Перфеназин (Perphenazine)

Антипсихотическое действие. Перфеназин — антипсихотическое средство (нейролептик), производное фенотиазина. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Блокада D₂-дофаминовых рецепторов в полинейрональных синапсах головного мозга вызывает купирование продуктивной симптоматики психозов: бреда и галлюцинаций. Антипсихотическое действие сочетается с выраженным активирующим влиянием и избирательным воздействием на синдромы, протекающие с заторможенностью, вялостью, апатией, в первую очередь с субступорозными явлениями, а также на апатоабулические состояния. По антипсихотической активности превосходит хлорпромазин. Антипсихотический эффект развивается через 4–7 дней и достигает максимума через 1,5–6 месяцев (в зависимости от характера заболевания).

Седативное действие. Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга. Выраженность седативного эффекта — от слабого до умеренного.

Противорвотное действие. Обладает сильным противорвотным действием. Противорвотная активность связана с торможением триггерной зоны рвотного центра вследствие блокады D₂-дофаминовых рецепторов (центральное действие) и уменьшением секреции и моторики желудочно-кишечного тракта в результате блокады м-холинорецепторов (периферическое действие).

Нигростриарная и тубулоинфундибулярная система. Ингибирование дофаминовых рецепторов в нигростриарной зоне и тубулоинфундибулярной области обусловливает экстрапирамидные расстройства и гиперпролактинемию.

Адренергические и гистаминовые рецепторы. Периферический альфа-адреноблокирующий эффект проявляется снижением артериального давления (гипотензивное действие выражено слабо). H₁-антигистаминное действие проявляется противоаллергическим эффектом.

Гипоталамус и терморегуляция. Гипотермическое действие обусловлено блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Производные фенотиазина подавляют механизм регуляции температуры, что в зависимости от температуры окружающей среды может приводить к гипертермии, тепловому удару или гипотермии.

М-холиноблокирующее действие. Слабое антихолинергическое действие; усиливает м-холиноблокирующие эффекты других препаратов.

Мышечная система. Оказывает миорелаксирующее действие.

Всасывание. Как и все фенотиазиновые производные, перфеназин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. После приёма внутрь максимальная концентрация в плазме достигается через 1–3 часа, максимальная концентрация 7-гидроксиперфеназина — через 2–4 часа. Средние равновесные максимальные концентрации составляют 984 пг/мл и 509 пг/мл соответственно. Биодоступность составляет 40 % после приёма внутрь.

Распределение. Связывание с белками плазмы — 90 %.

Биотрансформация. Перфеназин интенсивно метаболизируется в печени путём сульфоксилирования, гидроксилирования, деалкилирования и глюкуронирования с образованием ряда метаболитов. Гидроксилирование перфеназина осуществляется при участии изофермента CYP2D6 ферментной системы цитохрома Р450 и, следовательно, зависит от генетического полиморфизма: от 7 % до 10 % населения Кавказа и небольшой процент населения Азии имеют низкую активность CYP2D6 или полное её отсутствие (так называемый «низкий» метаболизм). У пациентов с «низким» метаболизмом CYP2D6 перфеназин будет усваиваться медленнее, и они будут иметь более высокие концентрации перфеназина в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальным или «высоким» метаболизмом. Среди пациентов, принимающих производные фенотиазина, отмечаются значительные колебания максимальной концентрации в плазме.

Элиминация. Время достижения равновесной концентрации (Css) при приёме внутрь — 72 часа. Выводится главным образом почками и частично с жёлчью. Период полувыведения перфеназина не зависит от дозы и составляет 9–12 часов, 7-гидроксиперфеназина — 10–19 часов.

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста, истощённым и ослабленным пациентам обычно требуется меньшая начальная доза. Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

• Гиперчувствительность к перфеназину.
• Тяжёлое токсическое угнетение функции центральной нервной системы (ЦНС) и коматозные состояния любой этиологии.
• Пациенты, принимающие высокие дозы лекарственных средств, угнетающих ЦНС (барбитураты, алкоголь, наркозные средства, анальгетики, антигистаминные средства).
• Угнетение костномозгового кроветворения.
• Нарушения кроветворения.
• Тяжёлая почечная или печёночная недостаточность.
• Декомпенсированный гипотиреоз.
• Субкортикальное поражение головного мозга с нарушением функции гипоталамуса или без такового.
• Прогрессирующие системные заболевания головного и спинного мозга.
• Поздние стадии бронхоэктатической болезни.
• Заболевания, сопровождающиеся риском тромбоэмболических осложнений.
• Сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации.
• Нарушение внутрисердечной проводимости.

• Алкоголизм (предрасположенность к гепатотоксическим реакциям).
• Патологические изменения крови.
• Рак молочной железы (в результате индуцированной производными фенотиазина секреции пролактина возрастает потенциальный риск прогрессирования болезни и резистентность к лекарственным средствам у пациентов с эндокринными заболеваниями и болезнями обмена веществ, а также к цитостатическим лекарственным средствам).
• Закрытоугольная глаукома.
• Гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями.
• Почечная или печёночная недостаточность лёгкой и средней степени.
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в период обострения).
• Заболевания, сопровождающиеся повышенным риском тромбоэмболических осложнений.
• Болезнь Паркинсона (усиливаются экстрапирамидные эффекты).
• Эпилепсия.
• Хронические заболевания, сопровождающиеся нарушением дыхания (особенно у детей).
• Синдром Рейе (повышение риска развития гепатотоксичности у детей и подростков).
• Кахексия.
• Рвота (противорвотное действие производных фенотиазина может маскировать рвоту, связанную с передозировкой других лекарственных средств).
• Пациенты в период отмены алкоголя.
• Депрессия (сохраняется возможность суицида).
• Пожилой возраст.

Беременность. Перфеназин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. У новорождённых, подвергавшихся воздействию антипсихотических препаратов в течение III триместра беременности, существует риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром «отмены», которые могут различаться по степени тяжести и продолжительности после родов. У них отмечались возбуждение, гипертония, гипотония, тремор, сонливость, дыхательная недостаточность и нарушение вскармливания. Рекомендуется тщательное наблюдение за новорождёнными.

Лактация. Перфеназин проникает в грудное молоко, поэтому возможность применения препарата определяется врачом, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребёнка.

При длительном применении антипсихотические препараты повышают концентрацию пролактина в крови, что может вести к развитию дисменореи, снижению либидо. Также среди нежелательных лекарственных реакций - снижение эякуляции.

Способ применения. Внутрь, после еды.

Шизофрения.

Взрослым, ранее не лечившимся антипсихотическими лекарственными средствами, начальная доза составляет 4–8 мг 3 раза в сутки. Пациентам с хроническим течением заболевания при необходимости дозу увеличивают до 64 мг/сут. Длительность лечения зависит от состояния пациента и выраженности побочных явлений и составляет 1–4 месяца и более.

Тяжёлая тошнота и рвота.

Взрослым в качестве противорвотного лекарственного средства назначают по 8–16 мг 2–4 раза в сутки.

Одномоментная отмена. Одномоментная отмена терапии перфеназином может привести к развитию абстинентного синдрома (головокружение, тошнота, рвота, расстройства желудка, дрожь), поэтому дозу препарата следует снижать постепенно до полного прекращения.

Особые группы пациентов.

Лица пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста, истощённым и ослабленным пациентам обычно требуется меньшая начальная доза. Пожилым пациентам допустимо принимать препарат перед сном. При достижении максимального терапевтического эффекта дозу постепенно снижают до поддерживающей.

Дети. Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Не все нежелательные реакции были зарегистрированы непосредственно при приёме перфеназина. Однако, учитывая фармакологическое сходство между различными производными фенотиазина, их следует учитывать. Уменьшить проявление многих нежелательных реакций можно за счёт снижения дозы.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10 000, <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

¹ Частота и тяжесть экстрапирамидных расстройств обычно возрастают с увеличением дозы, но есть значительные индивидуальные различия в склонности к развитию таких симптомов. Экстрапирамидные симптомы, как правило, корректируются одновременным применением эффективных противопаркинсонических препаратов или сокращением дозы. В некоторых случаях эти реакции могут сохраняться после отмены лечения перфеназином.

² Иногда поздняя дискинезия может сопровождаться непроизвольными движениями конечностей. Не существует эффективного средства для лечения поздней дискинезии. Имеются данные, что червеобразные движения языка могут быть ранним признаком синдрома, и если лечение остановлено, синдром может не развиваться.

Симптомы. При передозировке препарата возможно появление острых нейролептических реакций. Особо должно настораживать повышение температуры тела, которое может быть одним из симптомов злокачественного нейролептического синдрома. В тяжёлых случаях передозировки могут наблюдаться различные формы нарушения сознания, вплоть до комы. Превышение терапевтических дозировок перфеназина может сопровождаться экстрапирамидными реакциями, изменениями ЭКГ - удлинением интервала QTc, расширением комплекса QRS.

Лечение. Прекращение терапии нейролептиками, назначение корректоров, внутривенное введение диазепама, раствора глюкозы, симптоматическая терапия.

Препараты, угнетающие ЦНС (средства для наркоза, наркотические анальгетики, барбитураты, транквилизаторы и др.)

Усиление угнетения ЦНС, а также угнетение дыхания.

Трициклические антидепрессанты, мапротилин

Возможно удлинение и усиление седативного и м-холиноблокирующего эффектов, увеличение риска развития злокачественного нейролептического синдрома. Одновременное применение с трициклическими антидепрессантами может резко увеличивать плазменные концентрации производных фенотиазина и других антипсихотических препаратов.

Ингибиторы МАО

Возможно удлинение и усиление седативного и м-холиноблокирующего эффектов, увеличение риска развития злокачественного нейролептического синдрома.

СИОЗС (флуоксетин, сертралин, пароксетин) - ингибиторы CYP2D6

Ингибирование изофермента CYP2D6 может резко увеличивать плазменные концентрации перфеназина. При назначении этих препаратов пациентам, уже получающим антипсихотическую терапию, необходимо тщательное наблюдение; возможно потребуется снижение дозы во избежание нежелательных реакций и токсичности.

Противосудорожные препараты

Возможно понижение порога судорожной готовности. При одновременном лечении перфеназином и противосудорожными препаратами может потребоваться повышение дозы последних.

Препараты для лечения гипертиреоза

Повышается риск развития агранулоцитоза.

Препараты, вызывающие экстрапирамидные реакции

Возможно увеличение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений.

Гипотензивные препараты

Возможна выраженная ортостатическая гипотензия.

Бета-адреноблокаторы

Усиление гипотензивного эффекта, повышается риск развития необратимой ретинопатии, аритмий и поздней дискинезии.

Эфедрин, альфа- и бета-адреномиметики (эпинефрин), симпатомиметики

Возможно ослабление сосудосуживающего эффекта эфедрина. Назначение адреномиметиков и симпатомиметиков может привести к парадоксальному снижению артериального давления.

Леводопа

Антипаркинсоническое действие леводопы снижается из-за блокирования дофаминовых рецепторов.

Препараты лития

При совместном применении происходит снижение всасывания в желудочно-кишечном тракте, увеличение скорости выведения солей лития почками, усиление выраженности экстрапирамидных нарушений. Ранние признаки интоксикации солями лития (тошнота и рвота) могут маскироваться противорвотным эффектом перфеназина.

Прохлорперазин (родственный по химической структуре)

При одновременном применении может наступить длительная потеря сознания.

Антацидные лекарственные средства (алюминий- и магнийсодержащие) и противодиарейные адсорбенты

Алюминий- и магнийсодержащие антацидные лекарственные средства и противодиарейные адсорбенты снижают всасывание перфеназина.

Противодиабетические препараты

Перфеназин может повышать уровень сахара в крови и нарушать контроль диабета. Необходима корректировка дозы противодиабетических препаратов.

Препараты, удлиняющие интервал QT (пробукол, астемизол, цизаприд, дизопирамид, эритромицин, пимозид, прокаинамид, хинидин)

Дополнительное удлинение интервала QT, что увеличивает риск развития желудочковой тахикардии.

Тиазидные диуретики

Усиление гипонатриемии.

Лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение

Увеличивают риск миелосупрессии.

Атропин и холиноблокирующие препараты, фосфорсодержащие инсектициды

Возможен аддитивный антихолинергический эффект.

Анорексигенные лекарственные средства

Уменьшает эффект анорексигенных лекарственных средств (за исключением фенфлурамина).

Апоморфин

Снижает эффективность рвотного действия апоморфина, усиливает его угнетающее действие на ЦНС.

Бромокриптин

Повышает концентрацию в плазме пролактина и препятствует действию бромокриптина.

Противопаркинсонические средства

При совместном применении происходит снижение всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Амфетамины, клонидин, гуанетидин

Перфеназин может подавлять действие амфетаминов, клонидина, гуанетидина.

Этанол и этанолсодержащие препараты

При терапии перфеназином следует исключить приём алкоголя, т. к. может наблюдаться аддитивный эффект и гипотензия. Риск суицида и опасность передозировки нейролептика могут быть повышены у пациентов, которые во время лечения злоупотребляют алкоголем, благодаря потенцированию депрессивного эффекта препарата на ЦНС.

Экстрапирамидные расстройства. Поздняя дискинезия чаще развивается у пациентов пожилого возраста, особенно у женщин, тогда как дистония - чаще у более молодых людей. При появлении признаков или симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность прекращения лечения нейролептиком (однако некоторым пациентам может потребоваться продолжение лечения, несмотря на наличие синдрома). Экстрапирамидные расстройства чаще возникают при приёме высоких доз.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) - потенциально смертельный комплекс симптомов, который возможен на фоне приёма любых классических нейролептических средств. Управление ЗНС должно включать: 1) немедленное прекращение применения антипсихотических препаратов и других препаратов сопутствующей терапии при необходимости; 2) интенсивную симптоматическую терапию и медицинский контроль; 3) лечение любых сопутствующих серьёзных проблем со здоровьем. Не существует общепринятых конкретных фармакологических схем лечения.

Противосудорожное действие. Перфеназин может снижать судорожный порог, поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с предрасположенностью к судорожным расстройствам и при отмене алкоголя. При одновременном лечении перфеназином и противосудорожными препаратами может потребоваться повышение дозы последних.

Влияние на температуру тела. Перфеназин следует применять с большой осторожностью лицам, подвергающимся воздействию жары или холода, так как производные фенотиазина подавляют механизм регуляции температуры. В зависимости от температуры окружающей среды могут развиться гипертермия и тепловой удар или гипотермия и дыхательная недостаточность. В случае появления гипертермии лечение следует немедленно отменить.

Фотосенсибилизация. Перфеназин повышает чувствительность организма к действию солнечного света. Рекомендуется использовать солнцезащитные средства (особенно если у пациентов светлая кожа), носить защитную одежду во время пребывания на открытом воздухе, а также избегать длительного пребывания на солнце, посещения соляриев и использования ультрафиолетовых ламп.

Дыхательная система. Следует с осторожностью применять у пациентов, страдающих нарушениями дыхательной системы в связи с возможным развитием острой лёгочной инфекции, а также при хронических респираторных заболеваниях (бронхиальная астма, эмфизема).

Пролактин. Антипсихотические препараты повышают концентрацию пролактина в крови, которая сохраняется при длительном применении. Симптомы могут включать увеличение груди, дисменорею, снижение либидо или выделения из соска.

Антихолинергический эффект. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, получающим атропин или подобные лекарственные средства, а также имеющим контакт с фосфорсодержащими инсектицидами.

Мониторинг. В процессе лечения следует осуществлять контроль за функциями печени, почек (при длительной терапии), картиной периферической крови, индексом протромбина. Большинство случаев агранулоцитоза наблюдалось между 4 и 10 неделей терапии. При значительном снижении числа лейкоцитов приём препарата следует прекратить. Лечение также следует прекратить при отклонениях в печёночных тестах, при отклоняющемся от нормы показателе мочевинного азота крови.

Желтуха. Развивающаяся (редко) на фоне лечения желтуха (между 2 и 4 неделями терапии) обычно рассматривается как реакция гиперчувствительности. Обычно носит обратимый характер, однако сообщалось о случаях хронической желтухи.

Внезапная смерть. Изредка сообщалось о случаях внезапной смерти у пациентов, получавших фенотиазины. В некоторых случаях причиной смерти была остановка сердца, в других - асфиксия вследствие недостаточности кашлевого рефлекса.

Хирургические операции. Рекомендуется внимательно наблюдать за пациентами, которым предстоят хирургические операции и вмешательства, вследствие возможного развития гипотензивных явлений.

Длительная терапия. При длительной терапии производными фенотиазина следует иметь в виду возможность повреждения печени, роговицы и развития необратимой поздней дискинезии. Пациентам следует подбирать минимальную дозу и, по возможности, самую короткую продолжительность лечения при сохранении клинической эффективности. Необходимость продолжения лечения должна периодически пересматриваться.

Депрессия и суицид. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с депрессией. Возможность самоубийства при лечении сохраняется, поэтому необходимо исключить им доступ к большому количеству лекарственных средств до наступления полной ремиссии.

Противорвотный эффект. Противорвотный эффект может маскировать симптомы токсичности, вызванные передозировкой других лекарственных средств, и затруднять диагностику заболеваний, таких как кишечная непроходимость, синдром Рейе, опухоли головного мозга или другие энцефалопатии.

Пожилой возраст. Следует с осторожностью применять перфеназин у пожилых людей, поскольку они могут быть более чувствительными к действию препарата и развитию побочных эффектов, таких как экстрапирамидные симптомы и поздняя дискинезия. Также пожилые пациенты при психозах, обусловленных деменцией, получавшие антипсихотические препараты, имеют повышенный риск смерти.

Отмена терапии. Одномоментная отмена терапии перфеназином может привести к развитию абстинентного синдрома (головокружение, тошнота, рвота, расстройства желудка, дрожь), поэтому дозу препарата следует снижать постепенно.

В период лечения необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, работы с механизмами, от вождения автомобиля, так как перфеназин может ослаблять психическую и/или физическую работоспособность, а также вызывает сонливость (особенно в первые 2 недели лечения).