Прогестерон (Progesterone)

Матка и репродуктивная система

Прогестерон — эндогенный стероидный гормон, идентичный гормону желтого тела яичника. Механизм действия основан на связывании с прогестероновыми рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней с последующим проникновением в ядро, активацией ДНК и стимуляцией синтеза РНК. Способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном эстрадиолом, в секреторную фазу; после оплодотворения создаёт необходимые условия для имплантации и развития оплодотворённой яйцеклетки. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб (токолитическое действие). Способствует образованию нормального эндометрия. Стимулирует развитие концевых элементов молочной железы и индуцирует лактацию.

Гипоталамо-гипофизарная система

В малых дозах прогестерон ускоряет, а в больших — подавляет продукцию гонадотропных гормонов гипофиза. Ингибирует секрецию гипоталамических факторов высвобождения ФСГ и лютеинизирующего гормона, угнетает образование в гипофизе гонадотропных гормонов, тормозит овуляцию [6].

Молочная железа

При местном (трансдермальном) применении прогестерон блокирует рецепторы эстрогенов в ткани молочной железы — улучшается всасывание жидкости, уменьшается сдавление млечных протоков. Снижает экспрессию рецепторов эстрогенов, уменьшает локальный уровень активных эстрогенов путём стимуляции продукции ферментов (17β-гидроксистероиддегидрогеназы и эстронсульфотрансферазы), тем самым ограничивая пролиферативное действие эстрогенов на ткань молочной железы. Блокирует рецепторы пролактина в ткани молочной железы, снижает лактопоэз. Оказывает натрийдиуретический эффект за счёт угнетения канальцевой реабсорбции и увеличения клеточной фильтрации, предотвращая задержку жидкости и болевой синдром (масталгию). Снижает проницаемость капилляров и степень отёка тканей молочной железы [1].

Обмен веществ

Стимулируя протеинлипазу, прогестерон увеличивает запасы жира; повышает утилизацию глюкозы; увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена; уменьшает азотемию, увеличивает выведение азота почками. Повышает выработку альдостерона [4, 5].

Функция печени

При применении после I триместра беременности возможно развитие холестаза (снижение желчеотделения) [2, 3].

Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в ОХЛП.

Всасывание

Пероральный путь (капсулы 100 мг, 200 мг)

Микронизированный прогестерон хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Концентрация прогестерона в плазме крови постепенно повышается в течение первого часа; C~max~ отмечается через 1–3 ч после приёма. Концентрации прогестерона в плазме: 0,13 нг/мл (исходно) → 4,25 нг/мл (1 ч) → 11,75 нг/мл (2 ч) → 8,37 нг/мл (3 ч) → 2 нг/мл (6 ч) → 1,64 нг/мл (8 ч). Приём пищи увеличивает биодоступность прогестерона, поэтому препарат следует принимать без пищи (натощак). Биодоступность снижается у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя [2].

Интравагинальный путь (капсулы 100 мг, 200 мг)

Абсорбция происходит быстро; высокая концентрация прогестерона в плазме крови наблюдается через 1 ч после введения. C~max~ достигается через 2–6 ч. При введении 100 мг 2 раза в сутки средняя концентрация в плазме крови сохраняется на уровне 9,7 нг/мл в течение 24 ч. При введении в дозах более 200 мг/сут концентрация прогестерона соответствует I триместру беременности [2].

Вагинальные капсулы (300 мг, 400 мг)

Фармакокинетический профиль нелинейный — концентрации системного прогестерона одинаковы при введении различных доз (300 и 600 мг) вследствие локальных фармакодинамических процессов (прямая пассивная диффузия или транспорт через местный кровоток/лимфоток из влагалища в матку). Микронизированный прогестерон быстро абсорбируется: средняя C~max~ — 4–12 мг/мл в зависимости от суточной дозы, достигается через 8 ч. При введении 300 мг/сут средняя концентрация во влагалище стабильно превышает 6 нг/мл, средняя концентрация — 8,03 нг/мл; при 600 мг/сут — до 11,63 нг/мл [3].

Вагинальный гель (90 мг/доза)

При применении вагинального геля (45 или 90 мг прогестерона) время достижения C~max~ — около 6 ч (C~max~: 7 нг/мл при дозе 45 мг и 11 нг/мл при дозе 90 мг). Постоянная концентрация при дозе 45 мг — 7 нг/мл. Полимерная система доставки связывается со слизистой влагалища и обеспечивает постоянное высвобождение препарата в течение не менее 3 суток. Период полувыведения — 34–48 ч [6].

Наружный гель (1%)

Абсорбция при накожном применении — около 10% дозы. Через 1 ч после нанесения (максимальное всасывание) концентрация прогестерона в сыворотке крови практически не меняется. Концентрация в тканях молочной железы в 10 раз выше, чем в системном кровотоке. Системное воздействие минимально [1].

Раствор для в/м введения

Быстро и практически полностью всасывается после внутримышечного введения. C~max~ достигается в течение 8 ч и остаётся выше базального уровня в течение около 24 ч [4, 5].

Распределение

Пероральный путь. Связь с белками плазмы — 90% [2].

Интравагинальный путь (капсулы вагинальные 300/400 мг). Микронизированный прогестерон проходит первый метаболический цикл во влагалище, в первую очередь или избирательно распределяясь в матке (маточный первый пассаж). Связь с белками плазмы — 96–99%, преимущественно с сывороточным альбумином (50–54%) и транскортином (43–48%). Прогестерон накапливается в матке [3].

Раствор для в/м введения. Прогестерон активно связывается с белками плазмы: альбумин (50–54%) и кортикостероид-связывающий глобулин (43–48%) [4, 5].

Биотрансформация

Пероральный путь. Основные метаболиты в плазме крови: 20-альфа-гидрокси-дельта-4-альфа-прегнанолон и 5-альфа-дигидропрогестерон. Участвует изофермент CYP2C19 [2].

Интравагинальный путь (все вагинальные формы). Метаболизируется с образованием преимущественно 3-альфа, 5-бета-прегнандиола. Концентрация 5-бета-прегнанолона в плазме крови не увеличивается [2, 3].

Наружный гель. Прогестерон метаболизируется вторично в печени с образованием конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами; участвует изофермент CYP2C19 [1].

Раствор для в/м введения. Метаболизируется в печени с образованием метаболитов — прегнандиола и прегнанолона, которые конъюгируют с глюкуроновой и серной кислотами; участвует изофермент CYP2C19 [4, 5].

Вагинальный гель. Влагалищное применение значительно снижает эффект «первого прохождения» через печень. Основной метаболит — 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандиол) [6].

Элиминация

Пероральный путь. Выводится почками в виде метаболитов (95% — глюкуронконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнандиол/прегнандион) [2].

Интравагинальный путь (капсулы вагинальные). Выводится почками в виде метаболитов (95%); основная часть — 3-альфа, 5-бета-прегнандиол (прегнандион); C~max~ прегнандиола = 142 нг/мл через 6 ч [3].

Наружный гель. Выводится почками — 50–60%, с жёлчью — более 10% [1].

Раствор для в/м введения. Метаболиты выводятся почками — 50–60%, через кишечник — более 10%. Период полувыведения — несколько минут [4, 5].

Вагинальный гель. Основной метаболит — 3-альфа, 5-бета-прегнандиол — выделяется с мочой. Период полувыведения — 34–48 ч [6].

Особые группы пациентов

Пожилые пациентки. Эффективность и безопасность прогестерона у пациенток старше 65 лет не установлены; показания к применению инъекционных форм в пожилом возрасте отсутствуют [4, 5].

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени лёгкой и средней степени тяжести — применять с осторожностью; при тяжёлой печёночной недостаточности — противопоказано (для инъекционных и пероральных/вагинальных капсул) [2, 3, 4, 5].

Нарушение функции почек. Для инъекционных форм — с осторожностью при почечной недостаточности [4, 5]. Для геля наружного — с осторожностью [1].

Дети. Эффективность и безопасность не установлены. Применение противопоказано до 18 лет [2, 3, 4, 5].

• Мастодиния (Гель для наружного применения 1%)
• Диффузная фиброзно-кистозная мастопатия (Гель для наружного применения 1%; Капсулы (перорально))
• Угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона (Капсулы (перорально или вагинально))
• Бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности (Капсулы (перорально или вагинально); Раствор для в/м введения (при непереносимости/противопоказаниях к пероральному или вагинальному применению))
• Предменструальный синдром (Капсулы (перорально))
• Нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции (Капсулы (перорально))
• Период менопаузального перехода (Капсулы (перорально))
• Менопаузальная (заместительная) гормональная терапия (МГТ) в пери- и постменопаузе (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами) (Капсулы (перорально или вагинально))
• Менопаузальная (заместительная) гормональная терапия (МГТ) при дефиците прогестерона у женщин с нефункционирующими (отсутствующими) яичниками (донорство яйцеклеток) (Капсулы (вагинально))
• Предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или анамнестическими данными преждевременных родов/разрыва плодных оболочек) (Капсулы (вагинально))
• Поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к ЭКО (Капсулы (вагинально); Гель вагинальный 90 мг/доза)
• Поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле (Капсулы (вагинально); Гель вагинальный 90 мг/доза)
• Преждевременная менопауза (Капсулы (вагинально))
• Вторичная аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, обусловленные дефицитом прогестерона (Гель вагинальный 90 мг/доза)
• Заместительная гормонотерапия в постменопаузе (в комбинации с эстрогенными препаратами) (Гель вагинальный 90 мг/доза)

• Гиперчувствительность к прогестерону или любому вспомогательному веществу препарата.
• Тромбоз глубоких вен, тромбофлебит (в настоящее время или в анамнезе) [2, 3, 4, 5].
• Тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний в анамнезе [2, 3, 4, 5].
• Кровотечения из влагалища неясного генеза; вагинальные кровотечения неясной этиологии [2, 3, 4, 5, 6].
• Неполный аборт [2, 3, 4, 5, 6].
• Порфирия [2, 3, 4, 5].
• Установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочной железы и половых органов [2, 3, 4, 5].
• Тяжёлые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) — в настоящее время или в анамнезе [2, 3].
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени [4, 5].
• Возраст до 18 лет [2, 3, 4, 5].
• Период грудного вскармливания [2, 3, 4, 5, 6].
• Беременность (II и III триместры) — для геля для наружного применения 1% [1].
• Беременность — для раствора для в/м введения (применение в период беременности противопоказано, возможно только интравагинальное применение прогестерона) [4, 5].
• Острые тромбозы или тромбофлебиты, тромбоэмболические заболевания, острое нарушение мозгового кровообращения — для геля вагинального [6].
• Несостоявшийся выкидыш или эктопическая беременность — для раствора для в/м введения [4, 5].
• Идиопатическая желтуха, зуд или герпес во время предшествующей беременности — для раствора для в/м введения [4, 5].
• Тромбоз сосудов сетчатки — для раствора для в/м введения [4].

• Заболевания и состояния, которые могут усугубляться при задержке жидкости: артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая почечная недостаточность, эпилепсия, мигрень, бронхиальная астма.
• Сахарный диабет (возможно снижение толерантности к глюкозе).
• Нарушения функции печени лёгкой и средней степени тяжести.
• Фоточувствительность; наличие в анамнезе хлоазмы или склонности к её развитию.
• Депрессия в анамнезе (при развитии тяжёлой депрессии — отменить препарат).
• Тромбофлебит в анамнезе (тщательное наблюдение).
• Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (регулярное врачебное наблюдение).
• Гиперлипопротеинемия [4, 5, 6].
• Печёночная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести [4, 5].
• Тяжёлая печёночная недостаточность — с осторожностью для геля вагинального Крайнон [6].
• Аллергия на арахис или сою (препараты, содержащие соевое масло или лецитин сои) [2, 3, 5].
• Касторовое масло в составе геля Прожестожель — может вызывать кожные реакции [1].

Беременность.

Капсулы (пероральный/вагинальный путь) применять с осторожностью во II и III триместрах беременности из-за риска развития холестаза. При угрожающем аборте или предупреждении привычного аборта применяются в дозе 200–600 мг/сут (перорально) или 200–400 мг/сут (вагинально) ежедневно в I и II триместрах беременности [2].

Капсулы вагинальные (300/400 мг) применять с осторожностью во II триместре беременности из-за риска развития холестаза. Для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО применяются в течение I и II триместра беременности [3].

Гель вагинальный (90 мг/доза) может применяться в первом триместре беременности при недостаточности функции жёлтого тела. Применение в более поздний период беременности не рекомендовано [6].

Гель для наружного применения : применение в I триместре возможно, только если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение во II и III триместрах беременности противопоказано [1].

Раствор для в/м введения: применение в период беременности противопоказано; при необходимости применения прогестерона в период беременности допускается только интравагинальный путь введения [4, 5].

Лактация. Прогестерон проникает в грудное молоко. Применение всех форм прогестерона противопоказано в период грудного вскармливания [2, 3, 4, 5, 6]. Для геля для наружного применения — возможно только если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребёнка [1].

Прогестерон применяется при бесплодии вследствие лютеиновой недостаточности, что предполагает положительное влияние на фертильность посредством поддержки лютеиновой фазы.

1. Гель для наружного применения (1 %)

• Способ: наружно, на кожу молочных желёз.

• Дозировка: 1 аппликация = 2,5 г геля (0,025 г прогестерона).

• Режим: 1–2 раза/день или во II фазу цикла (с 16 по 25 день) до 3 циклов; повтор — по врачу.

• Особенности: наносить после душа, слегка помассировать до впитывания; избегать солнца; пропуск — не удваивать.

• Ограничения: с осторожностью при патологии печени/почек; до 18 лет — не применять.

2. Капсулы для приёма внутрь

• Способ: перорально, вечером перед сном, натощак, запивая водой.

• Режимы (основные):

  • недостаточность прогестерона — 200–300 мг/сут (200 мг вечером + 100 мг утром при необходимости);

  • угроза/привычный аборт (I–II триместр) — 200–600 мг/сут;

  • лютеиновая недостаточность, ПМС, мастопатия, дисменорея, перименопауза — 200–400 мг/сут × 10 дней (обычно с 17 по 26 день);

  • МГТ (перименопауза) — 200 мг/сут × 12 дней на фоне эстрогенов;

  • МГТ (постменопауза, непрерывно) — 100–200 мг/сут, индивидуально.

3. Капсулы для интравагинального введения

• Способ: глубоко во влагалище (на ночь при 1-кратном введении).

• Режимы:

  • профилактика преждевременных родов (с 22 по 34 нед) — 200 мг перед сном;

  • донорство яйцеклеток (нефункционирующие яичники) — ступенчатое увеличение до 600 мг/сут (до 60 дней);

  • поддержка лютеиновой фазы при ЭКО — 200–600 мг/сут, начиная с инъекции ХГЧ, через I–II триместр;

  • бесплодие (недостаточность жёлтого тела) — 200–300 мг/сут × 10 дней с 17 дня цикла, при беременности — продолжить;

  • угроза/привычный аборт (I–II триместр) — 200–400 мг/сут в 2 приёма.

4. Гель вагинальный (дозированный)

• Способ: интравагинально, 1 аппликатор = 1,125 г геля (90 мг прогестерона).

• Режимы:

  • поддержка ВРТ — 90 мг/сут с дня переноса эмбриона до 10–12 нед беременности;

  • вторичная аменорея / дисфункциональные кровотечения — 90 мг через день с 15 по 25 день цикла (доза может корректироваться);

  • ЗГТ в постменопаузе (с эстрогенами) — 90 мг 2 раза/нед.

5. Раствор для внутримышечного введения (10 и 25 мг/мл)

• Способ: глубоко в/м в ягодичную мышцу.

• Режим:

  • бесплодие из-за недостаточности жёлтого тела — 12,5 мг/сут × 2 нед после овуляции.

• Особые указания: при выпадении кристаллов — нагреть ампулу на кипящей водяной бане до полного растворения, охладить до 36–38 °C перед введением.

• Ограничения: с осторожностью при лёгкой/средней печёночной недостаточности, патологии почек, у пожилых (>65 лет — показаний нет); при тяжёлой печёночной недостаточности и до 18 лет — противопоказано.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (эритема в месте аппликации, отёк губ и шеи, лихорадка) — Очень редко (Гель наружный [1])

Кожный зуд, сыпь, крапивница, анафилактоидные реакции — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Реакции гиперчувствительности (генерализованная кожная сыпь с зудом, вульвовагинальный отёк, отёк груди и лица) — Частота неизвестна (Гель вагинальный [6])

Крапивница — Редко (Капсулы (перорально) [2])

Психические нарушения

Депрессия — Нечасто (Капсулы (перорально) [2])

Апатия, дисфория, лабильность настроения — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Сонливость — Часто (Гель вагинальный [6])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (Капсулы (перорально) [2])

Головная боль, раздражение влагалища и другие лёгкие реакции в месте нанесения — Часто (Гель вагинальный [6])

Сонливость, преходящее головокружение — Нечасто (Капсулы (перорально) [2])

Головная боль — Частота неизвестна (Гель наружный [1])

Головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, астения, неврит зрительного нерва — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны сосудов

«Горячие» приливы крови — Частота неизвестна (Гель наружный [1])

Повышение артериального давления, тромбоэмболия (в т.ч. лёгочной артерии), тромбоз сосудов головного мозга или вен сетчатки, тромбофлебит, геморрагическая сыпь — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Желудочно-кишечные нарушения

Вздутие живота — Часто (Капсулы (перорально) [2])

Рвота, диарея, запор — Нечасто (Капсулы (перорально) [2])

Тошнота — Редко (Капсулы (перорально) [2])

Боли в животе / спастические боли в животе — Часто (Гель вагинальный [6])

Тошнота, рвота, вздутие живота, запор, диарея, боль в животе — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холестатическая желтуха — Редко (Капсулы (перорально) [2])

Холецистит, холестатическая желтуха, холестатический гепатит, калькулёзный холецистит — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд, акне — Часто (Капсулы (перорально) [2])

Хлоазма — Нечасто (Капсулы (перорально) [2])

Кожный зуд — Частота неизвестна (Капсулы вагинальные [3])

Акне, алопеция, многоформная эритема, узловатая эритема — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Эндокринные нарушения

Гирсутизм — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения метаболизма и питания

Отёки, увеличение массы тела — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Цистит — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нарушения менструального цикла, аменорея, ациклические кровотечения — Часто (Капсулы (перорально) [2])

Мастодиния — Нечасто (Капсулы (перорально) [2])

Болезненность молочных желез, межменструальное кровотечение (кровянистые выделения) — Часто (Гель вагинальный [6])

Вагинальное кровотечение, выделения из влагалища — Частота неизвестна (Капсулы вагинальные [3])

Болезненность молочных желез, метроррагия, снижение либидо — Частота неизвестна (Гель наружный [1])

Изменение либидо; «прорывное» кровотечение; «мажущие» кровянистые выделения; аменорея; укорочение менструального цикла; эрозия шейки матки; спазм мышц матки; выделения из влагалища; зуд и ощущение дискомфорта во влагалище; вульвовагинит; синдром гиперстимуляции яичников; «приливы»; злокачественные заболевания молочной железы; изменение вязкости секрета шейки матки; предменструальный синдром; галакторея; увеличение, боль и напряжение молочных желез — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гипертермия; гиперемия, раздражение и/или боль в месте введения; гематома; уплотнение; отёк и зуд в месте инъекции; общее недомогание; усталость — Частота неизвестна (Раствор для в/м введения [4][5])

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Сонливость, преходящее головокружение, эйфория, укорочение менструального цикла, дисменорея. У ряда пациенток средняя терапевтическая доза может оказаться чрезмерной вследствие нестабильной эндогенной секреции прогестерона, повышенной чувствительности или слишком низкой концентрации эстрадиола [2, 4, 5].

Лечение. При сонливости или головокружении — уменьшить суточную дозу или назначить приём перед сном в течение 10 дней цикла. При укорочении цикла или «мажущих» кровянистых выделениях — перенести начало лечения на более поздний день цикла (например, на 19-й вместо 17-го). В перименопаузе и при МГТ в постменопаузе — убедиться в оптимальной концентрации эстрадиола. Данные проявления также уменьшаются при переходе на интравагинальный путь введения или восстановлении высокой эстрогенизации. При необходимости — симптоматическое лечение [2, 4, 5].

Наружный гель. В связи с низкой системной абсорбцией прогестерона при наружном применении передозировка маловероятна; сообщения о случаях передозировки отсутствуют [1].

Гель вагинальный. Сообщения о случаях передозировки отсутствуют [6].

Индукторы микросомальных ферментов печени (изофермента CYP3A4)

Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени [2]. Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4), такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, препаратами зверобоя продырявленного, может увеличивать скорость элиминации прогестерона и тем самым снижать его биодоступность [4, 5].
Рекомендация: избегать совместного назначения; при невозможности отмены индуктора — контролировать клиническую эффективность прогестерона (сохранение менструального цикла, поддержка лютеиновой фазы), рассмотреть увеличение дозы прогестерона или переход на интравагинальный путь введения, минимизирующий пресистемный метаболизм.

Противоэпилептические препараты

Метаболизм прогестерона могут ускорить противоэпилептические препараты: фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, эсликарбазепин, окскарбазепин, примидон/руфинамид (путём индуцирования окислительного распада), а также перампанел или топирамат [3].
Рекомендация: при сопутствующей противоэпилептической терапии контролировать эффективность прогестерона; предпочтителен интравагинальный путь введения; при недостаточном эффекте — коррекция дозы прогестерона совместно с неврологом.

Рифампицин и рифабутин

Рифампицин и рифабутин могут ускорить метаболизм прогестерона [3]. Одновременное применение с рифампицином может увеличивать скорость элиминации прогестерона и тем самым снижать его биодоступность [4, 5].
Рекомендация: на период противотуберкулёзной терапии контролировать клиническую эффективность прогестерона; рассмотреть увеличение дозы или интравагинальный путь введения; эффект индукции сохраняется в течение нескольких недель после отмены рифамицина.

Гризеофульвин

Одновременное применение с гризеофульвином сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени [2] и может увеличивать скорость элиминации прогестерона, тем самым снижая его биодоступность [4, 5].
Рекомендация: контролировать эффективность прогестерона в период приёма гризеофульвина; при ослаблении эффекта — коррекция дозы или выбор альтернативного противогрибкового средства.

Растительные лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный

Растительные лекарственные препараты, которые содержат зверобой продырявленный, могут ускорить метаболизм прогестерона [3]. Препараты зверобоя продырявленного могут увеличивать скорость элиминации прогестерона и тем самым снижать его биодоступность [4, 5].
Рекомендация: не назначать препараты зверобоя продырявленного совместно с прогестероном; предупредить пациентку о недопустимости самостоятельного приёма безрецептурных растительных средств, содержащих зверобой.

Антиретровирусные препараты (блокаторы протеазы)

Антиретровирусные препараты (блокаторы протеазы) — дарунавир, нелфинавир, фосампренавир, лопинавир — могут ускорить метаболизм прогестерона [3].
Рекомендация: у пациенток, получающих антиретровирусную терапию, контролировать клиническую эффективность прогестерона; при необходимости — коррекция дозы совместно с инфекционистом.

Бозентан и апрепитант

Бозентан и апрепитант могут ускорить метаболизм прогестерона [3].
Рекомендация: контролировать эффективность прогестерона на фоне совместного применения; при ослаблении эффекта — коррекция дозы прогестерона.

Антибиотики

Одновременный приём прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печёночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры [2]. Некоторые антибиотики, такие как ампициллин, амоксициллин и тетрациклины, могут снизить концентрацию стероидов в плазме крови из-за нарушения кишечно-печёночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры [3].

Рекомендация: на период антибактериальной терапии и в течение нескольких дней после неё контролировать эффективность прогестерона; при пероральном приёме рассмотреть временный переход на интравагинальный путь введения, не зависящий от кишечно-печёночной рециркуляции.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Противогрибковые препараты (ингибиторы изофермента CYP3A4)

Противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол) могут препятствовать метаболизму прогестерона, что приведёт к увеличению его биодоступности [3].
Рекомендация: при совместном применении наблюдать за клиническими признаками передозировки прогестерона (сонливость, преходящее головокружение); при их появлении — снизить суточную дозу, перенести приём на время перед сном или перейти на интравагинальный путь введения

Кетоконазол

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона. Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола [2, 4, 5].
Рекомендация: при совместном применении контролировать переносимость обоих препаратов; наблюдать за признаками передозировки прогестерона и за нежелательными реакциями кетоконазола (гепатотоксичность, удлинение интервала QT); при необходимости — коррекция доз

Иммунодепрессанты (такролимус)

Иммунодепрессанты (такролимус) могут препятствовать метаболизму прогестерона, что приведёт к увеличению его биодоступности [3].
Рекомендация: при совместном применении контролировать концентрацию такролимуса и клинические признаки избыточного действия прогестерона; коррекция доз — совместно с трансплантологом/нефрологом.

Статины

Статины (аторвастатин, розувастатин) могут препятствовать метаболизму прогестерона, что приведёт к увеличению его биодоступности [3].

Рекомендация: специальной коррекции дозы, как правило, не требуется; при появлении сонливости или головокружения на фоне приёма прогестерона — снизить дозу или перенести приём на время перед сном.

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)

Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) (селегилин) могут препятствовать метаболизму прогестерона, что приведёт к увеличению его биодоступности [3].
Рекомендация: специальной коррекции дозы, как правило, не требуется; наблюдать за появлением сонливости и головокружения, при их возникновении — снизить суточную дозу прогестерона

Комбинированные контрацептивные гормональные препараты

Действие препарата Прожестожель может усиливаться на фоне применения комбинированных контрацептивных гормональных препаратов [1].
Рекомендация: при мастодинии, связанной с приёмом пероральных контрацептивов, совместное применение допустимо; наблюдать за динамикой симптоматики и переносимостью, при необходимости — коррекция кратности нанесения геля.

Диуретики

Прогестерон усиливает действие диуретиков [2, 4, 5].
Рекомендация: контролировать диурез, артериальное давление и электролиты плазмы крови; при избыточном эффекте — коррекция дозы диуретика.

Гипотензивные лекарственные средства

Прогестерон усиливает действие гипотензивных лекарственных средств [2, 4, 5].
Рекомендация: контролировать артериальное давление в начале совместной терапии и при изменении дозы прогестерона; при развитии артериальной гипотензии — коррекция дозы антигипертензивного препарата.

Иммунодепрессанты

Прогестерон усиливает действие иммунодепрессантов [2, 4, 5].
Рекомендация: контролировать клинические и лабораторные признаки избыточной иммуносупрессии; коррекция дозы иммунодепрессанта — по решению профильного специалиста.

Антикоагулянты

Прогестерон усиливает действие антикоагулянтов [2, 4, 5].
Рекомендация: при совместном применении контролировать МНО и протромбиновое время в начале терапии, при изменении дозы прогестерона и после его отмены; коррекция дозы антикоагулянта — по показателям коагулограммы.

Окситоцин

Прогестерон уменьшает лактогенный эффект окситоцина [2, 4, 5].
Рекомендация: учитывать снижение лактогенного эффекта окситоцина при совместном применении; применение прогестерона в период грудного вскармливания противопоказано.

Циклоспорин

Прогестерон может повышать концентрацию циклоспорина в плазме крови и риск токсичности [3]. Прогестерон может повышать концентрацию циклоспорина [2, 4, 5].
Рекомендация: при совместном применении контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и артериальное давление; коррекция дозы циклоспорина — по результатам терапевтического лекарственного мониторинга.

Тизанидин

Прогестерон может повышать концентрацию тизанидина в плазме крови [3].
Рекомендация: контролировать артериальное давление и выраженность седации; при усилении эффектов — снизить дозу тизанидина.

Бупивакаин

Прогестерон может повышать аритмогенность бупивакаина [3].
Рекомендация: при планировании регионарной анестезии бупивакаином информировать анестезиолога о приёме прогестерона; обеспечить кардиомониторинг во время и после введения местного анестетика.

Производные бензодиазепина

Прогестерон может препятствовать окислению некоторых производных бензодиазепина, таких как диазепам, хлордиазепоксид и альпразолам, и вызвать глюкуронирование оксазепама и лоразепама. Эти синергические эффекты, вероятно, не являются клинически значимыми, потому что терапевтический спектр бензодиазепинов является широким [3].
Рекомендация: специальной коррекции дозы не требуется; учитывать возможное суммирование седативного эффекта с сонливостью, вызываемой прогестероном, при управлении транспортными средствами.

Бромокриптин

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина [2, 3, 4, 5].
Рекомендация: при совместном применении контролировать концентрацию пролактина и клинический эффект бромокриптина; при недостаточном ответе — коррекция дозы бромокриптина или пересмотр схемы гормональной терапии.

Инсулин и другие гипогликемические препараты

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего — увеличивать потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом [2, 3, 4, 5].

Рекомендация: у пациенток с сахарным диабетом контролировать гликемию (в том числе гликированный гемоглобин) в начале терапии прогестероном и при изменении его дозы; при ухудшении гликемического контроля — коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Другие лекарственные средства, применяемые интравагинально

Взаимодействие прогестерона с другими лекарственными средствами при интравагинальном применении не оценивалось. Следует избегать одновременного применения других лекарственных средств, применяемых интравагинально, во избежание нарушения высвобождения и абсорбции прогестерона [2, 3]. Нет данных о взаимодействии препарата Крайнон с другими препаратами; применение препарата вместе с другими интравагинальными средствами не рекомендуется [6].

Рекомендация: избегать одновременного интравагинального применения других лекарственных средств; при необходимости их назначения — разнести введение по времени и контролировать клиническую эффективность прогестерона.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднён [2, 4, 5].

• Прогестерон нельзя применять с целью контрацепции.
• Перед началом МГТ и регулярно в период её проведения необходимо обследование для выявления противопоказаний, включая обследование молочных желёз, гинекологический осмотр, мазок по Папаниколау.
• При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры, включая исследование функции печени; при отклонениях от нормы функциональных проб печени или холестатической желтухе — отменить препарат [2, 3, 4, 5].
• Применение прогестерона после I триместра беременности может вызвать развитие холестаза [2, 3, 4].
• При возникновении аменореи в процессе лечения — исключить беременность.
• Если курс лечения начинается слишком рано (до 15 дня цикла) — возможны укорочение цикла и/или ациклические кровотечения. При ациклических кровотечениях — не применять препарат до выяснения причины, включая гистологическое исследование эндометрия [2, 3, 4, 5].
• При наличии в анамнезе хлоазмы — избегать УФ-облучения [2, 3].
• Более 50% самопроизвольных абортов на ранних сроках обусловлено генетическими нарушениями. Применение прогестерона при генетически обусловленном аборте или при инфекционных/механических причинах может привести лишь к задержке отторжения нежизнеспособного плодного яйца [2].
• Препарат Утрожестан не предназначен для лечения угрожающих преждевременных родов. Лечение должно быть прекращено после установления диагноза замершей беременности [3].
• При проведении МГТ повышается риск венозной тромбоэмболии, ишемического инсульта, ИБС. При тромбоэмболических осложнениях — немедленно прекратить приём [2, 4, 5].
• Результаты исследования WHI: небольшое повышение риска рака молочной железы при длительном (>5 лет) совместном применении эстрогенов с синтетическими гестагенами. Применительно к натуральному прогестерону данные неоднозначны [2].
• Результаты WHI: повышение риска деменции при начале МГТ после 65 лет [2].
• Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов: показатели функции печени, щитовидной железы, параметры коагуляции, концентрация прегнандиола [2, 3, 4, 5].
• При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе; пациентки с сахарным диабетом требуют тщательного наблюдения и коррекции доз гипогликемических препаратов [2, 3, 4, 5, 6].
• Гель для наружного применения предназначен только для нанесения на кожу молочных желёз; не является контрацептивным средством; может применяться при мастодинии, связанной с приёмом пероральных контрацептивов, пременопаузой, ПМС; необходимо обеспечить чистоту молочных желёз и рук при нанесении; избегать прямых солнечных лучей после нанесения [1].
• При длительном применении вагинального геля Крайнон — регулярные гинекологические осмотры для исключения гиперплазии эндометрия [6].
• В процессе применения Крайнон — определять уровень хорионического гонадотропина или УЗИ для предотвращения неполного аборта [6].

Пероральный приём / раствор для в/м введения. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать сонливость и головокружение [2, 4, 5]