Пефлоксацин (Pefloxacin)

Пефлоксацин является синтетическим противомикробным препаратом из группы монофторхинолонов. Действует бактерицидно, ингибируя фермент ДНК-гиразу и репликацию бактериальной ДНК; также нарушает репликацию А-субъединицы рибонуклеиновой кислоты и синтез белков бактериальной клеткой. Вызывает эрадикацию грамотрицательных бактерий как находящихся в фазе деления, так и в фазе покоя. Бактерицидный эффект в отношении грамположительных бактерий распространяется только на клетки, находящиеся в процессе митотического деления. Характерен постантибиотический эффект [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Пефлоксацин обладает широким спектром антимикробного действия. Активен в отношении грамположительных кокков: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus; грамотрицательных кокков и бактерий: Acinetobacter spp. (умеренно чувствительны), Aeromonas spp., Campylobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis (умеренно чувствительны), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis, Morganella spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia spp.; анаэробов: Propionibacterium acnes, Mobiluncus spp.; внутриклеточных микроорганизмов: Chlamydia spp., Chlamydophila pneumoniae, Legionella spp., Mycoplasma spp. (умеренно чувствительны) [3, 6, 7]. В инструкциях по таблеткам и части инфузионных форм перечень чувствительных микроорганизмов приведён в следующей редакции: к пефлоксацину чувствительны Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, индол-положительный Proteus, Providencia stuartii, Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Vibrio cholerae. Умеренной чувствительностью обладают Streptococcus spp. (кроме Streptococcus pneumoniae), Acinetobacter spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Chlamydia trachomatis [1, 2, 4, 5]. Не разрушается бета-лактамазами, действует на многие штаммы, устойчивые к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам [3, 6, 7]. Активность в отношении Streptococcus spp., включая Streptococcus pneumoniae, а также Enterococcus spp. низкая и клинически незначима [3, 6, 7]. Резистентность. Нечувствительны к пефлоксацину: штаммы Staphylococcus spp., устойчивые к метициллину, Listeria spp., грамотрицательные анаэробы (Bacteroides fragilis, Bacteroides spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp.), Clostridium spp., Treponema spp., Mycobacterium tuberculosis [3, 6, 7]. По данным инструкций по таблетированным формам, устойчивостью обладают Clostridium perfringens, Enterococcus spp., Gardnerella vaginalis, грамотрицательные анаэробные микроорганизмы, спирохеты (Treponema spp., Borrelia spp., Leptospira spp.), Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum и Mycobacterium tuberculosis [1, 2, 4, 5]. Как и в случае других антибиотиков, длительное применение пефлоксацина может привести к избыточному размножению нечувствительных к препарату микроорганизмов [1, 2, 3, 5, 7].

Всасывание. При приёме внутрь абсорбция высокая: в течение 20 минут после приёма внутрь 90 % пефлоксацина всасывается в желудочно-кишечном тракте. После однократного приёма внутрь 200 мг или 400 мг пефлоксацина здоровыми добровольцами максимальные концентрации в плазме крови (C_max) достигаются в течение 1–1,5 ч и составляют 2,5 и 4,3 мкг/мл соответственно. При многократном применении внутрь 400 мг два раза в сутки максимальная и остаточная концентрации достигаются через 48 ч: максимальная концентрация в сыворотке крови варьирует от 7,9 до 10 мкг/мл, остаточные концентрации непосредственно перед применением следующей дозы составляют 3,8 мкг/мл. Площадь под кривой «концентрация препарата/время» (AUC) при применении внутрь и внутривенно одинакова и составляет 29,5 мг/мл·ч, что свидетельствует о полной абсорбции пефлоксацина [1, 2].

После внутривенной инфузии пефлоксацина в дозе 400 мг один или два раза в сутки здоровым добровольцам максимальная плазменная концентрация (C_max) составила 5,8 мкг/мл сразу же после введения; остаточная концентрация в сыворотке крови — 1,49 мкг/мл спустя 12 ч после введения. После введения 10-й дозы средние максимальная и остаточная концентрации в сыворотке крови составили 9,55 и 4,22 мкг/мл соответственно [3, 4, 5, 7]. Максимальная концентрация в сыворотке крови после однократной инфузии 400 мг наблюдается через 60 мин и составляет 4 мкг/мл [6].

Распределение. Степень связывания с белками плазмы составляет 20–30 %. Объём распределения равен 1,5–1,8 л/кг, что обеспечивает равномерное распределение по органам и тканям. Быстро проникает и хорошо распределяется во многих органах, тканях и жидкостях организма. Терапевтически значимые концентрации, превышающие концентрации в сыворотке крови, наблюдаются в слюне, мокроте, клапанах аорты, митральном клапане, миокарде, костях, слизистой оболочке и стенке кишечника, перитонеальной жидкости, панкреатическом соке и ткани поджелудочной железы (в том числе некротизированной), стенке жёлчного пузыря, жёлчи, семенной жидкости. Проникает через гематоэнцефалический барьер: после трёхкратного введения 400 мг концентрации в ликворе составляют 4,5 мкг/мл, при увеличении дозы до 800 мг — 9,8 мкг/мл; соотношение между концентрацией препарата в плазме крови и ликворе — 89 %. Концентрация в других органах и тканях через 12 ч после последнего введения: щитовидная железа — 13 мкг/г, слюнные железы — 2,2 мкг/г, кожа — 7,6 мкг/г, слизистая оболочка носоглотки — 6 мкг/г, глоточные миндалины — 9 мкг/г, мышцы — 5,6 мкг/г [3]. Проникает в грудное молоко в больших количествах (75 % сывороточной концентрации) [1, 2, 3, 4, 5, 7].

Биотрансформация. Часть введённой дозы метаболизируется в печени с образованием 5 метаболитов: N-диметилпефлоксацин (норфлоксацин), пефлоксацин-N-оксид, пефлоксацин-глюкуронид, оксонорфлоксацин и оксопефлоксацин; 4 из них обнаруживаются в моче (кроме пефлоксацин-глюкуронида). Два основных метаболита — N-диметилпефлоксацин (норфлоксацин), обладающий значительными антибактериальными свойствами, и пефлоксацин-N-оксид, обладающий минимальной антибактериальной активностью. Плазменная концентрация N-диметилпефлоксацина составляет 2–3 % от концентрации пефлоксацина [1, 2, 3, 4, 5, 7].

Элиминация. У пациентов с нормальной функцией почек и печени около половины введённой дозы экскретируется в неизменённом виде и в виде двух основных метаболитов; при этом 60 % дозы выводится почками и 40 % через кишечник (в том числе 20–30 % пефлоксацина выводится с жёлчью в виде пефлоксацин-глюкуронида и N-оксид-производных). 20 % принятой дозы выводится в виде N-диметилпефлоксацина и 16,2 % — в виде пефлоксацин-N-оксида. В течение 12 ч после приёма внутрь 400 мг пефлоксацина его концентрация в жёлчи достигала 83 мкг/мл. Препарат подвергается реабсорбции в почечных канальцах. Почечный клиренс пефлоксацина низкий, в зависимости от дозы варьирует от 0,11 до 0,21 мл в секунду. Пефлоксацин и его метаболиты определяются в моче в течение 48 ч после применения. Период полувыведения (T½) после однократного приёма внутрь составляет 10,5 ч, при многократном применении внутрь повышается до 12,3 ч [1, 2]; при однократной внутривенной инфузии T½ составляет 7,2–13 ч, при повторном введении — 14–15 ч [3, 4, 5, 6, 7].

Особые группы. При нарушении функции почек плазменная концентрация пефлоксацина и T½ практически не изменяются в связи с тем, что печёночный клиренс препарата является основным механизмом выведения. Пефлоксацин практически не выводится во время гемодиализа. При нарушении функции печени плазменный клиренс пефлоксацина значительно снижается, а T½ соответственно увеличивается. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечаются возрастные изменения в процессах распределения и выведения пефлоксацина [1, 2, 3, 4, 5, 7].

• Осложнённые инфекции мочевыводящих путей [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]
• Неосложнённые инфекции мочевыводящих путей (только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам) [1, 2, 3, 4, 5, 7]
• Бактериальный простатит [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]
• Инфекции нижних дыхательных путей (обострение при муковисцидозе, нозокомиальная пневмония) [1, 2, 3, 4, 5, 7]
• Инфекции нижних дыхательных путей (острый и обострение хронического бронхита, бронхоэктатическая болезнь, внебольничная и госпитальная пневмонии, вызванные грамотрицательными бактериями или внутриклеточными возбудителями) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [6])
• Обострение хронического бронхита (только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам) [1, 2, 3, 4, 5, 7]
• Острый синусит (только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам) [1, 2, 3, 4, 5, 7]
• Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (острый и хронический синусит, мастоидит) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [6])
• Инфекции органов брюшной полости и гепатобилиарной системы [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]
• Инфекции органов малого таза (Раствор для инфузий [5]; концентрат для приготовления раствора для инфузий [6])
• Инфекции репродуктивной системы у мужчин (орхит, орхоэпидидимит, простатит) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [6])
• Бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта с тяжёлым течением, в том числе сальмонеллёз [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]
• Инфекции костей и суставов (остеомиелит, вызванный грамотрицательными микроорганизмами) [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]
• Инфекции кожи и мягких тканей [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]
• Септицемия (сепсис) (Раствор для инфузий и концентрат [3, 4, 5, 6, 7])
• Бактериальный эндокардит [1, 2, 3, 4, 5, 7]
• Бактериальный менингит (в случае, если возбудитель чувствителен только к пефлоксацину) [1, 2, 3, 4, 5, 7]
• Инфекции центральной нервной системы (бактериальный менингит, вызванный менингококками или грамотрицательными бактериями, в том числе послеоперационный или посттравматический) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [6])
• Гонорея [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]
• Урогенитальный хламидиоз (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [6])
• Профилактика развития инфекций после хирургического вмешательства в урологии, абдоминальной хирургии и гинекологии (Раствор для инфузий и концентрат [3, 4, 5, 6, 7])

• Гиперчувствительность к пефлоксацину, другим фторхинолонам и другим хинолонам
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
• Нарушения функции печени тяжёлой степени
• Поражение сухожилий в анамнезе, возникшее при ранее проводившемся лечении фторхинолонами
• Детский возраст до 18 лет (в связи с риском возникновения тяжёлых форм артропатии, особенно крупных суставов)
• Беременность
• Период грудного вскармливания

• Неврологические расстройства (эпилепсия, судорожный синдром неустановленной этиологии, тяжёлые органические поражения центральной нервной системы, нарушение мозгового кровообращения, периферическая нейропатия)
• Нарушение функции почек
• Нарушение функции печени лёгкой и средней степени тяжести
• Пациенты пожилого возраста
• Синдром врождённого удлинения интервала QT
• Заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия)
• Электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии)
• Одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в том числе антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые, производные имидазола, некоторые антигистаминные)
• Одновременное применение с глюкокортикостероидами, изониазидом, гипогликемическими препаратами внутрь, инсулином
• Порфирия
• Псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis)
• Сахарный диабет
• Психоз, наличие психических заболеваний в анамнезе
• Тяжёлые нежелательные реакции на другие хинолоны или фторхинолоны в анамнезе
• Аневризма аорты или врождённый порок клапана сердца в семейном анамнезе; диагностированная аневризма аорты и/или расслоение аорты; заболевание клапана сердца; наличие других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризмы аорты, расслоения аорты или регургитации/недостаточности клапана сердца (синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит, сосудистые заболевания, такие как артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, подтверждённый атеросклероз, синдром Шёгрена, инфекционный эндокардит)

Беременность. В период беременности применение пефлоксацина противопоказано [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].

Лактация. Пефлоксацин проникает в грудное молоко в больших количествах (75 % сывороточной концентрации). Поэтому во время применения препарата необходимо прекратить грудное вскармливание [1, 2, 3, 4, 5, 7]. Применение в период лактации противопоказано [6].

В инструкциях по медицинскому применению и общей характеристике лекарственного препарата данные о влиянии пефлоксацина на фертильность не приведены.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 400 мг [1] и 200/400 мг [2] (взрослые): внутрь, во избежание желудочно-кишечных расстройств таблетки следует принимать во время еды. Препарат применяют по 400 мг два раза в сутки (каждые 12 ч). Средняя суточная доза составляет 800 мг, максимальная суточная доза — 1200 мг. При инфекциях мочевыводящих путей возможно применение в дозе 400 мг один раз в сутки (утром или вечером). Для лечения неосложнённой гонореи у мужчин и женщин применяется 800 мг однократно. Продолжительность лечения устанавливается индивидуально, в зависимости от локализации и тяжести течения инфекции, а также чувствительности микроорганизмов.

Раствор для инфузий 4 мг/мл и концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 80 мг/мл [3, 4, 5, 6, 7] (взрослые): препарат применяют в виде внутривенной капельной инфузии продолжительностью 60 мин. Начальная доза внутривенной инфузии составляет 800 мг, затем по 400 мг каждые 12 ч. Максимальная суточная доза составляет 1200 мг. Продолжительность лечения определяется локализацией и тяжестью инфекции. После достижения положительной динамики и при наличии показаний для продолжения терапии переходят на применение пероральной формы препарата.

Приготовление раствора из концентрата [4, 6]: содержимое одной ампулы (400 мг, 5 мл) разбавляют 250 мл 5 % раствора декстрозы; полученный раствор вводят внутривенно капельно в течение 60 мин. Концентрат нельзя разбавлять раствором натрия хлорида или любым растворителем, содержащим ионы хлора.

Профилактика инфекций после хирургических вмешательств [3, 4, 5, 6, 7]: для профилактики инфекций после хирургических вмешательств в урологии, абдоминальной хирургии и гинекологии рекомендуется применение 400–800 мг пефлоксацина за 1 ч до операции.

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени применение противопоказано. При приёме внутрь у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести выведение пефлоксацина значительно замедляется, поэтому рекомендованная суточная доза составляет 400 мг каждые 24–48 ч с определением сывороточных концентраций [1, 2]. При внутривенном введении у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести применяют по 8 мг/кг массы тела в виде одночасовой инфузии: каждые 24 ч (жёлтуха), каждые 36 ч (асцит), каждые 48 ч (жёлтуха и асцит) [3, 4, 5, 7].

Пациенты с нарушением функции почек: выведение пефлоксацина остаётся практически неизменным, поскольку часть препарата выводится печенью. В связи с этим снижения средней суточной дозы пефлоксацина для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Пефлоксацин не выводится во время гемодиализа, поэтому не требуется дополнительно применять пефлоксацин после сеанса гемодиализа [1, 2, 3, 4, 5, 7]. У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) и находящихся на гемодиализе — по 400 мг каждые 24 ч [6].

Пациенты пожилого возраста: у пациентов старше 65 лет вследствие возрастных изменений в процессах распределения и выведения рекомендуется снижение дозы пефлоксацина [1, 2, 3, 4, 5, 7].

Дети: пефлоксацин не следует применять у детей в возрасте от 0 до 18 лет в связи с риском возникновения тяжёлых форм артропатии, особенно крупных суставов [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].

Инфекции и инвазии

Кандидоз — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Эозинофилия — Нечасто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Тромбоцитопения — Редко [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Анемия — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Лейкопения — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Нейтропения — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Панцитопения — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Агранулоцитоз — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Эндокринные нарушения

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона — Частота неизвестна (Таблетки 400 мг [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Анафилактический шок — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Нарушения метаболизма и питания

Тяжёлая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы (особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин) — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Психические нарушения

Повышенная утомляемость — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Депрессия — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Психоз — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Нарушения внимания — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Дезориентация — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Ажитация — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Нервозность — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Нарушение памяти — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Делирий — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Нарушения со стороны нервной системы

Бессонница — Часто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Головная боль — Нечасто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Головокружение — Нечасто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Повышенная раздражительность — Редко [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Галлюцинации — Редко [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Спутанность сознания — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Судороги (в том числе эпилептические припадки) — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Внутричерепная гипертензия (особенно у лиц молодого возраста после длительной терапии пефлоксацином) — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Парестезия — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Миоклония — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Сенсорная или сенсорно-моторная периферическая нейропатия — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Повышение судорожной готовности — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Чувство беспокойства — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Возбуждение — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

«Кошмарные» сновидения — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Обострение миастении — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Тремор — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Нарушения со стороны органа зрения

Расстройства зрения — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Нарушения со стороны сердца

Удлинение интервала QT — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Тахикардия — Частота неизвестна (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [6])

Регургитация/недостаточность любого из клапанов сердца — Частота неизвестна (Таблетки 400 мг [1])

Нарушения со стороны сосудов

Аневризма и расслоение аорты, иногда осложнённые разрывом (в том числе с летальным исходом) — Частота неизвестна (Таблетки 400 мг [1])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Рвота — Часто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Боль в желудке — Часто [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Боль в животе — Частота неизвестна (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [6])

Диарея — Нечасто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Псевдомембранозный колит — Редко [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Изменение вкуса — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Снижение аппетита — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Метеоризм — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Транзиторное повышение активности «печёночных» трансаминаз, а также щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в плазме крови — Редко [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Холестатическая жёлтуха — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Гепатит — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Некроз печени — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Часто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Крапивница — Часто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Реакции фоточувствительности (как к солнечному свету, так и к ультрафиолетовому (УФ) излучению) — Нечасто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Кожный зуд — Редко [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Эритема — Редко [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Экссудативная мультиформная эритема — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Синдром Стивенса-Джонсона — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Гиперемия кожи — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Сосудистая пурпура — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Фотоонихолизис — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Артралгия — Часто [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Артропатия — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Тендинит — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Разрыв сухожилий — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Выпот в суставах — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Острая почечная недостаточность — Очень редко [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Кристаллурия — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Гломерулонефрит — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Дизурия — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]

Интерстициальный нефрит — Частота неизвестна [1, 2, 3, 4, 5, 7]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Флебит — Частота неизвестна (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [6])

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Тошнота, рвота, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, в тяжёлых случаях потеря сознания, судороги, удлинение интервала QT [1, 2, 3, 4, 5, 7]. Спутанность сознания, судороги, дискоординация движений [6].

Лечение. Пациент должен находиться под медицинским контролем. Необходимо обеспечить достаточное поступление жидкости в организм. Лечение симптоматическое. Гемодиализ неэффективен [1, 2, 3, 4, 5, 7]. По данным инструкции на концентрат для приготовления раствора для инфузий, специфический антидот неизвестен, рекомендована симптоматическая терапия, которая при необходимости может быть дополнена гемодиализом и перитонеальным диализом [6].

Рифампицин

Синергидный и аддитивный эффекты достигаются при комбинации пефлоксацина с рифампицином. Следует помнить о том, что рифампицин значительно повышает плазменный клиренс пефлоксацина, поэтому при совместном применении данных лекарственных препаратов следует контролировать плазменные концентрации пефлоксацина в сыворотке крови.

Бета-лактамные антибиотики

Синергидный и аддитивный эффекты достигаются при комбинации пефлоксацина с бета-лактамными антибиотиками (при лечении стафилококковой инфекции). Пиперациллин, азлоциллин, цефтазидим усиливают антибактериальный эффект (в том числе при инфекции синегнойной палочкой).

Аминогликозиды

Аминогликозиды усиливают антибактериальный эффект (в том числе при инфекции синегнойной палочкой). Комбинации пефлоксацина с аминогликозидами обладают синергидным действием в отношении грамотрицательных аэробных бактерий, в том числе Pseudomonas aeruginosa, что позволяет уменьшить дозу аминогликозидов и снизить вероятность их ото- и нефротоксичности.

Фосфомицин

Синергидный и аддитивный эффекты достигаются при комбинации пефлоксацина с фосфомицином.

Теофиллин

Пефлоксацин снижает метаболизм теофиллина в печени, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови и центральной нервной системе. Это может приводить к повышению частоты и/или выраженности побочных эффектов теофиллина, которые в редких случаях могут угрожать жизни или являться фатальными. Поэтому при одновременном применении теофиллина и пефлоксацина следует контролировать плазменную концентрацию теофиллина и снижать его дозу при необходимости.

Пероральные (непрямые) антикоагулянты

Пефлоксацин может снижать протромбиновый индекс у пациентов, принимающих пероральные (непрямые) антикоагулянты. Степень антикоагулянтного эффекта может варьировать в зависимости от характера заболевания, возраста и общего состояния пациента. Поэтому необходим контроль Международного нормализованного отношения (МНО) во время и некоторое время после совместного применения пефлоксацина и пероральных антикоагулянтов.

Циметидин, ранитидин и другие ингибиторы микросомальных ферментов печени

Циметидин, ранитидин и другие ингибиторы микросомальных ферментов печени увеличивают T½ пефлоксацина и повышают его токсичность, снижают общий клиренс, но не влияют на объём распределения и почечный клиренс.

Циклоспорин

При совместном применении фторхинолонов и циклоспорина возможно повышение концентрации креатинина и циклоспорина в плазме крови.

Изониазид

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с изониазидом.

Метронидазол и ванкомицин

Пефлоксацин можно применять в комбинации с метронидазолом и ванкомицином.

Тетрациклин и хлорамфеникол

При совместном применении с тетрациклином и хлорамфениколом наблюдается антагонизм.

Глюкокортикостероиды

При совместном применении пефлоксацина с глюкокортикостероидами (в особенности у пациентов старше 60 лет, у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов с дислипидемией) повышается риск развития нежелательных явлений (тендинита и в очень редких случаях повреждения ахиллова сухожилия). Ввиду этого следует избегать совместного применения пефлоксацина и глюкокортикостероидов. Риск развития аневризмы и расслоения аорты, а также их разрыва может быть повышен у пациентов, одновременно получающих системные глюкокортикостероиды.

Пероральные гипогликемические средства и инсулин

Вследствие снижения активности процессов микросомального окисления в гепатоцитах пефлоксацин повышает концентрацию и удлиняет T½ пероральных гипогликемических средств. На фоне терапии пефлоксацином дисгликемия чаще может возникать у пациентов, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином; у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Пефлоксацин может удлинять интервал QT, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, способными удлинять интервал QT (например, антиаритмические препараты IA и III классов; антипсихотические препараты (пимозид, галоперидол, производные фенотиазина); трициклические антидепрессанты, некоторые антимикробные препараты (эритромицин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, противомалярийные препараты, макролиды); некоторые антигистаминные препараты (астемизол)), так как повышается риск развития жизнеугрожающих аритмий.

Антациды, содержащие алюминий или магний, препараты железа и цинка, диданозин

Антациды (содержащие алюминий или магний) и препараты, содержащие железо и цинк, а также диданозин (только лекарственные формы диданозина, содержащие в качестве буфера соединения алюминия или магния) замедляют абсорбцию пефлоксацина. В связи с этим пефлоксацин необходимо принимать с интервалом не менее 2 ч до применения этих лекарственных препаратов или через 4–6 ч после. Не выявлено клинически значимого взаимодействия пефлоксацина и карбоната кальция.

Гепарин

Пефлоксацин фармацевтически несовместим с гепарином. При одновременном применении не следует смешивать раствор пефлоксацина и гепарин в одном флаконе; при внутривенном введении вводить раздельно.

Растворы, содержащие ионы хлора

Вследствие физико-химической несовместимости концентрат пефлоксацина нельзя разбавлять раствором натрия хлорида или любым растворителем, содержащим ионы хлора. Раствор для инфузий не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в связи с отсутствием исследований совместимости.

Препараты, снижающие перистальтику кишечника

При подозрении на псевдомембранозный колит применение препаратов, снижающих перистальтику кишечника, противопоказано.

Комбинированная терапия. Пефлоксацин применяется в качестве монотерапии или в виде сочетанной терапии с другими противомикробными средствами. При смешанных инфекциях, перфорациях полых органов, при бактериальных инфекциях желудочно-кишечного тракта тяжёлого течения, при инфекциях органов малого таза пефлоксацин комбинируют с лекарственными средствами, активными в отношении анаэробов (метронидазол, клиндамицин). Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.

Профилактика кристаллурии. В период лечения пациенты должны получать большое количество жидкости.

Фоточувствительность. Вследствие возможного появления реакции фоточувствительности во время лечения пефлоксацином нельзя подвергаться влиянию УФ-излучения и длительного воздействия прямых солнечных лучей. При появлении каких-либо изменений на коже лечение следует прекратить. Следует избегать прямых солнечных лучей в течение 4 суток после прекращения терапии, в противном случае рекомендуется использовать защищающую одежду или защитный крем (с высоким уровнем УФ-защиты).

Печёночная недостаточность. Для пациентов с заболеваниями печени требуется коррекция дозы пропорционально степени повреждения.

Скелетно-мышечная система. Тендинит, возникший во время лечения пефлоксацином, может привести к разрыву сухожилия (например, ахиллова сухожилия). Иногда может развиться двусторонний тендинит в течение 48 часов после начала лечения пефлоксацином, а также через несколько месяцев после прекращения лечения препаратом. К факторам риска развития тендинитов на фоне терапии фторхинолонами относятся: возраст старше 60 лет, почечная недостаточность, диализ, сопутствующая терапия глюкокортикостероидами, дислипидемия. В случае возникновения начальных признаков тендинита лечение пефлоксацином следует прекратить, исключить нагрузку на поражённую конечность и обратиться к врачу. С целью снижения риска тендинопатии рекомендуется назначать препарат пациентам пожилого возраста после оценки соотношения пользы и риска (риск может быть снижен благодаря применению половинных доз пефлоксацина); противопоказано применение пефлоксацина у пациентов с тендинитом, вызванным приёмом фторхинолонов, в анамнезе; рекомендуется избегать его применения у пациентов, получающих глюкокортикостероиды или занимающихся интенсивными физическими упражнениями. Риск разрыва сухожилий выше у пациентов, начавших ходить после длительного соблюдения постельного режима. С началом терапии пефлоксацином рекомендуется контроль за такими симптомами, как боль и отёк в области ахиллова сухожилия, особенно у пациентов, находящихся в группе риска. При выявлении этих симптомов следует прекратить применение пефлоксацина, исключить нагрузку на поражённые сухожилия и поддерживать их подходящим ортезом или ортопедической обувью, даже если поражение одностороннее. Следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

Дисгликемия. Как и в случае с другими фторхинолонами, при применении пефлоксацина возможно изменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию. На фоне терапии пефлоксацином дисгликемия чаще может возникать у пациентов пожилого возраста и пациентов, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином. При применении пефлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, «волчий» аппетит, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение пефлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения пефлоксацином у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Нарушения со стороны нервной системы. У пациентов, получающих фторхинолоны, включая пефлоксацин, отмечалась сенсорная и сенсорно-моторная периферическая нейропатия, начало которой может быть быстрым. При появлении у пациента симптомов периферической нейропатии применение пефлоксацина должно быть прекращено (минимизирует возможный риск развития необратимых изменений). Пефлоксацин следует применять с осторожностью у пациентов с псевдопаралитической миастенией (myasthenia gravis), у пожилых пациентов с нарушением мозгового кровообращения, органическими изменениями головного мозга или инсультом, а также у пациентов, имеющих в анамнезе судороги и состояния, предрасполагающие к их развитию, и у пациентов с порфирией. Развитие побочных реакций, связанных с нарушением психики, возможно даже после однократной дозы. В случае развития любых побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, включая нарушения психики, необходимо немедленно отменить пефлоксацин и начать соответствующую терапию; в этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно.

Нарушения со стороны органа зрения. Если острота зрения снижается или наблюдаются иные эффекты со стороны органа зрения, следует немедленно обратиться за консультацией к офтальмологу.

Желудочно-кишечный тракт. Диарея (особенно в случаях тяжёлой, стойкой и/или с примесью крови) во время или после применения пефлоксацина может быть симптомом заболевания, вызываемого Clostridium difficile, наиболее тяжёлой формой которого является псевдомембранозный колит. Если имеется подозрение на псевдомембранозный колит, применение пефлоксацина следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение (например, ванкомицин внутрь). Применение препаратов, снижающих перистальтику кишечника, противопоказано.

Нарушения со стороны сердца. Сообщалось об удлинении интервала QT у пациентов, получавших фторхинолоны. Несмотря на то, что пефлоксацин можно отнести к группе фторхинолонов, характеризующихся очень низким потенциалом либо не имеющих достаточной информации, необходимой для оценки их потенциальной способности вызывать удлинение интервала QT, следует соблюдать осторожность при синдроме врождённого удлинения интервала QT, заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитном дисбалансе (например, при гипокалиемии, гипомагниемии), при одновременном применении пефлоксацина с препаратами, способными удлинять интервал QT, так как повышается риск развития жизнеугрожающих аритмий.

Аневризма и расслоение аорты, регургитация/недостаточность клапана сердца. По данным эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске развития аневризмы аорты и расслоения аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, а также регургитации аортального и митрального клапанов после применения фторхинолонов. У пациентов, получающих фторхинолоны, были отмечены случаи развития аневризмы и расслоения аорты, иногда осложнённых разрывом (в том числе с летальным исходом), а также регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца. В связи с этим фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения «польза — риск» и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с аневризмой аорты или врождённым пороком клапана сердца в семейном анамнезе или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты, или заболеванием клапана сердца, или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к их развитию. В случае появления внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления острой одышки, нового приступа учащённого сердцебиения, отёка живота или нижних конечностей.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Сообщалось о развитии гемолитических реакций при применении фторхинолонов у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Несмотря на то, что при применении пефлоксацина о гемолизе не сообщалось, следует избегать применения этого антибиотика у таких пациентов и рекомендуется использовать альтернативный вариант лечения, если таковой доступен.

Микробная устойчивость. Как и в случае других антибиотиков, длительное применение пефлоксацина может привести к избыточному размножению нечувствительных к препарату микроорганизмов. Повторная оценка состояния пациента является обязательной. Если во время лечения происходит развитие вторичной инфекции, следует принять соответствующие меры.

Гиперчувствительность. Пефлоксацин может вызывать серьёзные, потенциально жизненно опасные реакции гиперчувствительности (ангионевротический отёк, анафилактический шок). При развитии реакции гиперчувствительности следует отменить пефлоксацин и при необходимости начать соответствующую терапию.

Потеря трудоспособности (инвалидизация) и потенциальные необратимые серьёзные побочные реакции, обусловленные приёмом фторхинолонов. У пациентов, применявших хинолоны и фторхинолоны, независимо от возраста и наличия ранее существовавших факторов риска, отмечались очень редкие случаи долгосрочных (в течение нескольких месяцев или лет), инвалидизирующих и потенциально необратимых тяжёлых нежелательных реакций, затрагивающих различные системы организма, иногда несколько систем (опорно-двигательный аппарат, нервную систему, психику и органы чувств, включая такие реакции, как тендинит, повреждение сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, нейропатии, связанные с парестезией, депрессия, усталость, ухудшение памяти, нарушения сна, ухудшение слуха, зрения, вкуса и запаха). Приём пефлоксацина должен быть немедленно прекращён при появлении первых признаков или симптомов любой тяжёлой нежелательной реакции, пациентам рекомендовано обратиться к врачу за консультацией. Применение пефлоксацина не рекомендовано пациентам, у которых ранее наблюдались серьёзные неблагоприятные реакции при применении хинолонов или фторхинолонов.

В период лечения пефлоксацином необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении неврологических нежелательных явлений, например головокружения, судорог, нарушения зрения, следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7].