Паливизумаб (Palivizumab)

Паливизумаб оказывает выраженное нейтрализующее и ингибирующее действие на белки слияния штаммов респираторно-синцитиального вируса (РСВ) подтипов А и В. Паливизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1κ, взаимодействующее с эпитопом A антигена белка слияния (белка F) РСВ.

Паливизумаб при концентрации в плазме крови хлопковых крыс около 30 мкг/мл показывал снижение репликации РСВ в среднем на 99 %.

Резистентность. Паливизумаб связывается с высококонсервативным участком внеклеточного домена зрелого белка F РСВ (антигенный участок II или антигенный участок А), охватывающим аминокислоты с 262 по 275. Все мутации РСВ, приводившие к резистентности к паливизумабу, характеризовались аминокислотными заменами в данном участке белка F. Не было отмечено возникновения резистентности РСВ к связыванию паливизумабом в случае полиморфных или неполиморфных аминокислотных замен в белке F, кроме антигенного участка А. У 8 из 126 клинических изолятов РСВ, полученных от пациентов, не ответивших на иммунопрофилактику, была выявлена как минимум одна из аминокислотных замен, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу (N262D, K272E/Q или S275F/L); общая частота мутаций, ассоциированных с резистентностью к паливизумабу, составила 6,3 %. Анализ клинических данных не выявил взаимосвязи между аминокислотными заменами в антигенном участке А и тяжестью РСВ-инфекции у детей. Анализ 254 клинических изолятов РСВ, полученных у пациентов, ранее не получавших иммунопрофилактику паливизумабом, выявил 2 случая мутаций, ассоциированных с резистентностью (N262D и S275F); частота составила 0,79 %.

Иммуногенность. При проведении первого курса терапии в 1 % случаев формировались антитела, специфичные к паливизумабу, характеризовавшиеся низким титром. При проведении второго курса терапии у 55 из 56 детей антитела не выявлялись. В дополнительных исследованиях у 4337 пациентов формирование антител к паливизумабу наблюдалось у 0–1,5 % пациентов в различные моменты наблюдения; взаимосвязи между присутствием антител и возникновением нежелательных реакций не выявлено. Формирование антител к паливизумабу носит временный характер и не имеет клинического значени

Распределение. В исследованиях у взрослых добровольцев паливизумаб имел фармакокинетический профиль, сходный с профилем человеческого антитела IgG с учётом отношения объёма распределения (среднее значение 57 мл/кг).

Элиминация. В исследованиях у взрослых добровольцев период полувыведения составлял в среднем 18 дней. В клинических исследованиях у детей среднее значение периода полувыведения после однократного внутримышечного введения препарата в дозе 15 мг/кг составило 20 дней. Через 30 дней минимальная концентрация действующего вещества в сыворотке крови составляла около 40 мкг/мл после первой инъекции, около 60 мкг/мл после второй инъекции и около 70 мкг/мл после третьей и четвёртой инъекций (при введении внутримышечно 1 раз в месяц). В открытом клиническом исследовании при ежемесячном внутримышечном введении в дозе 15 мг/кг в течение 6 месяцев среднее значение минимальной концентрации паливизумаба в сыворотке через 30 дней после введения составило 40 мкг/мл после первой дозы, 120 мкг/мл после четвёртой дозы и 140 мкг/мл после шестой дозы.

Особые группы. Фармакокинетику и безопасность раствора для внутримышечного введения и лиофилизированной формы при внутримышечном введении в дозе 15 мг/кг оценивали в перекрёстном исследовании у 153 преждевременно рождённых детей в возрасте не более 6 месяцев. Минимальная концентрация паливизумаба в сыворотке крови была одинаковой при применении препарата в виде раствора для внутримышечного введения и в лиофилизированной форме.

Профилактика тяжёлой инфекции нижних дыхательных путей, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), у детей с высоким риском заражения РСВ: дети, рождённые на сроке беременности 35 недель или ранее, возраст которых к началу курса иммунизации младше 6 месяцев; дети в возрасте до 2 лет, которым требовалось лечение по поводу бронхолёгочной дисплазии в течение последних 6 месяцев; дети в возрасте до 2 лет с гемодинамически значимыми врождёнными пороками сердца.

Индивидуальная непереносимость.

Аллергические реакции в анамнезе.

Беременность. Не применимо. Препарат применяют у детей в возрасте до 2 лет. Данные о влиянии на беременность отсутствуют.

Лактация. Не применимо. Препарат применяют у детей в возрасте до 2 лет. Данные о влиянии на лактацию отсутствуют.

Раствор для внутримышечного введения 100 мг/мл (дети группы высокого риска):

Рекомендованная разовая доза составляет 15 мг/кг массы тела. Схема применения состоит из 5 инъекций препарата, проводимых с интервалом 1 месяц в течение периодов ожидаемого подъёма заболеваемости, вызываемой РСВ. Предпочтительно, чтобы первая инъекция была произведена до начала подъёма заболеваемости.

Месячная доза (мл) рассчитывается по формуле: вес пациента (кг) × 15 мг/кг ÷ 100 мг/мл.

Эффективность при введении в дозах менее 15 мг/кг или реже, чем раз в месяц в течение периода подъёма заболеваемости РСВ, не установлена.

Детям, перенёсшим операции на сердце с применением аппарата искусственного кровообращения, рекомендуется вводить дозу (15 мг/кг массы тела) сразу же по достижении стабильного состояния после операции для поддержания необходимой концентрации препарата в сыворотке крови.

Детям, которые были инфицированы РСВ во время применения препарата, рекомендуется продолжить его применение ежемесячно в течение всего подъёма заболеваемости, чтобы снизить риск реинфекции.

Способ применения. Препарат вводят внутримышечно, предпочтительно в наружную боковую область бедра. Ягодичную мышцу не следует часто использовать для проведения инъекций из-за риска повреждения седалищного нерва. Инъекцию следует проводить в стандартных асептических условиях. Если объём дозы превышает 1 мл, препарат вводят пациенту дробно. Препарат не требует разведения

Центральная и периферическая нервная система: нервозность.

Дыхательная система: насморк, кашель, чихание, редко - апноэ.

Система кроветворения: лейкопения.

Пищеварительная система: рвота, диарея.

Аллергические реакции.

Симптомы. В трёх случаях передозировки в клинических исследованиях (препарат вводился в дозах 20,25 мг/кг, 21,1 мг/кг и 22,27 мг/кг массы тела) какие-либо неблагоприятные последствия отсутствовали. В пострегистрационном периоде были отмечены случаи передозировки до 85 мг/кг; нежелательные реакции, возникавшие в некоторых случаях, не отличались от таковых при применении препарата в дозе 15 мг/кг.

Лечение. При передозировке рекомендуется наблюдение за пациентом для своевременного выявления симптомов и признаков нежелательных реакций и для назначения соответствующего симптоматического лечения.

Специальные исследования по изучению взаимодействия паливизумаба с другими лекарственными средствами не проводились, в связи с чем до настоящего времени отсутствуют данные о подобном взаимодействии.

Вакцины, бронхорасширяющие средства и глюкокортикостероиды

В ходе клинического исследования III фазы недоношенные дети и дети с бронхолёгочной дисплазией получали паливизумаб одновременно с вакцинами для профилактики детских инфекций, гриппозной вакциной, бронхорасширяющими средствами и глюкокортикостероидами. Повышения частоты нежелательных реакций у детей, получавших эти препараты, не отмечалось. Так как моноклональные антитела специфичны только в отношении РСВ, предполагается, что паливизумаб не должен препятствовать развитию иммунитета при вакцинации

Аллергические реакции. Применение препарата может сопровождаться аллергическими реакциями немедленного типа, включая анафилактические (очень редкие случаи анафилаксии и анафилактического шока, некоторые со смертельным исходом). В связи с этим помещение, в котором осуществляется введение препарата, должно быть обеспечено средствами противошоковой терапии.

Острые инфекционные и лихорадочные состояния. Среднетяжёлое или тяжёлое острое инфекционное заболевание или лихорадочное состояние могут служить основанием для приостановки терапии, за исключением случаев, когда, по мнению врача, отказ от препарата представляет больший риск. Лёгкое лихорадочное состояние (например, лёгкая инфекция верхних дыхательных путей) обычно не может служить причиной задержки применения препарата.

Нарушения свёртывания крови. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или нарушениями системы свёртывания крови.

Повторные курсы. Специальных исследований по изучению эффективности паливизумаба при назначении в качестве второго курса лечения в течение следующего эпидемического сезона РСВ не проводилось. Возможный риск усиления инфекции РСВ в эпидемический сезон, следующий за тем, в котором пациенты проходили лечение паливизумабом, не был окончательно исключён.

Влияние на результаты иммунохимических тестов. Применение паливизумаба может оказывать влияние на результаты иммунохимических диагностических тестов для выявления РСВ (например, тестов, основанных на обнаружении антигена). Паливизумаб ингибирует репликацию вируса в культуре клеток, что может влиять на результаты тестов, основанных на культивировании вируса. Подобное взаимодействие может приводить к ложноотрицательным результатам. Применение паливизумаба не влияет на результаты тестов, основанных на полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием обратной транскриптазы.