Примидон (Primidone)

Противоэпилептический препарат. По химическому строению близок к фенобарбиталу, однако отличается более сильным противосудорожным действием, не оказывая общего угнетающего действия на центральную нервную систему (ЦНС) и выраженного снотворного эффекта. Механизм действия связан с угнетением передачи возбуждения с пирамидных и сегментарных спинальных путей на мотонейроны спинного мозга.

Всасывание. Абсорбция в желудочно-кишечном тракте быстрая и полная. Биодоступность — более 90 %. Время достижения максимальной концентрации — 3 ч.

Распределение. Объём распределения — 0,64–0,86 л/кг. Связь примидона с белками плазмы — 20 %, фенобарбитала — 50 %, а фенилэтилмалонамида — незначительна. Примидон и его метаболиты проникают в грудное молоко, где их средняя концентрация составляет 75 % от равновесной концентрации в крови.

Биотрансформация. Метаболизируется в печени с образованием 2 активных метаболитов: фенобарбитала (15–25 %) и фенилэтилмалонамида (ФЭМА).

Элиминация. Период полувыведения для примидона, фенобарбитала и фенилэтилмалонамида — 3–23, 75–126 и 10–25 ч соответственно. Выводится почками в виде примидона — 64 %, фенобарбитала — 5,1 %, фенилэтилмалонамида — 6,6 %.

• Лечение больших судорожных припадков (grand mal) и психомоторной (лобной) эпилепсии (Таблетки 250 мг)
• Лечение парциальной и джексоновской эпилепсии, миоклонических судорог и акинетических приступов (Таблетки 250 мг)

• Гиперчувствительность к примидону
• Печёночная и/или почечная недостаточность
• Анемия
• Лейкопения
• Острая интермиттирующая порфирия
• Беременность
• Период лактации
• Дети до 3 лет

• Дети с 3 лет
• Пожилые пациенты
• Ослабленные пациенты
• Пациенты с нарушением функции почек
• Пациенты с нарушением функции печени
• Пациенты с нарушением функции дыхания

При указанных состояниях требуется снижение дозы препарата.

Беременность. Считается, что примидон может вызывать серьёзные пороки развития при применении его в период беременности. У детей, чьи матери принимали примидон, отмечались врождённые пороки развития, включая врождённые пороки сердца, расщелину нёба; состояния, обусловленные дефицитом фолиевой кислоты у матери (в том числе spina bifida, микроэнцефалия и анэнцефалия).

Примидон следует применять во время беременности с целью лечения эпилепсии только по строгим показаниям, если отмена терапии приведёт к возникновению рисков или при невозможности применения других методов лечения.

У детей, чьи матери принимали примидон на поздних сроках беременности, могут возникнуть симптомы «отмены».

Длительная противосудорожная терапия может вызвать снижение содержания фолатов в крови. Вследствие того, что потребность в фолиевой кислоте во время беременности повышается, необходимы регулярный скрининг пациентов группы риска и назначение препаратов фолиевой кислоты и витамина B12.

В некоторых случаях противосудорожная терапия во время беременности вызывала нарушения свёртывания крови у новорождённых. В связи с этим беременным женщинам необходимо применять препараты витамина K1 в течение последнего месяца беременности. В отсутствие такой профилактики в период родов беременной необходимо ввести 10 мг витамина K1 и 1 мг примидона новорождённому сразу после рождения.

Формулировка воспроизведена дословно по первоисточнику (ИМП АКРИХИН, стр. 2: «…необходимо ввести 10 мг витамина K1 и 1 мг примидона новорождённому сразу после рождения»). Указание о введении примидона новорождённому вызывает клинические сомнения (вероятна опечатка оригинала — новорождённому вводится витамин K1) и требует экспертной проверки перед клиническим использованием.

Лактация. В период грудного вскармливания необходимо наблюдать за ребёнком на предмет седативного эффекта.

В источниках информация о влиянии примидона на фертильность не представлена.

Таблетки 250 мг (эпилепсия): лечение назначается индивидуально. В одних случаях достаточно применения примидона в монотерапии, в других необходима комбинированная противосудорожная терапия.

Примидон обычно назначается два раза в сутки.

Терапию начинают с дозы 125 мг (½ таблетки) однократно на ночь. Каждые 3 дня дозу повышают на 125 мг до достижения 500 мг/сут (2 таб/сут). Затем каждые 3 дня дозу повышают на 250 мг у взрослых и детей с 9 лет и на 125 мг у детей 3–9 лет до достижения контроля над судорогами или до максимальной переносимой дозы.

Максимальная переносимая доза у взрослых и детей с 9 лет — 1500 мг/сут (6 таб/сут), у детей 3–9 лет — 1000 мг/сут (4 таб/сут).

Средние суточные поддерживающие дозы:

Общую суточную дозу обычно делят на две равные части и принимают утром и вечером. Некоторым пациентам может быть показано назначение большей дозы в период, когда судороги возникают чаще. Например, если судороги возникают ночью, то всю дозу или большую её часть назначают вечером; если судороги возникают в связи с определёнными обстоятельствами (например, во время менструации), небольшое повышение дозы в этот период может оказаться полезным.

Пациенты, принимающие другие противосудорожные средства. Если при приёме других противосудорожных средств не удаётся установить необходимый контроль за судорогами, или возникают тяжёлые побочные эффекты, показан приём примидона в качестве дополнения к назначенной терапии или для её замены.

Применение примидона в качестве дополнения противосудорожной терапии начинают постепенно, по схеме, описанной выше. Если желаемый контроль судорог достигается при дозе примидона, составляющей половину от средней дозы и менее, можно попробовать отменить сопутствующую терапию. Такую отмену необходимо осуществлять постепенно, в течение двух недель, что также может потребовать повышения дозы примидона для поддержания контроля над судорогами.

Во избежание эпилептического статуса отмену сопутствующей терапии нельзя проводить слишком быстро. Однако если основную часть сопутствующей терапии составлял фенобарбитал, для предотвращения чрезмерной сонливости отмену последнего и повышение дозы примидона необходимо начинать раньше.

Нарушения со стороны нервной системы

Апатия — Часто

Атаксия — Часто

Расстройство зрения — Часто

Нистагм — Часто

Расстройство личности — Редко

Психотические реакции — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Мегалобластная анемия — Редко

Нарушения со стороны крови — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Повышение катаболизма витамина D (может потребоваться назначение препаратов витамина D) — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Рвота — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» ферментов, включая гамма-глутамилтранспептидазу и щелочную фосфатазу — Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто

Остеомаляция — Часто

Контрактура Дюпюитрена (как и при применении фенобарбитала) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Аллергические реакции с преимущественным вовлечением кожи, включая макуло-папулёзную, кореподобную и скарлатиноподобную сыпь — Нечасто

Тяжёлые реакции, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и волчанку — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Сонливость — Часто

Головная боль — Нечасто

Головокружение — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Симптомы. Головокружение, тошнота, атаксия, угнетение функции ЦНС, включая атаксию, потерю сознания, угнетение дыхания и кому. При передозировке может возникать кристаллурия, которая может являться одним из диагностических признаков передозировки примидона.

Лечение. Промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическое лечение.

Снотворные средства, производные сульфонилмочевины, циклофосфамид, метотрексат

Примидон усиливает действие снотворных лекарственных средств, производных сульфонилмочевины, циклофосфамида, метотрексата.

Лекарственные средства, метаболизм которых ускоряется под действием микросомальных ферментов печени

Повышая активность микросомальных ферментов печени, примидон ускоряет метаболизм и ослабляет действие парацетамола, глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов, непрямых антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов, хлорамфеникола, циклоспорина, дакарбазина, гликозидов наперстянки (дигоксина в меньшей степени), дизопирамида, доксициклина, левотироксина, метронидазола, мексилетина, хинидина, фенопрофена, витамина D, аминофиллина, кофеина, холина теофиллината, теофиллина, пероральных контрацептивов.

Лекарственные средства с центральным депримирующим действием

Усиливается угнетение центральной нервной системы при сочетании примидона с лекарственными средствами, обладающими центральным депримирующим действием.

Амфетамин

Амфетамин замедляет всасывание в желудочно-кишечном тракте одного из метаболитов примидона — фенобарбитала.

Ингибиторы карбоангидразы

При сочетании с ингибиторами карбоангидразы может усиливаться нарушение остеогенеза.

Средства для общей анестезии

Примидон усиливает токсическое действие на печень лекарственных средств для общей анестезии — энфлурана, галотана, метоксифлурана.

Гризеофульвин

Примидон снижает всасывание гризеофульвина, что приводит к уменьшению его противогрибковой активности.

Лекарственные средства, снижающие судорожный порог

Гуанадрел, гуанетидин, галоперидол, локсапин, мапротилин, молиндон, фенотиазины, тиоксантены снижают судорожный порог, угнетают центральную нервную систему.

Кальция фолинат

Кальция фолинат в больших дозах ослабляет противосудорожное действие примидона.

Метилфенидат

Метилфенидат угнетает метаболизм примидона и повышает его концентрацию в крови, что может приводить к развитию токсического действия.

Фенилбутазон

Фенилбутазон и примидон взаимно ослабляют эффекты друг друга.

Гормоны задней доли гипофиза

Гормоны задней доли гипофиза повышают риск развития аритмий и коронарной недостаточности.

Индукторы микросомальных ферментов печени

При одновременном применении лекарственных средств — индукторов микросомальных ферментов печени: фенобарбитала, карбамазепина, рифампицина, этанола (при длительном применении) — ускоряется метаболизм примидона и снижается его эффективность.

Лекарственные средства с миелотоксическим действием

Лекарственные средства, оказывающие миелотоксическое действие, усиливают проявления гематотоксичности примидона.

Комплексная терапия. Примидон может использоваться в комплексной противосудорожной терапии.

Угнетение ЦНС и риск лекарственной зависимости. Примидон выраженно угнетает ЦНС, а также частично метаболизируется до фенобарбитала. При длительном применении возникает риск устойчивости, лекарственной зависимости и синдрома «отмены» при резком прекращении лечения.

Мегалобластная анемия. В случае развития мегалобластной анемии следует прекратить приём и начать лечение фолиевой кислотой и/или витамином B12.

Современное место в терапии. В настоящее время примидон назначают реже в связи с выраженными побочными эффектами (применяют другие противоэпилептические лекарственные средства — вальпроевую кислоту, карбамазепин и другие).

Суицидальный риск. Примидон, как и другие противоэпилептические средства, может увеличивать риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому во время лечения за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.

Наблюдение за пожилыми пациентами. Необходимо наблюдать за принимающими примидон пожилыми пациентами со сниженной функцией почек.

Дефицит витамина D. Вследствие повышения катаболизма витамина D при длительном применении примидона может потребоваться назначение препаратов витамина D.

В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.