Анастрозол (Anastrozole)

Анастрозол является высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы – фермента, с помощью которого у женщин в постменопаузе андростендион в периферических тканях превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Снижение концентрации циркулирующего эстрадиола у пациентов с раком молочной железы оказывает терапевтический эффект. У женщин в постменопаузе анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение концентрации эстрадиола на 80 %.

Анастрозол не обладает прогестогенной, андрогенной и эстрогенной активностью. Анастрозол в суточных дозах до 10 мг не оказывает эффекта на секрецию кортизола и альдостерона, следовательно, при применении анастрозола не требуется заместительного введения кортикостероидов.

Влияние на минеральную плотность костной ткани. Показано, что у пациенток с гормонопозитивным ранним раком молочной железы в постменопаузе, которые принимают анастрозол, изменения костной системы могут быть предупреждены в соответствии со стандартами, установленными для лечения пациенток с определенным риском переломов. Преимущество анастрозола в комбинации с бисфосфонатами (по сравнению с терапией только анастрозолом) у пациентов со средним и высоким риском возникновения переломов было продемонстрировано уже через 12 месяцев по показателям минеральной костной плотности, структурного изменения костной ткани и маркерам костной резорбции. В группе низкого риска не было зарегистрировано изменения показателя минеральной костной плотности на фоне терапии одним анастрозолом и поддерживающего лечения витамином D и кальцием.

Липиды. При терапии анастрозолом, в том числе при приеме в комбинации с бисфосфонатами, не выявлено изменений концентрации липидов в плазме.

Всасывание. Всасывание анастрозола быстрое, максимальная концентрация в плазме обычно достигается в течение 2 часов после приема внутрь (натощак). Пища незначительно уменьшает скорость всасывания, но не его степень. Небольшое изменение скорости всасывания, как ожидается, не приведет к клинически значимому влиянию на равновесную концентрацию препарата в плазме крови при однократном приеме суточной дозы анастрозола в форме таблеток. После 7-дневного приема препарата достигается приблизительно 90–95 % равновесной концентрации анастрозола в плазме крови.

Распределение. Степень связывания анастрозола с белками плазмы крови – только 40 %.

Биотрансформация. Экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе. Метаболизм анастрозола осуществляется N-деалкилированием, гидроксилированием и глюкуронизацией. Триазол, основной метаболит, определяемый в плазме, не ингибирует ароматазу.

Элиминация. Менее 10 % дозы выделяется с мочой в неизменном виде в течение 72 часов после приема препарата. Анастрозол выводится медленно, период полувыведения из плазмы составляет 40–50 часов. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы нет. Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.

Особые группы. Кажущийся клиренс (CL/F) анастрозола после приема внутрь был примерно на 30 % ниже у добровольцев со стабильным циррозом печени, чем у сопоставимых контрольных участников, однако концентрации анастрозола в плазме крови у добровольцев с циррозом печени находились в пределах концентраций, отмеченных у здоровых добровольцев. У добровольцев с тяжелым нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин) изменений кажущегося клиренса (CL/F) анастрозола не отмечено, что согласуется с тем, что клиренс анастрозола осуществляется преимущественно посредством метаболизма. У мальчиков в возрасте 10–17 лет с пубертатной гинекомастией анастрозол быстро всасывался, широко распределялся в тканях и медленно выводился из организма с периодом полувыведения около 2 дней. Клиренс анастрозола у девочек в возрасте 3–10 лет был ниже, чем у мальчиков старшего возраста, а экспозиция выше.

– Гиперчувствительность к анастрозолу.

– Беременность и период грудного вскармливания.

– Женщины в пременопаузе.

– Девочки с дефицитом гормона роста, получающие терапию гормоном роста.

– Детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

– У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин).

– У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

– При остеопорозе или остеопении, или риске их развития (необходим контроль минеральной плотности костной ткани).

Беременность. Применение анастрозола во время беременности противопоказано.

Лактация. Применение анастрозола в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные по влиянию анастрозола на фертильность у человека в источниках не представлены. Анастрозол противопоказан женщинам в пременопаузе и применяется у женщин в постменопаузе.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг (взрослые, включая лиц пожилого возраста): по 1 мг внутрь 1 раз в сутки длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. В качестве адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения – 5 лет. Лечение анастрозолом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых средств.

Способ применения: внутрь. Проглотить таблетку целиком, запивая водой. Рекомендуется принимать препарат в одно и то же время.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы при легкой и средней степени не требуется; при тяжелом нарушении функции почек применять с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью: коррекция дозы при легкой степени не требуется; при средней и тяжелой степени применять с осторожностью.

Дети: безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; рекомендации по режиму дозирования дать невозможно.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинический опыт, связанный со случайной передозировкой препарата, ограничен. Разовая доза анастрозола, которая могла бы привести к симптомам, угрожающим жизни, не установлена.

Лечение. Специфического антидота не существует, в случае передозировки лечение должно быть симптоматическим. При ведении пациента с передозировкой следует учитывать возможность приема нескольких препаратов одновременно. Можно индуцировать рвоту, если пациент находится в сознании. Может быть проведен диализ, так как степень связывания анастрозола с белками плазмы невысока. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, тщательное наблюдение за пациентом и частое измерение основных показателей жизнедеятельности.

Тамоксифен и препараты, содержащие эстрогены

Не следует назначать тамоксифен или препараты, содержащие эстрогены, одновременно с анастрозолом, поскольку они могут ослабить фармакологическое действие анастрозола.

Ингибиторы изоферментов цитохрома P450

При совместном применении исследования in vitro показали, что анастрозол ингибирует действие изоферментов цитохрома P450: CYP1A2, CYP2C8/9 и CYP3A4. Клинические исследования с антипирином и варфарином показали, что анастрозол в дозе 1 мг не оказывал значимого ингибирующего влияния на метаболизм антипирина и R- и S-варфарина, что указывает на малую вероятность клинически значимых лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома P450. Циметидин – слабый неспецифический ингибитор изоферментов цитохрома P450 – не оказывал влияния на концентрацию анастрозола в плазме. О влиянии сильных ингибиторов цитохрома P450 на концентрацию препарата в плазме неизвестно.

Бисфосфонаты

Анализ базы данных по безопасности клинических исследований не выявил признаков клинически значимых взаимодействий с бисфосфонатами.

Подтверждение менопаузального статуса. Анастрозол не следует применять женщинам в пременопаузе. В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопауза должна быть подтверждена путем определения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола.

Совместное применение с тамоксифеном или эстрогенами. Следует избегать одновременного применения анастрозола с препаратами, содержащими тамоксифен или эстрогены, так как эти препараты могут снизить его фармакологическое действие.

Влияние на минеральную плотность костной ткани. Снижая концентрацию циркулирующего эстрогена, анастрозол может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани с последующим повышением риска переломов. У пациенток с остеопорозом или остеопенией, или риском их развития, необходимо провести оценку минеральной плотности костной ткани в начале лечения и регулярно контролировать данный показатель. При необходимости начинают лечение или профилактику остеопороза, в том числе бисфосфонатами.

Тендинит и разрыв сухожилия. Могут возникнуть тендинит и разрывы сухожилий. Необходимо тщательное наблюдение и соответствующее лечение (например, иммобилизация) пораженного сухожилия.

Сердечно-сосудистые риски. В исследовании IBIS-II у женщин, получавших анастрозол, чаще наблюдались гипертония, гиперхолестеринемия и сердечно-сосудистые осложнения по сравнению с группой плацебо; эти риски следует учитывать.

Дети. Анастрозол не рекомендуется применять у детей и подростков, так как безопасность и эффективность в данной группе не установлены.

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако при применении анастрозола были зарегистрированы астения и сомнолентность, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, пока такие симптомы сохраняются.