутствуют. Результаты исследований на животных не указывают на наличие прямого или косвенного нежелательного влияния на беременность, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать использования разагилина во время беременности. При необходимости применения разагилина у беременных необходимо соотнести ожидаемую пользу для матери и риск для плода.

Лактация. Согласно экспериментальным данным разагилин ингибирует секрецию пролактина и, таким образом, может подавлять лактацию. Сведения о проникновении разагилина в грудное молоко отсутствуют. При необходимости применения разагилина в период грудного вскармливания необходимо соотнести ожидаемую пользу для матери и ребенка.

В источниках отсутствуют данные о влиянии разагилина на фертильность.

Внутрь, независимо от приема пищи, в дозе 1 мг 1 раз в сутки как при монотерапии, так и в комбинации с леводопой.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью: применение у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени следует соблюдать осторожность; при прогрессировании печеночной недостаточности до средней степени применение препарата следует прекратить.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Симптомы передозировки препарата сходны с таковыми при передозировке неизбирательными ингибиторами МАО (артериальная гипертензия, постуральная гипотензия и так далее).

Лечение. Специфического антидота нет. Промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.

Ингибиторы МАО

Одновременное применение разагилина с другими ингибиторами МАО, в том числе с лекарственными препаратами и пищевыми добавками, содержащими зверобой продырявленный, противопоказано, так как существует риск развития тяжелого гипертонического криза вследствие неселективного ингибирования МАО.

Петидин

Сообщалось о развитии серьезных нежелательных реакций при одновременном применении петидина и ингибиторов МАО, в том числе селективных ингибиторов МАО типа В (МАО-В). Одновременное применение разагилина и петидина противопоказано.

Симпатомиметические лекарственные препараты

Сообщалось о взаимодействии ингибиторов МАО и симпатомиметических лекарственных препаратов при их одновременном применении. В связи со свойством разагилина ингибировать МАО, одновременное применение разагилина с симпатомиметиками, такими как деконгестанты или комплексные противопростудные препараты для приема внутрь или для назального применения, содержащие эфедрин или псевдоэфедрин, не рекомендуется.

Декстрометорфан

Сообщалось о взаимодействии декстрометорфана и неизбирательных ингибиторов МАО при их одновременном применении. Тем не менее, в связи со свойством разагилина ингибировать МАО, одновременное применение разагилина с декстрометорфаном и комбинированными лекарственными препаратами, его содержащими, не рекомендуется.

СИОЗС, СИОЗСН, трициклические и тетрациклические антидепрессанты

Следует избегать одновременного применения разагилина с флуоксетином или флувоксамином. Интервал между отменой флуоксетина и началом лечения разагилином должен составлять 5 недель, а между отменой разагилина и началом приема флуоксетина или флувоксамина - 14 дней. Сообщалось о развитии серьезных нежелательных реакций при одновременном применении СИОЗС, СИОЗСН, трициклических и тетрациклических антидепрессантов с ингибиторами МАО. В связи со свойством разагилина ингибировать МАО, необходимо соблюдать осторожность при одновременном его применении с СИОЗС, СИОЗСН, трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами. В клинических исследованиях разагилина одновременное применение с флуоксетином или флувоксамином не допускалось, однако были разрешены следующие антидепрессанты в указанных дозах: амитриптилин не более 50 мг/сут, тразодон не более 100 мг/сут, циталопрам не более 20 мг/сут, сертралин не более 100 мг/сут и пароксетин не более 30 мг/сут.

Препараты, влияющие на активность CYP1A2

В исследованиях in vitro показано, что основным ферментом, участвующим в метаболизме разагилина, является изофермент CYP1A2. Одновременное применение ципрофлоксацина (ингибитора CYP1A2) и разагилина повышает AUC последнего на 83 %. Одновременное применение разагилина и теофиллина (субстрата изофермента CYP1A2) не влияло на фармакокинетику ни одного из них. Мощные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут изменять плазменную концентрацию разагилина и требуют осторожного одновременного применения. Существует риск того, что в связи с индукцией изофермента CYP1A2 у курящих пациентов может уменьшаться концентрация разагилина в плазме крови.

Леводопа и другие препараты для лечения болезни Паркинсона

Разагилин потенцирует действие леводопы, нежелательные реакции леводопы могут усилиться, что приведет к ухудшению имеющейся дискинезии. Снижение дозы леводопы может ослабить данную нежелательную реакцию. Имеются сообщения о возникновении артериальной гипотензии при одновременном приеме разагилина с леводопой. У пациентов с болезнью Паркинсона, получающих разагилин в качестве вспомогательной терапии к длительной терапии леводопой, леводопа не оказывала значимого влияния на клиренс разагилина. При одновременном применении энтакапона с разагилином клиренс последнего увеличивался на 28 %.

Седативные лекарственные средства и другие депрессанты центральной нервной системы

Пациентов следует предупредить о возможных аддитивных эффектах седативных препаратов и других депрессантов центральной нервной системы (например, бензодиазепинов, антипсихотиков, антидепрессантов) в сочетании с разагилином или при приеме сопутствующих лекарств, повышающих уровень разагилина в плазме крови (например, ципрофлоксацина).

Офтальмологические вазоконстрикторы

В пострегистрационном периоде сообщалось о случае повышения артериального давления у пациента, применявшего офтальмологический вазоконстриктор тетрагидрозолин и одновременно получавшего лечение разагилином.

Меланома. Результаты ретроспективного когортного исследования указывают на возможное повышение риска возникновения меланомы при применении разагилина, в особенности у пациентов, принимающих разагилин в течение длительного времени и/или получающих более высокую суммарную дозу разагилина. Любое изменение кожи должно быть в обязательном порядке осмотрено специалистом. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу при обнаружении нового или изменения существующего поражения кожи.

Расстройства контроля импульсивного поведения. Сообщалось о случаях импульсивного расстройства личности у пациентов, получавших лечение агонистами дофаминовых рецепторов и/или другими дофаминомиметиками. Те же расстройства наблюдались в пострегистрационном периоде у пациентов, принимавших разагилин. Необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможностью развития импульсивного расстройства личности. Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть информированы о возможности развития нарушений со стороны поведения, включая компульсивное поведение, навязчивые идеи, игроманию, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное поведение и компульсивные потребности покупать или приобретать.

Нарушение функции печени. Необходимо с осторожностью применять разагилин у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести. Применение у пациентов с умеренным нарушением функции печени не рекомендуется. В случае изменения степени тяжести печеночной недостаточности с легкой на среднюю применение разагилина необходимо прекратить.

Чрезмерная дневная сонливость и эпизоды внезапного сна. Разагилин может вызывать чрезмерную сонливость в дневное время и иногда, особенно при использовании с дофаминергическими препаратами, эпизоды внезапного засыпания. Пациенты должны быть проинформированы об этом. Сообщалось также о случаях внезапного засыпания во время выполнения пациентами обычных повседневных занятий; у некоторых пациентов перед засыпанием не было никаких предупреждающих признаков, таких как чрезмерная сонливость. Пациенты с сонливостью и испытавшие внезапное засыпание не должны управлять автотранспортом и заниматься потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока они не удостоверятся, что препарат не оказывает негативного влияния.

Галлюцинации и спутанность сознания. Такие симптомы, как галлюцинации и растерянность, появляющиеся на фоне лечения разагилином, могут быть рассмотрены и как проявление болезни Паркинсона, и как нежелательные реакции разагилина.

Серотониновый синдром. В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях развития потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома, проявляющегося возбуждением, спутанностью сознания, ригидностью, лихорадкой и миоклонусом у пациентов, получавших одновременно с разагилином антидепрессанты, петидин, трамадол, метадон или пропоксифен.

Разагилин оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая возможность появления значимых побочных эффектов со стороны центральной нервной системы в период лечения разагилином, следует информировать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациенты с сонливостью и испытавшие внезапное засыпание не должны управлять автотранспортом и заниматься потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока они не удостоверятся, что препарат не оказывает негативного влияния.